《1 工程研究前沿》

1 工程研究前沿

《1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势》

1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势

医药卫生领域组所研判的Top 10 工程研究前沿见表 1.1.1，涉及基础医学、临床医学、生物医学工程、生物信息学、免疫学和发育生物学等学科方向，包括“复杂疾病的多组学特征研究”“持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”“人体核心微生物组及其与宿主互作机制”“衰老重编程”“器官移植免疫稳态调控及重塑”“阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法”“生物大分子相分离和无膜细胞器”“灵长类类器官构建及发育机制研究”“人类泛基因组与疾病泛基因组”“染色质动态修饰对组织器官发育的影响机制”。各前沿所涉及的核心论文 2017—2022 年的发表情况见表 1.1.2。

（1）复杂疾病的多组学特征研究

复杂疾病是指由多种遗传和环境因素共同驱动的疾病类型。由于缺乏精准治疗手段，复杂疾病严重影响人们的生命健康，带来巨大的社会负担。因此有必要进一步深入研究复杂疾病的特征，探索精准诊疗策略。随着科技的进步，高通量组学测序技术逐渐成熟，成为研究复杂疾病的重要途径。近年来，随着组学的检测维度不断拓展，整合多组学的方法不断被开发，结合多组学手段的研究模式成为挖掘复杂疾病特征、实现临床应用的重要发展方向。多组学在研究复杂疾病中的应用主要体现在：生物标志物的鉴定和治疗靶点的筛选。复杂疾病的多组学特征作为医学研究的重要前沿领域，世界多国均对其有较大的研究投入，并开展广泛合作。我国目前处于与国外同类研究跟跑到并跑的态势。未来仍需进一步构建标准化、大样本、多中心、时空配对的组学队列和生物样本库；利用新兴的组学技术、结合表型数据以全面评估组学特征；

《表 1.1.1》

表 1.1.1 医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿

《表 1.1.2》

表 1.1.2 医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿逐年核心论文发表数

利用网络分析、机器学习进一步整合绘制复杂疾病相关影响通路以及关系网络；运用多种体内外模型探索精准诊疗新策略。

（2）持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析

持续性病毒感染反复发作且难以治愈，甚至可引发肿瘤，严重危害人类健康。持续性病毒感染与再激活机制非常复杂，病毒基因复制调控及其与宿主免疫系统的相互作用等多种因素均参与其中。阐明相关机制将为相关感染性疾病的防治提供新靶点和新策略，不仅为已知的病毒性疾病提供更有效的治疗方法，而且可为应对未来出现的新型病毒提供战略储备。持续性病毒感染机制涉及病毒基因组的长期持续存在、对细胞和机体防御机制的逃逸、对病毒致细胞病变作用的抑制等。在持续性病毒感染过程中，病毒可能被再激活，产生病理效应，使得疾病过程更为复杂。目前，针对持续性感染的主要干预策略包括靶向病毒复制和靶向病毒特异性免疫反应两大路径。持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析是病毒学研究的重要前沿领域，科技先行国家均已取得显著研究成果。我国在该领域处于与国际同类研究并跑的态势。需从系统生物学视角发展基因编辑、多组学、类器官、新型人源化动物模型等新技术，从分子、细胞、器官、动物及人体水平揭示病毒潜伏与持续性感染、病毒再激活、炎 - 癌转化、病毒与宿主相互作用及致病的机制， 发现有效的干预靶点和新型诊疗标识，发展新型抗病毒策略。

（3）人体核心微生物组及其与宿主互作机制

人体微生物是维持人体健康的关键因素，识别人体内普遍存在、维持宿主内环境稳态的核心微生物至关重要。目前，随着高通量多组学测序技术、无菌动物等新技术的发展，一系列研究进展旨在通过研究人体核心微生物与其宿主的复杂网络关联及互作机制，实现对维持宿主内环境稳态的微生物相关靶点的识别及干预，从而促进人类健康。主要的研究方向包括：鉴定人体核心微生物组；阐明人体核心微生物组维持宿主健康的作用机制；制定基于核心微生物组的健康干预治疗策略；设计个性化核心微生物组导向的疾病预防治疗方案。人体核心微生物组及其与宿主互作机制研究作为医药卫生领域的重要前沿方向，世界多国均有较大的研究投入。我国目前处于跟跑的态势，未来应进一步发挥我国人群数量优势，建立高水平、以人体微生物为核心的资源平台，绘制中国人群的微生物组图谱，全面表征中国人群核心微生物的组成和功能。此外，研究人员还应加强人类遗传学、高通量培养组、人工智能等研究技术方法在解码人体核心微生物组特征中的应用，进一步推动机制研究的转化，加快微生物组研究的发展；布局活体生物药，积极开展临床试验，加快微生物临床应用推广并扩大产业化规模；鼓励个性化定制，最终促进人类微生物组在精准医疗领域的应用和转化。

（4）衰老重编程

人口老龄化及衰老相关疾病高发是全球共同面临的重大挑战。衰老是增龄伴随的机体功能性衰退的过程，具有程序化、异质性、复杂性和传染性等特点。近年来，衰老重编程研究蓬勃发展，实现了在细胞、组织或活体水平延缓甚至逆转衰老过程，从而为开发衰老及相关疾病的干预策略奠定基础。目前，衰老重编程研究主要涵盖以下方面：① 综合运用生物学、医学和计算机信息学等交叉学科技术，揭示细胞、器官、机体衰老及退行病变的演化规律，鉴定衰老的生物标志物；② 利用基因编辑技术和靶向递送技术，调节衰老相关基因表达，重启年轻化分子调控网络；③ 通过引入重编程因子等手段，改变细胞染色质状态，重塑表观遗传印记；④ 利用衰老细胞清除药物、衰老相关分泌表型抑制剂或衰老疫苗，靶向清除衰老细胞，促进组织再生；⑤ 通过改善肠道菌群稳态及多样性、调节营养信号分子表达，重塑机体组织微环境。近年来， 我国科学家在衰老机制与干预领域取得了一系列重要成果，尤其是在鉴定衰老标志物和衰老调控基因、开发衰老干预技术和发展表观遗传重编程策略等方面。然而，目前衰老重编程的研究主要集中在动物模型上， 缺乏临床转化医学研究。因此，针对性地开展临床试验，评估衰老干预策略的有效性和安全性，有助于推动人类衰老干预的基础和转化医学研究，积极应对人口老龄化带来的严峻挑战。

（5）器官移植免疫稳态调控及重塑

器官移植是挽救终末期器官衰竭患者的重要治疗策略，移植排斥及长期使用免疫抑制剂带来的毒副作用仍是临床器官移植的重要瓶颈问题，维持移植后免疫稳态及重塑是决定器官移植患者预后的关键因素。诱导免疫耐受策略较常规免疫抑制药物的长期应用具有明显的治疗优势，可减少或避免免疫抑制药物导致的毒副作用，减轻患者负担，提高生活质量。靶向诱导免疫耐受是生物医药及科学研究领域的前沿方向， 同时面向临床重大需求。器官移植后机体免疫应答反应复杂多样，不同类型免疫反应（急性/ 慢性排斥、细胞/ 抗体介导排斥）状态下，器官移植物、外周免疫器官和外周血中的免疫细胞发挥复杂且异质的作用。各类免疫细胞及其亚群分别表现为免疫促进和抑制的差异表型与功能，共同构成复杂而精细调控的免疫微环境及其网络。围绕器官移植免疫稳态调控及重塑的前沿问题，系统鉴定器官移植前后的全身及局部免疫应答动态变化时空特征，深入研究器官移植后不同排斥反应类型的免疫细胞和分子动力学特征和主要分子调控网络，解析器官移植物供受者免疫细胞动态变化及重构的时空演化及其与预后的关联性，建立器官移植后免疫耐受诱导及免疫稳态重塑的诊断和治疗体系，探索免疫稳态调控及重塑与机体抗肿瘤、抗感染免疫的时相关系及发展相关诊治策略，明晰不同免疫抑制剂对免疫稳态及重塑的影响特点及临床意义，从而指导临床精准调控免疫稳态的重建，实现器官移植后免疫稳态长期合理维持，进一步提高器官移植患者临床预后。

