《1 前言》

1 前言

自 COCs（combined oral contraceptives）研制成 功进入临床以来，以其安全、有效、方便等优势得到 广泛应用，据统计全球约有10亿育龄妇女服用口服 避孕药[1] ，我国对避孕药的需求也迅速增长，中国零 售药品研究发展中心统计数据显示，2009年避孕药 零售销售比2008 年增长了13.5 %[2] 。COCs大多数 为人工合成复方制剂，由雌孕激素配伍而成，为提 高其有效性及安全性主要有两大发展趋势：一是雌 激素剂量的减低，由最初大于 0.05 mg 的剂量减至 目前的 0.035 mg、0.03 mg、0.02 mg 甚至更低，目前 常用的雌激素主要指炔雌醇[乙炔雌二醇（ethinylestradiol，EE）]；二是新型孕激素的出现，孕激素依 据生物活性的不同有其发展过程，炔诺酮（norethindrone，NE）、醋酸炔诺酮（norethisterone acetate，NETA）为第一代孕激素，有较强的孕激素活性和较弱 的雄激素活性，第二代左炔诺孕酮（levonorgestrel， LNG）的孕激素活性增强而雄激素活性明显减弱， 孕二烯酮（gestodene，GSD）和去氧孕烯（desogestrel，DSG）显示了更强的孕激素活性，几乎无雄激素作用为第三代孕激素，新一代的孕激素屈螺酮 （drospirenone，DRSP）不仅孕酮活性强，还具有抗 盐皮质激素样作用和抗雄激素的活性[1] 。COCs 主 要是通过抑制垂体卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone， LH）的分泌而抑制正常月经周期中内源性雌二醇 （estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）的水平，进而 影响卵泡发育、改变子宫内膜形态和宫颈粘液的性 质等[3] 来避孕。尽管COCs能有效预防妊娠，但是有 一些研究依据内源性激素的产生和卵泡的发育情 况证实了其对卵巢功能的不完全抑制作用[4，5] ，对于 周期性的COCs，在HFI（hormone-free interval）间期 会有撤退性出血和垂体巢轴功能的恢复[6~8] ，表现为 促性腺激素及性激素（E2、P）的增加和卵泡的发育， 在HFI之后即使已经开始服用下一周期的COCs的 活性片，但由于垂体促性腺激素（FSH、LH）的水平 下降较慢不足以阻碍卵泡的发育和排卵的发生[9] ， 从而影响避孕的有效性。理论上不同剂型的COCs 对垂体-卵巢轴活性的影响不同，现从雌激素剂量 的变化、HFI间期的改变及孕激素剂型的不同对垂 体-卵巢轴激素及卵泡发育的影响分别进行初步探讨。

《2 雌激素剂量变化对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响》

2 雌激素剂量变化对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响

在 COCs 的发展进程中，降低雌激素的剂量一 方面是减少与雌激素相关的副作用，如心血管疾 病[10] 的发生、脂代谢异常、乳房肿胀、水肿等来提高 耐受性，另一方面是因为雌孕激素具有协同抑制排 卵的作用，每种成分的低剂量即可达到避孕效果[11] 。理论上随着雌激素剂量的变化会对垂体-卵 巢轴活性有不同的影响，也会不同程度地影响避孕 的有效性。

《2.1 降低雌激素剂量对垂体-卵巢轴激素及卵泡 发育的影响》

2.1 降低雌激素剂量对垂体-卵巢轴激素及卵泡 发育的影响

Baerwald等[12] 认为服用含有0.03～0.035 mg EE 与 0.02 mg EE 的 COCs 的人群相比，有较小的卵泡 直径、较少的卵泡数量和较低的 FSH、LH 水平。 van Heusden 等 [8] 对 29 位 分 别 服 用 0.02 mg EE/ 0.15 mg DSG、0.03 mg EE/0.15 mg DSG的两组人群 进行了比较，结果显示0.02 mg EE组在HFI的第3天 起FSH开始增加，有18 %的人群可以检测到≥10 mm 的卵泡，而 0.03 mg EE 组在 HFI 的第 4 天起 FSH 开 始增加，没有检测到优势卵泡，而Brenner等[13] 观察 到对于含有0.05 mg EE的COCs在HFI间期的第4天 至第6天的促性腺激素水平仍受抑制。由此可初步 判断随着雌激素剂量的降低会减弱对垂体促性腺 激素分泌的抑制作用并促进卵泡的发育。