（6）阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是以认知衰退和行为障碍为特征的神经退行性疾病。随着全球人口老龄化趋势加剧，阿尔茨海默病成为全球社会经济健康负担最重的疾病之一。阿尔茨海默病的发病机制复杂，至今仍未完全破译其具体机制。β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）级联假说是目前阿尔茨海默病发病机制中最为经典的假说。因此基于 Aβ 病理学，减少 Aβ 产生、降低 Aβ 集聚和增强 Aβ 清除这三类药物研究方向成为预防与治疗阿尔茨海默病的重要策略。其中，靶向增强Aβ 清除的被动免疫疗法， 即抗 Aβ 人源化单克隆抗体疗法成为前沿方向。多年来，全球药企投入巨额经费进行阿尔茨海默病药物的研发，但研发历程极其曲折，失败率远超过其他疾病领域。由于安全性问题或缺乏临床疗效证据，绝大多数以失败告终。2021 年，美国食品药品监督管理局（FDA）在有争议的情况下通过加速审批流程，重新批准人 IgG1 单克隆抗体阿杜那单抗（Aducanumab）上市，引发了激烈讨论。2022 年，针对 Aβ 寡聚体的抗体仑卡奈单抗（Lecanemab）发布Ⅲ期临床试验结果。该结果显示其可使阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢 27%，帮助处于阿尔茨海默病早期阶段的患者保持心智，达到主要终点和所有关键次要终点， 且治疗副作用发生率较低，既能延缓疾病进程，又能改善临床症状。2023 年，FDA 批准Lecanemab 上市。虽然 Lecanemab 的疗效及安全性仍需进一步探索，但不失为一个证明 Aβ 假说的成功范例，堪称阿尔茨海默病治疗领域近年来最为重大的进展之一。既往临床中对阿尔茨海默病的治疗以对症治疗为主，而无法延缓患者疾病进展。仑卡奈单抗的Ⅲ期临床研究数据取得阳性结果无疑为全球阿尔茨海默病相关的研究者、临床医生和患者带来了新的希望，将驱动整个业界向阿尔茨海默病的单抗药物治疗进行更多的投入，从而惠及广大的患者，助力临床诊疗实践。

（7）生物大分子相分离和无膜细胞器

细胞具有高度精细化的结构，以确保复杂的生化反应精确而有序地发生。因此对细胞内部精细结构的认知对于理解细胞的功能和调控至关重要。在真核生物细胞中，除了被磷脂膜包被的有膜细胞器外，还有多种由生物大分子自发聚集形成的无膜细胞器。无膜细胞器以其动态灵活性而迅速响应和调控一系列重要生理功能，如转录和翻译调控、信号转导等。因此了解无膜细胞器的作用机制以及其如何与有膜细胞器共同实现细胞区室化，成为生命科学领域的新前沿和挑战。近年来的突破性发现揭示了无膜细胞器生成的核心机制，即生物大分子通过多价互作形成的相分离现象。国际范围内跨学科的科学家团队正以前所未有的速度积极探索新型无膜细胞器及生理功能，深刻了解无膜细胞器的物化性质，以及其组装、调控和解体等复杂动态过程。此外，相分离的异常是多种重大恶性疾病（如癌症和神经退行性疾病等）的直接诱因。科学家们积极探索通过干预异常相分离来为一些目前无法有效干预的疾病提供新的治疗方法。而我国科学家在相分离和无膜细胞器领域的研究走在世界前列。展望未来，生物大分子相分离和无膜细胞器研究将继续引领生命科学的前沿。深入探索相分离现象的普遍调控机制和规律，进一步理解细胞结构和功能的复杂性， 将掀起医学、生物技术、药物研发等领域的革命浪潮。

（8）灵长类类器官构建及发育机制研究

类器官是指小的、自组织的三维组织培养物，来源于干细胞的分化。类器官可以通过培养多能干细胞（PSC）或诱导性多能干细胞（iPSC）、胚胎干细胞（ESC）、成体干细胞（ASC）和来自健康供体或患者的肿瘤细胞来产生。业已建立了源自各种器官（大脑、视网膜、肺、胃、肝脏、胆管、胰腺和肾脏）的类器官。由于其在体外具有模拟特定组织结构的生物学和生理学特性的能力，学界对类器官使用的兴趣日益浓厚。类器官有望在组织形态发生和器官发生、再生医学和组织工程、药物治疗测试、毒理学筛选和疾病模型等不同研究方向提供体外建模的应用系统。类器官具有独特的优势，因为它们几乎可以模仿所有生理条件，并保存亲本的遗传稳定性。此外，类器官生长快，培养成功率高，可解决患者来源的肿瘤异种移植模型的低肿瘤形成效率的问题，有利于疾病建模和药物筛选研究，并可逆转致病突变以治疗由突变引起的疾病。类器官模型保留了体内天然组织的组织学和基因表达特性，它们与天然组织的高度相似性使其成为细胞系和动物模型的宝贵补充，具有很高的临床价值和科学价值。类器官为研究人类的发育、生理和疾病提供了前所未有的机会，构建具有良好应用前景的新型临床前模型。然而，即使近期取得了进展，但在使用类器官进行研究方面仍然存在挑战，如缺乏标准化的培养条件、类器官的可用性有限、难以完全反映天然器官的复杂性。研究人员应专注于将该技术与其他先进技术和模型相结合，以进一步提高未来研究的准确性。在我国，类器官研究受到高度重视，并取得了实质性的进展，作为一项重大的技术突破被用于疾病模型的建立中，挖掘疾病诊疗的新靶标，探索诊疗新策略。

（9）人类泛基因组与疾病泛基因组

人类基因组数据是现代人类遗传学和基因组学研究的重要资源。随着新一代测序技术发展以及对个体全基因组测序数据不断增加，发现不同种族之间的基因组序列存在一定差异，表明现有的参考基因组尚无法反映人与人之间的基因组多样性，难以满足当下及未来对人类基因组特别是疾病基因组研究发展的需求， 故提出开展泛基因组研究十分必要。泛基因组是体现某物种不同个体之间遗传物质变异的 DNA 序列集合， 或者说是该物种所有个体的基因库。泛基因组研究涉及三个要素：核心基因、非必需基因和群种特异性基因。核心基因是指某物种所有个体均具备的基因。以人类为例，就是每一个人都有的基因。核心基因主导物种的基本生物学功能，并决定物种主要表型特征。非必需基因是指在一部分个体中存在，而在另一部分个体中缺失的基因。群种特异性基因是指仅出现在某个族群个体中的基因。因此，非必需基因与群种特异性基因不是决定生命基本活动所必需的基因，与对环境压力的适应性反应有关。泛基因组研究可发现大片段基因结构变异，或基因的“有或无”变异，此种变异可导致人类对某些疾病易感性增加。国内外已有几项令     人瞩目的成果发布，包括美国科学家公布的首个人类泛基因组草图，中国科学家公布的 36 个少数民族泛基因组特征，以及中国科研人员利用自主构建的人类泛基因组分析流程（HUPAN）完成的全球首个中国人胃肿瘤泛基因组学特征。当前，泛基因组研究尚有许多分析技术瓶颈有待突破。泛基因组分析发现的新型基因变异与人类疾病的关系也需要深入研究。

（10）染色质动态修饰对组织器官发育的影响机制

染色质动态修饰是指在染色质水平上发生的化学修饰变化，这些修饰可以影响基因表达的调控。常见的染色质动态修饰包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 等。染色质动态修饰在细胞发育、生理适应和疾病发生发展过程中起着重要的调控作用。它们可以调节基因的表达模式，使细胞能够适应不同的环境和生理需求。此外，异常的染色质动态修饰也与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、神经系统疾病和心血管疾病等。目前，染色质动态修饰对组织器官发育的影响机制主要包括四个方面：一是基因表达调控，染色质动态修饰可以改变染色体的结构，进而影响基因的可及性和转录活性；二是组织特异性， 不同细胞和组织在基因的表达模式上存在差异，这些差异部分是由染色质动态修饰所产生的；三是基因组稳定性，染色质动态修饰可以保护基因组免受外部环境和内部因素的损伤；四是转录调节，染色质动态修饰可以影响转录因子和其他调节因子的结合特异性，从而调节基因的转录活性。近年来，利用新兴的技术和方法，如高通量测序、基因组编辑技术和多组学技术，国内外在染色质动态修饰对组织器官发育的影响机制研究方面取得了更加深入和全面的认识。这些研究成果为“关联解析”染色质动态修饰的机制与功能、   系统建立和解码表观遗传“关联信息”提供了重要的参考和启示。

《1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读》

1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读

1.2.1 复杂疾病的多组学特征研究

复杂疾病是指由多种遗传和环境因素共同驱动的疾病类型，如自身免疫性疾病、神经退行性疾病、肿瘤、内分泌疾病、心血管疾病等。由于对复杂疾病的致病机制缺乏深入透彻的认识，目前仍缺乏有效、精确的治疗手段。随着人口老龄化等社会背景的变化，复杂疾病的患病率逐年上升，严重影响人们的生命健康，并给卫生系统带来巨大负担。因此，有必要鉴定生物标志物，发现新的治疗靶点，开发有效、个性化的治疗方法。既往使用的传统分析手段（如流行病学调研、临床指标分析等）难以分辨复杂疾病中的“病因- 疾病多对多”现象且存在选择性偏倚等局限性。随着科技的进步，多种高通量、多组学测序技术逐渐成熟， 现已广泛应用于医学研究。通过组学手段可能是未来研究复杂疾病的重要途径。

多组学是指利用高通量技术检测获得的、存在生物样本中的不同维度的数据信息，包括基因组、转录组、蛋白组、代谢组、蛋白修饰组、微生物组等。近年来，多组学技术飞速发展，新的组学维度不断被开发和研究。不断拓展的组学维度提供了更全面的疾病分子图谱，揭示了传统的全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）之外的信息，比如挖掘到存在于非编码序列中的变异因素，揭示重要代谢分子在肿瘤进展中的价值等。除了增加组学维度以外，研究者还致力于开发整合多个组学维度数据的方法。例如， 通过整合匹配的基因组和基因表达数据，在全基因组范围内识别能够影响基因表达水平的遗传变异，即表达数量性状基因座（expression quantitative trait loci, eQTL）的方法。充分利用这些多组学数据以及分析手段， 是挖掘复杂疾病特征，并实现临床应用的发展方向。

多组学在研究复杂疾病中的应用主要体现在两个方面，即生物标志物的鉴定和治疗靶点的筛选。而无论是生物标志物还是治疗靶点的进一步探索，都需要建立在对疾病认识加深的基础上。一方面，通过对复杂疾病多组学数据的检测，研究者能够以差异分析的方式将不同维度组学特征与疾病相关联，以探索复杂疾病的发病机制、调控因素等。另一方面，也可以结合传统的流行病学和临床信息相关数据，探索外界因素影响疾病的具体分子机制及因果关系。最终通过整合研究结果，从影响发病的相关因素中筛选早期诊断的可能方式，从影响疾病发展的机制中探索精准治疗的方式和方法。目前，研究者正致力于克服多组学队列数量和样本的限制以及多平台组学数据标准化组合分析手段的不足，以达到更早诊断、更优治疗的目标。

当前，“复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿中核心论文数排名前三位的国家分别是美国、中   国和英国（表 1.2.1）。其中，中国核心论文占比为 26.39%，是该前沿的主要研究国家之一。从主要国家间的合作网络（图 1.2.1）来看，核心论文数排名前十的国家之间合作密切。

“复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿中核心论文数排名前十位的机构来自美国、中国、英国  和丹麦。其中排名前三位的机构来自美国和中国，分别是哈佛大学、中国科学院和加利福尼亚大学圣迭戈分校（表 1.2.2）。从主要机构间的合作网络（图 1.2.2）来看，各国科研机构之间有较强合作。

综合以上统计分析结果，对于“复杂疾病的多组学特征研究”这一前沿，我国目前处于与国外同类研究并跑的态势。

进一步深挖复杂疾病的多组学特征对深入认识、准确治疗复杂疾病具有重要意义。高质量队列的构建是研究复杂疾病多组学特征的基石。标准化、大样本、多中心、时空配对的组学队列的构建为后续研究提供了丰富的研究维度和广阔的分析空间。目前，部分研究机构已通过密切的国际合作建立了相关的组织特异性多组学信息数据库，进一步推动了多组学整合研究的进步。此外，为了突破样本获取的局限，对诸如获取活检样本较困难的帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病，结合表型数据（如影像学信息）以及构建体外类器官模型是现下可行的途径。在此基础之上，随着更多更精细的组学技术的出现，研究者对影响疾病的细胞亚群及其空间结构和作用机制有更加深层次的理解，如单细胞转录组、空间转录组、蛋白修饰组等。进一步，利用网络分析、机器学习等方法，对多平台队列和多维度组学信息进行整合加工，绘制复杂疾病相关影响通路以及关系网络，是挖掘其中潜藏信息的可靠手段。以上的新技术和更加丰富的组学资源，有助于在未来推动对复杂疾病的预防、诊断和治疗。“复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿   的发展路线如图 1.2.3 所示。

《表 1.2.1》

表 1.2.1 “复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.1》

图 1.2.1 “复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿主要国家间的合作网络

《表 1.2.2》

表 1.2.2 “复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.2》

图 1.2.2 “复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿主要机构间的合作网络

《图 1.2.3》

图 1.2.3 “复杂疾病的多组学特征研究”工程研究前沿的发展路线

1.2.2 持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析

病毒感染的结局由病毒复制与宿主防御系统间的相互作用决定，因此可形成急性感染（acute infection） 和持续性感染（persistent infection）两类不同的临床表现。人类单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB 病毒等疱疹病毒，乙型肝炎病毒，乳头瘤病毒，人类免疫缺陷病毒，丙型肝炎病毒等多种病毒可形成持续性感染，因此是医学病毒学研究重点关注的领域之一。有些病毒的持续性感染可不断复制产生子代病毒，如丙型肝炎病毒； 有些则表现为潜伏感染（latent infection），在特定情况下可被再激活，产生子代病毒，如疱疹病毒。持续性病毒感染的建立取决于两个条件：一是病毒抑制其致细胞病变效应，避免被感染的宿主细胞死亡；二是病毒有效逃逸宿主的免疫清除（包括固有免疫和获得性免疫），从而可在宿主细胞内不断复制或者在感染细胞内潜伏。病毒再激活是指感染宿主细胞的潜伏期病毒进入裂解期，病毒再次复制和传播。持续性病毒感染引起的病程多为慢性或反复发作，难以治愈，甚至可引发肿瘤或自身免疫性疾病，严重危害人类健康并造成社会重大经济负担。持续性病毒感染与再激活机制非常复杂，准确了解相关机制，不仅可为相关感染性疾病防治提供新靶点、新策略以及更有效的治疗，更可为应对未来可能出现的新型病毒提供战略储备。

持续性病毒感染机制研究主要涉及病毒复制调控和免疫调节两方面。病毒复制调控与再激活的研究主要包括病毒基因组编码产物及其结构、功能与调控机制，宿主细胞内病毒基因组复制维持机制，病毒基因组转录复制调控机制，病毒基因组整合机制，病毒潜伏—裂解性感染转换机制，病毒致宿主细胞死亡方式及其调控机制，病毒感染致癌机制，宿主限制因子及其作用机制等；免疫调节方面的研究主要包括病毒抗原表达受限机制、病毒抗原变异机制、免疫赦免部位感染机制、病毒诱导免疫抑制机制、T 细胞等免疫细胞耗竭机制等。持续性病毒感染干预策略可分为两大类——靶向病毒复制和靶向病毒特异性免疫反应。靶向病毒复制主要是阻断病毒生命周期的特定阶段，包括靶向病毒本身或病毒复制所需的宿主因子；靶向病毒特异性免疫反应主要是恢复宿主有效免疫应答来消除病毒感染。