《2.2 增加雌激素剂量对垂体-卵巢轴激素及卵泡 发育的影响》

2.2 增加雌激素剂量对垂体-卵巢轴激素及卵泡 发育的影响

相反，在HFI间期加入低剂量雌激素会增强对 垂体-卵巢轴的抑制作用。2008年Vandever等[9] 对 33 位先服用 84 d 的含有 0.03 mg EE/0.150 mg LNG 的活性片再服用7 d安慰剂（84/7 d）或者0.01 mg EE （84/7 EE）的两组人群的激素和卵泡水平进行了评 估，结果表明 84/7 d 组比 84/7 EE 组的 FSH、E2水平 高，发育的卵泡数量也较多，Killick等[14] 比较了先服 用 21 d 的 0.02 mg EE/0.15 mg DSG 再服用 7 d 安慰 剂（21/7 d）或者 2 d 安慰剂后加服 5 d 0.01 mg EE （21/2/5 d）两组，观察到在 21/7 d 组有较大的卵泡， 并且可以检测到排卵。

然而也有部分研究者有不同的观点，2012 年 Bentzen等[15] 研究发现窦卵泡计数与雌激素的剂量 间不存在相关性，Rabe等[16] 也提出不能证明在服用含有 0.02 mg EE 和 0.03～0.035 mg EE 的口服避孕 药人群间卵巢活性存在明显的差异性。出现这种 差异的原因可能与个体间的敏感性、依从性及研究 样本量较小等有关。

虽然雌激素剂量的改变在一定程度上会影响 对垂体-卵巢轴的活性，但是雌激素剂量的降低并 不会影响其避孕的有效性。Van Heusden 等[8] 研究 表明不同剂量EE的组间虽有促性腺激素和卵泡发 育的不同，但是在两组间均未检测到排卵。世界卫 生组织（WHO）对六种COCs（EE含量从0.02～0.05 mg 不等）进行了研究，发现其避孕效果无明显差异[17] ， 对于含EE0.02 mg与EE＞0.02 mg的COCs间的避 孕效果无明显差异也得到了验证[11] 。

《3 HFI改变对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育 的影响》

3 HFI改变对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育 的影响

经典的 COCs 为先在经期前 21 d 服用活性片， 然后7 d服用赋形剂（21/7 d），此后为了减少撤退性 出血水平和点滴出血率，推出将 HFI 缩短为 4 d 的 24/4 d的制剂；目前也有部分人群在服用7 d赋形剂 之后漏服下一个周期的活性片，间接引起了HFI间 期的延长。现从HFI改变对垂体-卵巢轴激素及卵 泡发育的影响进行初步说明。

《3.1 延长HFI对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育的 影响》

3.1 延长HFI对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育的 影响

理论上延长HFI后会增加排卵的风险，但各研 究结果不尽相同。1998 年 Elomaa 等[18] 观察到将 HFI间期扩展至10 d时，在0.02 mg EE/0.15 mg DSG 组比 0.03 mg EE/0.075 mg GSD 组有较大的卵泡直 径（18.5 mm 与14.2 mm，P <0.022），在HFI间期的第 10 d 0.02 mg EE 组的血清 E2浓度比 0.03 mg 组高， 但在两组中均未检测到排卵发生。但是 2008 年 Klipping等[19] 对服用含有EE/DRSP的21/7 d制剂的 人群，在服用第三个周期时将 HFI 扩展至 10 d ，结 果发现有4位出现排卵，排卵率占8 %。2013年Zapata 等[20] 对将 HFI 扩展至 8～14 d 的多项研究进行 了系统分析比较，发现卵泡的发育与发生排卵的结 果不尽相同，与研究的样本量较小或对排卵定义标 准不同甚至某些研究无相关标准有关。

《3.2 缩短HFI对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育的 影响》

3.2 缩短HFI对垂体-卵巢轴激素及卵泡发育的 影响

虽然雌激素剂量的降低不会影响避孕的有效 性，但当 COCs 中的 EE0.02 mg 时，血中雌激素浓度较低，若妇女漏服[21] 或服用其他影响雌孕激素代 谢的药物后会增加妊娠的风险，Sulak等[22] 研究提示 对于含有 7 d HFI 的 COCs 会有周期性的撤退性出 血并伴有乳房胀痛、情绪异常、头痛等经期不适症 状，有些研究者就此提出[23] 缩短HFI间期来抑制内 源性激素分泌并使之趋于平稳进而改善经期不适 症状[24，25] ，同时提高其避孕的有效性。