由于病毒学、免疫学、分子生物学、细胞生物学等学科的不断发展，在解析持续性病毒感染和再激活机制研究方面取得了显著进展。例如：人类免疫缺陷病毒可通过基因组整合以及高度变异等逃避免疫监视， 持续感染淋巴细胞；水痘 − 带状疱疹病毒在多种特化细胞和中枢神经系统中处于免疫赦免状态，导致神经系统持续感染；乙型肝炎病毒可导致 T 细胞耗竭，形成持续性感染。靶向病毒复制是最常用的病毒感染干预策略，主要包括抗病毒化合物、干扰素和治疗性靶细胞修饰等。靶向病毒特异性免疫反应的干预策略尚未实现临床大规模应用，但广谱中和抗体、Toll 样受体激动剂和治疗性疫苗在动物模型与临床试验中已显示出令人鼓舞的初步结果。

当前，“持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿中核心论文数位于前三位的国家分别是美国、中国和德国（表 1.2.3）。其中，中国核心论文占比为 34.33%，是该前沿的主要研究国家之一。从主要国家间的合作网络（图 1.2.4）来看，核心论文数排名前十的国家之间均有密切的合作关系。

“持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿中核心论文数排名前十的机构来自美国、中国和英国。其中排名前三的机构来自美国和中国，分别是哈佛大学、美国国家过敏和传染病研究所和中国科学院（表 1.2.4）。从主要机构的合作网络（图 1.2.5）来看，美国科研机构间有较强合作，其他机构间有部分合作。

综合以上统计分析结果，对于“持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”这一前沿，我国目前处于与国外同类研究并跑的态势。

《表 1.2.3》

表 1.2.3 “持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.4》

图 1.2.4 “持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿主要国家间的合作网络

深入揭示持续性病毒感染和再激活机制亟须加强病毒学、免疫学、分子生物学、细胞生物学等基础学科与前沿生物技术的发展，以及与材料学和生物技术、工程技术间的深度交叉融合，大幅提升对持续性病毒感染和再激活机制的解析能力，开发有效抗病毒药物、免疫疗法、细胞疗法和新型疫苗等新一代病毒干预技术，有效支撑慢性或重大感染性疾病的防控与诊治需求。长期以来，对于持续性病毒感染和再激活机制的研究多是基于单个病毒或宿主基因、单个信号通路、单个干预靶标的研究，认识不够全面和深入，基础研究的科学发现难以转化到临床实践，需要从系统生物学的视角，利用多组学、人工智能、高通量筛选等新技术，全景化、动态性、跨尺度、多维度阐明相关机制。缺乏合适的细胞和动物模型更是制约了对相关机制的探索，类器官、人源化动物模型等新技术的出现可提供新的研究平台。在干预策略方面，基因编辑技术已成功应用于靶向多种病毒基因组，但在靶向效率、脱靶效应、递送平台、病毒突变逃逸等方面依然存在挑战；治疗性疫苗研发需紧密结合材料科学和工程技术，在抗原设计、递送系统、佐剂开发等关键环节取得突破；靶向阻断免疫检查点在抗人类免疫缺陷病毒感染上显示出一定的潜力，但生物标志物的选择、耐药性的产生以及可能的不良反应是亟待解决的问题。多项研究显示，过继性 T 细胞疗法在清除病毒感染及在干细胞移植后的抗病毒免疫上是有效的，其在治疗呼吸道病毒或免疫缺陷病毒的临床前研究中已显示出一定的前景，相关疗法的适应证也将会逐步扩大，其安全性和有效性还需要进一步验证。图 1.2.6为“持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿的发展路线。

《表 1.2.4》

表 1.2.4 “持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.5》

图 1.2.5 “持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿主要机构间的合作网络

《图 1.2.6》

图 1.2.6 “持续性病毒感染和再激活机制及干预靶点解析”工程研究前沿的发展路线

1.2.3 人体核心微生物组及其与宿主互作机制

人体微生物通过参与人体的营养代谢、免疫调节、炎症反应以及内分泌调节等生理过程，与宿主之间形成共生关系，对维持人体健康起着关键作用。然而，由于人体微生物种类数量繁多，且与宿主相互之间的关系错综复杂，寻找影响人体健康的核心微生物组就成为学界关注的前沿热点。人体核心微生物组是指人类个体中普遍存在且对人体维持健康具有重要影响的微生物群落。但是，准确定义人体核心微生物组仍存在一定挑战，这主要体现在人体微生物在个体间的差异性巨大、微生物在个体内不稳定等方面。因此， 揭示维持健康人群肠道稳态的核心微生物组、深入明晰核心微生物组与宿主互作机制非常重要；相关工作将对健康菌群状态的识别、复杂疾病发病机制的解析以及精准干预具有重要的理论价值和临床意义。

人体核心微生物组的探索和发掘仍存在较大挑战。该科学问题至今尚未解决是由诸多因素造成的，包括微生物间及其与宿主之间的共生互作机制尚不明晰、微生物组分析方法仍不成熟等。因此，未来的研究需要从宿主 - 菌群互作入手解析人体微生物组的决定因素；开发新的微生物组分析框架和方法，揭示健康人体微生物组的动态变化规律及因果关系；结合高通量培养组等新技术挖掘微生物组基因、组成、功能及互作网络对宿主健康的影响。从不同的角度进行探索，深化对人体核心微生物组的理解，阐明微生物组- 宿主的互作机制，为疾病精准防治提供理论指导和数据支撑。

近年来，人们逐渐揭示了微生物与人类的共生关系，并发现肠道微生物与宿主共进化、共代谢的模式及其在维持机体代谢稳态中发挥的重要作用。目前世界范围内多项大科学计划，如美国人类微生物组计划（Human Microbiome Project）、荷兰微生物组计划（Dutch Microbiome Project）等绘制了不同地区的人类微生物组图谱，并基于宏基因组、宏蛋白质组、代谢组等多组学数据解析了人体微生物的基因与功能。此外， 这些计划还探索了宿主遗传因素在微生物产生、成熟以及与宿主共进化过程中发挥的作用，揭示了人体微生物及其代谢物对调控机体生理病理状态的作用机制。与此同时，基于模式动物的实验验证为微生物组与人类疾病的关系研究提供了机制解析和因果证据支持。然而，现有人类核心微生物组的量化主要基于丰度的指标，这种类型的核心微生物组很可能忽视了一些在生态和功能上具有重要意义的微生物。此外，微生物与宿主关系的研究在很大程度上依赖于小样本人群或动物实验，且相关测序和分析方法均存在较大局限性。最后，由于饮食和生活方式等方面的巨大差异，来自西方人群的微生物组研究结果不一定适用于亚洲人群。

当前，“人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿中核心论文发表数位于前三位的国家分别是美国、中国和法国（表 1.2.5）。其中，中国核心论文占比为 28.05%，是该前沿的主要研究国家之一。从主要国家间的合作网络（图 1.2.7）来看，核心论文数排名前十的国家之间均有密切的合作关系。

“人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿中核心论文数排名前十的机构主要来自美  国和欧洲国家。其中排名前三的机构来自美国和荷兰，分别是哈佛大学、加利福尼亚大学圣迭戈分校和瓦赫宁根大学与研究中心（表 1.2.6）。从主要机构间的合作网络（图 1.2.8）来看，部分机构之间有合作关系。

综合以上统计分析结果，对于“人体核心微生物组及其与宿主互作机制”这一前沿，我国目前处于与   国外同类研究跟跑的态势。未来应进一步发挥我国人群数量优势，建立高水平、以人体微生物为核心的资源平台，绘制中国人群的微生物组图谱，全面表征中国人群核心微生物的组成和功能。

人体核心微生物组的解析对于新型药物开发和复杂疾病的精准防治都有重要意义。识别人体核心微生物组、解析其调控宿主生理病理状态的作用机制以及开发针对性的治疗策略是当前微生物组领域面临的主要挑战。要克服这些挑战，首先，需要结合新技术和新方法（如全基因组测序、单细胞测序、高通量培养组、前沿人工智能复杂网络分析算法以及器官芯片等）来帮助识别人体核心微生物组，探索核心微生物组对宿主健康的作用机制，并进行相关的临床转化。其次，新药物设计理念亦需跟进，使粪菌移植、基于益生菌的活体生物药、工程菌、益生元、靶向性营养干预等干预方法取得更多突破性进展。最后，整合宿主遗传信息解析核心微生物组的宿主遗传机制能够进一步推动基于微生物组的精准医疗进展；发现和运用微生物及微生物来源代谢物，开发新型个体化益生菌、益生元及后生元，提升肠道菌群的转化及应用价值，详见图 1.2.9。

综上所述，识别维持人体健康稳态的核心微生物组，并基于此开发相关的疾病精准治疗策略，需要不断推进技术的发展、优化针对核心菌群的干预策略，以及加强国际合作与交流，以实现人体微生物组领域的基础研究和临床转化的进一步突破。

《表 1.2.5》

表 1.2.5 “人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.7》

图 1.2.7 “人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿主要国家间的合作网络

《表 1.2.6》

表 1.2.6 “人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.8》

图 1.2.8 “人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿主要机构间的合作网络

《图 1.2.9》

图 1.2.9 “人体核心微生物组及其与宿主互作机制”工程研究前沿的发展路线

《2 工程开发前沿》

2 工程开发前沿

《2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势》

2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势

医药卫生学领域Top 10 工程开发前沿涉及基础医学、临床医学、药学、中药学、医学信息学与生物医学工程等学科方向（表 2.1.1），其中，新兴前沿包括“T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”“单细胞空间转录组技术”“嵌合抗原受体 NK 细胞疗法”“单分子蛋白质测序技术”“大语言模型在数字医疗中的应用”“表观遗传编辑技术”；作为传统研究深入的前沿包括“抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤”“医学纳米机器人在肿瘤治疗中的应用”“合成免疫学技术”“小核酸药物研发”。各前沿相关的核心专利 2017—2022年施引情况见表 2.1.2。

（1）T 细胞受体工程化 T 细胞疗法

T 细胞受体工程化 T 细胞疗法（TCR-T 细胞疗法）属于一种体外重定向细胞免疫疗法，主要通过将能特异性识别肿瘤细胞的抗原肽− 主要组织相容性复合物（peptide-major histocompatibility complex, pMHC） 的 TCR 基因转入到 T 细胞内，使其表达外源性 TCR，从而使相关 T 细胞改变特异性并具备杀伤肿瘤细胞的能力。2002 年，Rosenberg 团队率先发现，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）经过体外扩增回输后，可以特异性杀伤肿瘤细胞，但由于在其他肿瘤中不易获取到 TIL，且获得所需治疗量的 TIL 扩增时间较长，从而使研究者探究在正常外周血淋巴细胞（PBL）上导入 TCR 基因是否可以用来治疗肿瘤。直至 2006 年， Rosenberg 团队首次证明了经过基因修饰的 TCR-T 细胞在治疗黑色素瘤时可以发挥显著临床效果，从而证明了 TCR-T 细胞疗法的可行性。经过 20 余年的飞速发展，TCR-T 细胞疗法已经在世界各地被用于实体瘤的临床疗效测试，且临床试验也显示了令人鼓舞的疗效。尽管如此，构建一个具备优秀亲和力和功能的TCR-T 细胞来清除肿瘤细胞，并且防止肿瘤复发，仍然面临诸多挑战。这些挑战主要包括靶点 / 抗原的筛选、肿瘤免疫逃逸、脱靶和安全性、T 细胞耗竭和功能障碍。克服这些挑战，将是未来 TCR-T 细胞疗法取得临床成功的关键。同样是靶向 pMHC 的TCR 药物，由 Immunocore 公司研发的能在体内重定向T 细胞的双特异性 T 细胞接合器 Kimmtrak，于 2022 年成为第一个获得 FDA 批准的 TCR 疗法。这意味着靶向 pMHC 的TCR 疗法取得了具有里程碑意义的重大突破。因此，虽然 TCR-T 疗法目前还存在一些壁垒，但随着科研技术的发展，TCR-T 细胞疗法必将为人类攻克癌症带来新突破和希望。

《表 2.1.1》

表 2.1.1 医药卫生领域 Top 10 工程开发前沿

《表 2.1.2》

表 2.1.2 医药卫生领域 Top10 工程开发前沿逐年核心专利公开量

（2）抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）由三部分组成：① 抗体（antibody），负责有选择性地靶向肿瘤微环境；② 连接子（linker），负责连接抗体和偶联物；③ 偶联物（drug），发挥抗肿瘤活性的有效载荷。经典的 ADC 其偶联物为小分子细胞毒性药物，靶头为可特异性结合肿瘤相关抗原的单克隆抗体，实现对癌细胞的精确打击，可减少对正常细胞的伤害。目前，全球已有15 款此类ADC 药物获批上市： 6 款用于血液肿瘤，9 款用于实体肿瘤，靶点涉及 CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19 和TF。其中，5 款ADC 在中国上市。伴随着多样化的偶联物的尝试，“抗体偶联万物”的概念得以提出。ADC  的偶联物部分可泛化为非细胞毒小分子药物、细胞因子、酶、寡核苷酸、细菌外毒素、生物聚合物、放射性核素、光敏剂等。在抗体部分，靶头也可由经典的单克隆抗体替换为纳米抗体、双特异性抗体等。近年来，人们发现经典的细胞毒性 ADC 可介导免疫原性细胞死亡， 从而提高肿瘤组织免疫原性，促进免疫细胞的瘤内招募，实现对“冷肿瘤”的杀伤。基于此，细胞毒性ADC 可联合肿瘤免疫疗法治疗恶性肿瘤。另外，当偶联物为免疫调节药物时，此类 ADC 可直接调节肿瘤免疫来治疗恶性肿瘤。

（3）单细胞空间转录组技术

随着精准医学治疗时代的到来，单细胞多组学技术正在推动癌症、发育生物学、微生物学、免疫学及神经科学领域向前发展，逐渐成为生命科学研究各类学科的焦点。但常规单细胞测序技术在将实体组织解离成单个细胞的过程中，不可避免地丢失了对器官与组织功能息息相关的空间构象信息。空间转录组学技术则通过整合单细胞和空间转录组测序，不仅能够获得转录组的表达信息，而且还能对表达特定基因的细胞进行定位、获得细胞组成与空间排列信息，从而更加精确地理解各种细胞的空间结构，以及构成这种结构的细胞间通信的潜在机制，最终能够揭示不同环境和器官系统中离散细胞亚群内部运行的方式。2020 年，单细胞空间转录组技术被 Nature Methods 评为年度技术，进一步证实了该技术具有巨大的发展空间。未来， 空间转录组技术将会在各个研究领域改变人们了解复杂组织的方式，特别是对病变组织和健康组织进行比较分析的单细胞空间转录组学研究有助于阐明预后、最佳治疗和潜在的治疗靶点。