1999年Sullivan等[26] 比较了含有EE/GSD的21/ 7 d与24/4 d两种服药模式分别对卵巢活性的影响， 在 24/4 d 组中 17β-E2小于 50 pg/mL，最大卵泡直径 小于 10 mm 而在 21/7 d 组中 17β-E2会增加至大于 100 pg/mL，有大于13 mm的卵泡出现，但两组间均 未检测到排卵。Spona 等[5] 也得出了相近的结论。 2006 年 Willis 等[27] 对 12 位服用含有 EE/DRSP 的制 剂在HFI间期由7 d缩短为3 d或4 d进行了研究，发 现在将HFI间期缩短后FSH、LH、抑制素B（Inhibin B，INHB）、E2的水平增加缓慢，2008年 Klipping[19] 等 也认为24/4 d与21/7 d相比有较低的血清激素水平 和变化率。2013 年 Fels 等[28] 对 32 例分别服用含有 EE/NETA的 24/4 d和21/7 d两组进行比较，在服药 的第12~16 d和HFI间期的最后一天测定激素水平， 结果提示在HFI的最后一天21/7 d组有较高的E2浓 度，服用避孕药活性片和HFI间期均会抑制垂体-卵巢轴，但是Rible 等[29] 比较相同的剂型，在服药第二 个周期的21~28 d和第三个周期的1 d 、2 d 、3 d 、7 d 测定FSH、LH、17β-E2、P水平的变化，组间各激素水 平及直径大于 10 mm 的卵泡数组间均没有统计学 差异，考虑出现这种结果的原因是NETA具有在其 代谢过程中会转换成EE的特性，因此含有0.02 mg EE的制剂会转变成0.022~0.030 mg EE的剂量，EE 的增加会使两组间对卵巢激素水平的变化和卵泡 的发育之间的差异变小同时这项研究的样本量较小也是需要考虑的因素。

《4 不同的孕激素剂型对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响》

4 不同的孕激素剂型对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响

在 COCs 发展的进程中，孕激素的剂量也经历 了逐渐降低的过程，如NE的剂量从最早的10 mg降 至1.0 mg、0.5 mg，虽然进一步降低剂量会减少不良 反应但不能抑制 LH 峰的形成，这样就增加了排卵 的风险，影响避孕效果[30] ，因此合成新的孕激素，使 其生化和药理特性与天然孕激素相似以减少与应 用无关的不良反应[2] 也是 COCs 的一种发展趋势。前述各个研究提示 HFI 间期改变后对垂体-卵巢 轴活性影响不一，考虑孕激素类型不同也是原因 之一。

《4.1 雄激素活性不同的孕激素对垂体-卵巢轴激素 及卵泡发育的影响》

4.1 雄激素活性不同的孕激素对垂体-卵巢轴激素 及卵泡发育的影响

随着孕激素的发展，孕激素可分为两类即传统 孕激素（NE、LNG、GSD）和新型孕激素[DRSP、地诺 孕 素（dienogest，DNG）、曲 美 孕 酮（trimegestone， TMG）] [31] ，新型孕激素具有较低的雄激素活性。含 有雄激素活性的孕激素可能会通过抑制促性腺激 素的分泌，干扰在小卵泡生长阶段雄激素和FSH间 的协同作用，抑制卵巢功能的恢复，影响卵泡的数 量，2013 年 Barad 等[32] 研究证明含有抗雄激素活性 的DRSP和醋酸环丙氯地孕酮（cyproterone acetate， CPA）的卵泡发育情况相似，与服用含有无抗雄激素 活性的COCs相比有较大的卵泡出现。

《4.2 半衰期不同的孕激素对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响》

4.2 半衰期不同的孕激素对垂体-卵巢轴激素及 卵泡发育的影响

2011 年 Dinger 等[33] 指出分别服用含有相同服 药模式的EE/DRSP与EE/NETA的人群避孕失败率 分别为2.8 %和4.7 %，出现这种差异的原因可能是 DRSP半衰期为30 h，而NETA的半衰期大约7～8 h， 那么含有半衰期较长的COCs会比相同剂型的含有 半衰期较短的COCs对卵巢的抑制作用较强同时也 会提高避孕的有效性。Van Heusden 等[8] 研究表明 对于分别服用EE/DSG、EE/GSD的两组在HFI的第 1天和第7天的FSH、LH、E2水平和卵泡大小没有统 计学差异，考虑是由于 DSG 与 GSD 均为第二代孕 激素，有相似的生物活性和半衰期，对垂体-卵巢轴 的影响也相近。

虽然 2014 年 Cho 等[34] 提出孕激素的剂型及剂 量并不影响HFI的激素变化，但是这项研究包含62 个样本量并不能代表全体服用COCs的人群，也不 能反映总体的内源性激素的变化趋势。

《5 结语》

5 结语

综上所述，不同COCs对垂体-卵巢轴激素和卵 泡发育的影响不同，虽然研究者之间得出结论有所 差异，但很大程度上与研究样本量及个人对 COCs 中活性成分的敏感性和依从性有关，可初步认为随 着雌激素剂量的降低会减弱对垂体-卵巢轴的抑制 作用，增加排卵的风险，缩短HFI会增强对垂体-卵 巢轴的抑制作用，降低妊娠的风险并减少经期不适症状，不同生物活性的孕激素对垂体-卵巢轴的影 响不同。目前COCs以其优势在全球范围内已作为 一种主要的避孕方式，但中国对COCs的使用率仍 远低于发达国家，与国内一直鼓励长效避孕措施及 人们对其认识不足有关。因此，国内需要以优质的 计划生育服务提高人们对COCs的认知，同时也需 要在保证避孕有效性的基础上开发出安全性更高、 使用更简便、依从性更高的避孕药具。