（4）嵌合抗原受体 NK 细胞疗法

嵌合抗原受体 NK 细胞疗法（CAR-NK 细胞疗法）是指通过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰 NK 细胞，赋予 NK 细胞靶向识别肿瘤细胞的能力，经过体外扩增后输注入人体，从而达到肿瘤治疗效果的一种细胞免疫疗法。嵌合抗原受体的基因线路包括编码能特异性靶向识别肿瘤细胞的 CAR（或 NKR/TCR）等胞外结构域及跨膜结构域和胞内信号结构域，并可插入能够增强细胞存活、促进免疫细胞浸润和抵抗肿瘤微环境的功能元件，通过病毒或非病毒体系递送到 NK 细胞内，经大规模体外扩增培养后输送到患者体内。CAR-NK 细胞疗法主要应用于肿瘤治疗领域，亦应用于自身免疫性疾病、感染性疾病及衰老等相关疾病的临床治疗。作为机体杀伤肿瘤的“天然职业杀手”，NK 细胞具有安全性好、通用和现货型的特点，其来源广泛、成本低，尤其在实体肿瘤治疗中显示出潜力。这些优势赋予CAR-NK 细胞疗法广阔的市场应用前景和更好的工业化生产潜力。目前已有数十项CAR-NK 细胞临床试验治疗正在进行中，已显示出安全性和有效性。这吸引了多家国际巨头投资布局 NK 细胞研发领域，全球市场规模持续增长。目前的免疫细胞疗法尚不能做到对免疫细胞在体内活动的精准可控调控，而把合成生物学技术应用于CAR-NK 免疫治疗，可以利用逻辑回路、反馈开关、智能操控等技术，定量、可控、规模化地操控 NK 细胞的功能而生产制备智能化的  CAR-NK  细胞药物，实现将“活的”、可操纵的、智能化的合成免疫细胞药物的规模化和产业化。所以，克服当前限制免疫治疗疗效的因素，将CAR-NK 细胞疗法应用于重大疾病的免疫治疗，将决定下一代免疫治疗的最后赢家。

（5）医学纳米机器人在肿瘤治疗中的应用

可注射医用抗肿瘤纳米机器人是一种利用纳米加工技术制造的、可通过静脉注射在体内进行肿瘤精确定位、诊断和治疗的纳米功能组装体。该纳米机器人通常以纳米尺度的生物材料为骨架结构，借助化学、生物修饰及功能化，实现活体内靶向输运；在血流、磁场、光场、声波、化学能、生物能等能量形式下实现有效驱动，穿越生物屏障，抵达肿瘤病灶；感知和响应肿瘤微环境病生理标志物，开启或关闭特定功能。医用纳米机器人在抗肿瘤领域具有广阔的应用前景，包括肿瘤监测、诊断、肿瘤微环境调控和肿瘤综合治疗等。目前，医用纳米机器人的研发依旧处于早期阶段，面临着诸多挑战。如何实现医用纳米机器人的规模化制备、确保纳米机器人在体内的生物安全性问题、克服血液中自主巡航和精准控制的技术难题等是未来该领域需要克服的主要技术瓶颈。尽管存在挑战，医用纳米机器人在抗肿瘤领域展现出巨大的潜力和价值，有望为肿瘤患者提供更加精确的个性化治疗方案，提高治疗效果，并延长患者的生存期，改善患者的生活质量。未来，该领域将朝着功能多样化、驱动智能化、生物可降解等方向发展。医用纳米机器人还可能会与人工智能和机器学习等技术相结合，实现自主决策和自我优化治疗方案等功能。作为一种新型的抗肿瘤策略，医用纳米机器人将有望克服传统抗肿瘤治疗策略面临的治疗响应率低、预后疗效差、易产生耐药等问题。

（6）合成免疫学技术

当前免疫疗法针对大多数种类肿瘤（特别是实体瘤）的疗效仍有待提高，因此亟须进一步发展免疫治疗的技术和手段。另外，经过数十年的积淀，传统的免疫工程已逐渐发展到工程免疫学的合成生物学阶段，从而在前沿免疫学理论与现代合成生物学技术的高度融合交叉下诞生出“合成免疫学”这一新兴学科。合     成免疫学以肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病、器官移植等为免疫治疗的疾病谱，以免疫分子、细胞、系统等不同层面的功能单元或模块为基础，借鉴数学二进制和逻辑电路运算等原理，设计构建逻辑门、开关、正 / 负反馈、振荡器等功能模块，并组成合成免疫学线路，通过逻辑运算，输出智能化、可控、增效而减毒的免疫应答，从而提高免疫治疗的安全性和有效性。合成免疫学通过这种以可预测、可定量、可调控、可编程为特征的理性设计，重塑、纠偏、再造机体的免疫系统，实现重大疾病的免疫治疗和规模化产业化。合成免疫学的诞生，极大地推动了重大疾病的免疫治疗现代理论、技术途径和产品研发的飞速发展。未来， 合成免疫学需要发现和鉴定更多的功能单元或模块，以充实其工具箱，并进一步提高基因转染能力，为构建更复杂的基因线路和更智能的合成免疫细胞打下基础。

（7）小核酸药物研发

小核酸药物是指能利用反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，范围涵盖了 ASO、siRNA、miRNA、小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）等。小核酸药物的开发过程中，最大的难点是向患者注射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间，并精准进入靶向细胞发挥治疗功能，同时最大程度地避免误伤正常细胞。通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题，使核酸药物发挥治疗功能。小核酸药物的优势是特异性靶向多个基因从而治疗疾病，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，这些优势使得小核酸药物被开发用于包括肿瘤、多种罕见病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等。首个小核酸药物于 1998 年上市，目前全球上市的小核酸药物有十余款，约 80% 是 2015 年以后上市的。从适应证布局来看，已上市的小核酸药物大部分是针对遗传病。小核酸药物相比现有的小分子药物和抗体药物具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、治疗领域更广泛、长效性等优点，具有较大的发展潜力。未来，随着小核酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，市场需求和市场规模将持续扩大，小核酸药物将会迎来更广阔的发展空间。

（8）单分子蛋白质测序技术

单分子蛋白测序技术（single-molecule protein sequencing），是一种在单分子水平上对组成蛋白质的氨基酸序列进行测量的技术。蛋白测序相较于核酸测序面临更大的挑战：蛋白质结构复杂，且由 20 种天然存在的氨基酸构成（相比之下，DNA 由四种核苷酸组成），具有更强的异质性。一些蛋白质在细胞中的含量仅为几个分子水平，而且蛋白质缺乏类似核酸扩增的技术，目前检测极低丰度的蛋白质较为困难。蛋白质序列的研究对于预测蛋白质结构、疾病的检测和药物开发具有重要意义。单分子蛋白测序技术的实现将会为蛋白组学研究、数字生物学、疾病诊断及医疗发展等方面带来新的变革。由于蛋白质可以提供关于健康和疾病的关键信息，国内外科学家高度重视单分子蛋白测序技术的研究，近期取得了基于荧光和纳米孔的单分子蛋白测序方法的一定突破，例如美国 Quantum-Si 公司研发的蛋白测序光学芯片和我国科学家实现的纳米孔单氨基酸分辨。发展高时空分辨率的测量技术、高通量的测序方法、更精确快速的信号分析算法， 将是促进单分子蛋白测序技术突破的关键。单分子蛋白测序与蛋白组学、医学研究、人工智能技术的深度融合，将为蛋白质结构的解析、人类疾病的早期诊断以及生物药品的研发带来新的进步，也将促使单分子蛋白测序发展成为一种便捷、快速、应用场景多元化的生物技术。

（9）大语言模型在数字医疗中的应用

大语言模型（large language model, LLM）指的是在大规模文本语料上训练、包含百亿级别（或更多） 参数的语言模型，旨在理解和生成人类语言。它们在大量文本数据上训练，可以执行文本总结、翻译、情感分析等广泛任务，其中以 GPT-4 最受欢迎。LLM 在处理输入数据时主要包括三个主要步骤：首先是词嵌入并将单词转换为高维向量表示，然后通过多个 Transformer 层来传递数据，最后经 Transformer 层处理后，模型根据上下文进行预测序列中最可能的下一个单词或标记来生成文本。LLM 具备了理解和生成文本的强大能力，在现代医学快速发展中崭露头角。在改善医疗诊治水平方面，LLM 帮助临床医生规范诊疗过程中产生的文本数据，并提供更准确的医学诊断和个性化治疗建议。在医学影像辅助诊断方面， LLM 帮助放射科医生解读医学影像，生成格式统一语言规范的结构化描述性报告，为影像数据管理与深度挖掘工作提质增效。在促进新药研发方面，LLM 通过实现最大全球全库级的文献综述与荟萃分析，辅助临床研究人员研发新的治疗方法和新药物，识别潜在的药物靶点，并预测药物副作用。在患者健康管理方面，LLM 结合个体的基因、病史、生活习惯等信息，智能提供个性化的医疗和健康管理建议，帮助人们更好地预防疾病和自我管理慢性病。可以预见，LLM 在数字医疗领域的未来前景充满希望。尽管在伦理治理、数据安全性与人机协作方面仍存在挑战，但随着数字医疗生态系统逐渐成熟与人工智能技术的代际跃迁，LLM 与医学专业知识的融合将彻底改变传统的医疗服务模式，为智能医学分析与决策赋予新的意义和内涵。

（10）表观遗传编辑技术

表观遗传编辑（epigenetic editing, EE）技术是在不改变基因组序列的情况下，通过改变 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传标记的方式，实现精确调控目标基因表达的技术。该技术既保持了传统基因编辑工具的高度特异性，又避免了 DNA 损伤带来的潜在遗传风险。表观遗传编辑技术还可进行多靶点同时编辑， 实现精确且高度可控的调整，使其在治疗复杂的多基因疾病以及个性化治疗方面拥有广泛的应用潜力。随着表观遗传编辑技术非临床研究数据的积累、核酸药物递送系统的发展成熟，该技术将逐步进入临床阶段， 为癌症，糖尿病、病毒性感染、自身免疫疾病等复杂性疾病的患者提供新的治疗选择。基于表观遗传编辑技术在疾病治疗领域的广阔前景，我国和欧美发达国家均高度重视对该技术研发的投入。目前表观遗传编辑药物的研发已初见成效，国内外已有多家公司披露其表观遗传编辑药物在临床前的研究数据。高精度、多样化的表观遗传编辑工具盒，安全高效的核酸药物递送系统的开发，核酸药物的规模化生产，将是未来表观遗传编辑临床转化的关键。表观遗传编辑和表观组学，有机化学，纳米科学，人工智能技术的深度融合， 将为表观遗传编辑的优化和递送系统的开发提供新的思路，为众多的疾病治疗带来新的希望。

《2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读》

2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读

2.2.1 T 细胞受体工程化 T 细胞疗法

T 细胞受体工程化 T 细胞疗法（TCR-T）是一种新型细胞免疫疗法。将特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T 细胞内，使其表达特异性外源T 细胞受体。T 细胞上的 CD3 分子跨膜区通过盐桥与 TCR 两条肽链的跨膜区连接形成 TCR-CD3 复合体，有效识别并结合 MHC 呈递的抗原，产生激活 T 细胞的第一信号，在其他协同信号分子参与下形成免疫突触，促进 T 细胞的分裂与分化，引导 T细胞杀伤病变细胞。

TCR-T 可以识别胞外抗原、胞膜抗原和胞内抗原，可以识别 90% 以上的抗原。癌症是导致全球人口死亡的主要原因之一，是一个重要的公共卫生问题，数据显示，当前估计有 1810 万例新发癌症病例和 960 万例癌症死亡。传统的手术、化疗和放疗（RT）三大治疗方法存在大伤口、耐药性和肿瘤易复发等缺点， 而包括 TCR-T 细胞治疗在内的免疫疗法，是通过增强人体免疫系统来抑制肿瘤形成或生长，在过去二十年中正成为越来越可靠的癌症治疗方法，并有望形成新的支柱型产业。TCR-T 细胞免疫治疗应用广泛，可治疗癌症、病毒感染等疾病。目前处于临床试验阶段的 TCR-T 细胞疗法主要是针对实体肿瘤进行研究。

2002 年Rosenberg 团队、Cassian Yee 团队发现，从黑色素瘤患者中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）和患者外周血中分离的抗原特异性 CD8+T 细胞，经体外扩增后回输给患者后， 可以特异性杀伤肿瘤细胞并取得一定疗效。但这些 T 细胞不易获取，且体外扩增时间长，回输后抗肿瘤效果较弱。在这样的背景下，人们探究能否在正常外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocyte，PBL）上导入已知的抗原特异性TCR 基因，这便是TCR-T 细胞的由来。2006 年 Rosenberg 小组在 Science 上发表的一篇文章显示，经基因修饰的 TCR-T 细胞在黑色素瘤的治疗中显示了较好的应用前景——参与试验的 17 例患者中，有 2 例出现了抗肿瘤响应。该研究首次证明了基因改造 TCR 用于肿瘤治疗的可行性。

TCR-T 技术在发展进程已经有多次迭代，可分为四代：

第一代TCR-T。从患者的肿瘤组织中分离出肿瘤浸润性 T 细胞亚群，或患者外周血抗原特异性 T 细胞， 经体外扩增后回输治疗。由于这种 T 细胞克隆技术不稳定，个体差异很大，因此产业化有一定的局限性。

第二代TCR-T。是通过 T 细胞克隆获得抗原特异性的野生型TCR 序列，再转导至患者的外周 T 细胞， 这种方法增强了 TCR-T 产业化潜能。

第三代 TCR-T。是用亲和力优化了的 TCR 基因转导患者的 T 细胞，以加强 TCR-T 的肿瘤浸润，抗肿瘤的免疫逃逸等功能，整体提高 TCR-T 的疗效和安全性。

第四代 TCR-T。是在有效的 TCR-T 平台的基础上引入抗耗竭机制、肿瘤趋化与浸润机制、适应肿瘤微环境的代谢特征的功能、通用性功能等，以进一步提升 TCR-T 细胞免疫治疗的抗肿瘤能力，并增强疗效与安全性，并且有望降低患者经济负担。

全球 TCR-T 细胞疗法主要瞄准了实体肿瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。截至 2023 年 9 月， 在Clinical Trials 上有近 300 项使用TCR-T 细胞疗法的研究正在进行中。适应证包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。同样是靶向 pMHC 的TCR 药物，2022 年由 Immunocore 公司研发的能在体内重定向 T 细胞的双特异性 T 细胞接合器 Kimmtrak 成为率先获得 FDA 批准的 TCR 疗法，这意味着靶向 pMHC 的 TCR 疗法获得了里程碑意义的突破。

目前，该前沿核心专利产出数量较多的国家是美国、中国和英国（表 2.2.1）；从主要产出国家间的合作网络来看，美国与中国、德国、瑞士、英国之间的合作更为频繁（图 2.2.1）。核心专利产出数量排在前列的机构为美国卫生与公众服务部、广东香雪精准医疗技术有限公司和得克萨斯大学（表 2.2.2）， 各机构间不存在合作关系。从核心专利主要产出国家和机构可以看出，我国在 TCR-T 细胞疗法的研发和产业布局方面均处于世界前列。我国 TCR-T 临床申请数量位居全球第二，广东香雪精准医疗技术有限公司、北京鼎成肽源生物技术有限公司、成都益安博生物技术有限公司和中国科学院广州生物医药与健康研究院成为核心专利产出数量排名前列的机构。在广东香雪精准医疗技术有限公司，中国学者团队领导研发TAEST16001TCR-T 细胞治疗，并以此申请了中国首个 TCR-T 的 IND，临床 I 期结果提示，其在软组织肉瘤上的客观缓解率（ORR）为 41.7%。

TCR-T 细胞疗法治疗肿瘤虽然有着巨大的潜能，但是如何使其在临床中被广泛应用且发挥最佳疗效仍是目前需要重点研究的方向，主要包括：如何降低生产成本和制作复杂性；如何提高 T 细胞的存留时间； 如何对抗肿瘤微环境的抑制作用；如何通过促进表位扩散来防止肿瘤逃逸。随着其他高尖端的工程化技术的发展，如人工智能、CRISPR-Cas9、高通量筛选、单细胞测序等，TCR-T 细胞疗法在抗原 / 靶点预测、最优亲和力TCR 筛选、T 细胞功能稳定性等研究中取得了重大发展。针对目前 TCR-T 细胞疗法面对的挑战， 其前沿发展方向包括建立基于人工智能预测有效抗原靶点的新模型、构建新一代改善肿瘤微环境且可有效清除肿瘤的TCR-T 细胞、构建通用型TCR-T 产品等，都将进一步深化TCR-T 细胞疗法在临床中的应用发展。图 2.2.2 为“T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”工程开发前沿的发展路线。

《表 2.2.1》

表 2.2.1 “T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

注：选择公开日期为 2017 年 1 月 1 日到 2022 年 12 月 31 日，下同。

《图 2.2.1》

图 2.2.1 “T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”工程开发前沿主要国家间的合作网络

《表 2.2.2》

表 2.2.2 “T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构

《图 2.2.2》

图 2.2.2 “T 细胞受体工程化 T 细胞疗法”工程开发前沿的发展路线

2.2.2 抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤

抗体偶联药物（ADC）联合免疫疗法：由于耐药机制和患者机体差异，单用 ADC 产生的临床受益程度和持续时间仍不理想，而一些 ADC 在免疫健全的临床前动物模型中表现出更强的抑瘤作用及肿瘤免疫疗法联用潜力，潜在机制为 ADC 介导免疫原性细胞死亡，增强免疫细胞浸润和促进 PD-L1 或 MHC 表达等， 以提高免疫疗法的敏感性。ADC 与免疫疗法的联合应用是一种新兴策略，但验证其优于标准治疗方法的随机临床试验仍需广泛尝试。

联合抗 PD-1/PD-L1 或抗 CTLA-4 抗体：Trastuzumab emtansine（ 偶联 DM1）、Trastuzumab deruxtecan（偶联 Dxd）和 Disitamab vedotin（偶联 MMAE）等 HER2 靶向的 ADC 已完成与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合应用的探索，并表现出协同遏制肿瘤进展的作用。在一项公开的 ADC 联合 ICI 的随机临床试验（KATE2 研究）中，比较了预治疗 HER2+ 乳腺癌患者中 Trastuzumab emtansine 联合 Atezolizumab（PD-L1 抗体）与 Trastuzumab emtansine 联合安慰剂的疗效，联合疗法对PD-L1 阳性人群有益。在 ICI 难治性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者模型中，AXL 特异性 ADC enapotamab vedotin 可诱导 T 细胞浸润和抗原呈递增强，促进抗 PD-1 抗体药效，实现有效联合。

联合其他免疫疗法：Polatuzumab vedotin（靶向 CD79b，偶联 MMAE）可通过 AKT 和 ERK 信号通路，增强肿瘤 CD20 的丰度，从而与抗 CD20 抗体和 CD20/CD3 双特异性抗体疗法联合。Belantamab mafodotin（靶向 BCMA，偶联 MMAF）可与 OX40 激动剂组合，增加肿瘤浸润性 T 细胞和树突状细胞的活化，实现协同抗肿瘤作用。该药物在临床上正积极开展联合用药研究，如 DREAMM-5 项目，以探索其联合抗 ICOS 抗体、OX40 激动剂、抗 PD-1 抗体等的价值。

免疫刺激 ADC：免疫刺激抗体偶联药物（immune-stimulating antibody conjugate，ISAC）由免疫刺激功能的小分子化合物偶联抗体组成，其旨在触发肿瘤相关髓系细胞的激活，进而诱导全面抗肿瘤免疫反应。ISAC 与传统 ADC 在结构形式上相同，均为抗体与小分子的偶联物；但是，ADC 中的小分子多为细胞毒性药物，而 ISAC 中的小分子多为 TLR 激动剂或 Sting 激活剂；此外，传统 ADC 的抗体大多靶向肿瘤特异性抗原，而 ISAC 除靶向肿瘤特异性抗原外，也可靶向肿瘤相关髓系细胞抗原。

ISAC 利用抗体可介导小分子免疫激动剂靶向递送至肿瘤微环境并实现局部释放，解决小分子激动剂系统给药的免疫毒性问题。作用机制上，其可通过抗体介导的内吞作用实现肿瘤相关髓系细胞的激活并增加其抗原提呈功能，进一步激活 T 细胞，最终通过同时驱动先天免疫和适应性免疫实现肿瘤杀伤作用，并诱导长期免疫记忆；ISAC 可成功将冷肿瘤变热，解决单免疫检查点抑制剂响应率低等问题。

目前，涉足 ISAC 的领头羊公司主要有 Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Tallac Therapeutics、Mersana Therapeutics、Takeda 和 ImmuneSensor Therapeutics。此外，Jacobio、Chinook Therapeutics、Novartis、Sutro Biopharma、ALX Oncology、Seven and Eight Biopharmaceuticals，以及国内的恒瑞医药、百济神州、信达、中国科学院上海药物研究所、深圳大学等也均布局了该领域。其中，Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics 和Tallac Therapeutics 研发的产品是基于TLR 激动剂的 ISAC，而 Mersana Therapeutics、Takeda 和 ImmuneSensor Therapeutics 则是基于 Sting 激动剂的 ISAC。抗体靶点主要集中于 HER2、NECTIN4、CCR2、CD22、PD-L1、SIRPA、ASGR1、TROP-2、CD73 等。但是，在临床上，ISAC 由于存在缓解率低、剂量爬坡难等问题，目前该领域仍需探索和优化。

除以上偶联小分子免疫激动剂的 ADC 外，抗体偶联免疫激动型细胞因子药物也在临床前和临床中得到广泛研究。常见偶联的细胞因子包括：IL-2、IFN-γ和 IL-15 等。

目前，该前沿核心专利产出数量较多的国家是美国、中国和瑞士（表 2.2.3）；从主要产出国家间的合作网络来看，德国与荷兰之间，美国与中国、瑞士等国家间均存在合作关系（图 2.2.3）。核心专利产出数量排在前列的机构有再生元制药公司、Immunomedics 公司、Sapreme 科技公司等（表 2.2.4）；Sapreme 科技公司与夏瑞蒂医科大学之间、得克萨斯大学与 Immunomedics 公司之间存在合作关系（图 2.2.4）。

目前全球 ADC 在研管线重点布局在非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌和乳腺癌五大主要病种， 我国在研管线主要分布在非小细胞肺癌、胃癌、胃食管交界处癌、乳腺癌和尿路上皮癌五大瘤种。发展的ADC 药品在研管线中，HER2 靶点最为集中。

基于“抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤”工程的开发应用，在联合治疗方面，需要筛选 ADC  联合肿瘤免疫疗法的优化组合，逐渐确定能够协同对抗恶性肿瘤的组合策略和机制，提高 ADC 和肿瘤免疫疗法的临床响应率与疗效；在免疫刺激性 ADC 开发角度，需要探索抗体靶点和免疫刺激性偶联物靶点的组合，同时优化迭代抗体类型、连接子类型、偶联策略、偶联物活性等，以最大化药物治疗窗口，实现药理活性和安全性的平衡。学术界和工业界正在进行广泛的努力，建立调节肿瘤微环境的新型 ADC 药物或联合治疗方案，并逐步了解其药理学及相关的预测性生物标志物组合，在特征良好的患者衍生异种移植模型中进行临床前评估，从而选择最有前景、基于 ADC 的组合或免疫刺激性 ADC，为恶性肿瘤的精准治疗提供新的临床选择（图 2.2.5）。

《表 2.2.3》

表 2.2.3 “抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

《图 2.2.3》

图 2.2.3 “抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤”工程开发前沿主要国家间的合作网络

《表 2.2.4》

表 2.2.4 “抗体偶联药物免疫联合治疗恶性肿瘤”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构