基因疗法在治疗遗传性耳聋与失明方面的应用前景可观

Jennifer Welsh

Engineering ›› 2025, Vol. 50 ›› Issue (7) : 9 -12.

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Engineering ›› 2025, Vol. 50 ›› Issue (7) : 9 -12. DOI: 10.1016/j.eng.2025.06.001
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Gene Therapy Sounds and Looks Promising for Inherited Deafness and Blindness

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Jennifer Welsh. 基因疗法在治疗遗传性耳聋与失明方面的应用前景可观[J]. 工程（英文）, 2025, 50(7): 9-12 DOI:10.1016/j.eng.2025.06.001

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2025年2月的一场会议上，研究人员公布了基因疗法DB-OTO Ⅰ/Ⅱ期临床试验最新结果。该疗法由再生元制药公司（Regeneron Pharmaceuticals，位于美国纽约州塔里敦）研发，针对儿童特定类型的重度听力损失。12名受试者几乎全部实现具有临床意义且持久的听力改善，无严重不良事件[1]。例如，一名先天性失聪的患儿在治疗后听力恢复良好，当被问及“鸭子会发出什么叫声？”时，能模仿鸭子嘎嘎叫[2]。
在先天性失明的儿童中，基因疗法也展现出显著且持久的效果。2025年2月发表于《柳叶刀》的一份报告显示，美国纽约MeiraGTx公司研发的腺相关病毒（AAV）-AIPL1基因疗法让4名患儿恢复视力；他们都因特定类型早发性视网膜疾病而患先天失明[3]。经过60 min手术，患儿们能看见小物体、形状、玩具和父母的脸（图1）。目前，该试验还治疗了另外7名儿童，他们的视力均有改善[4]，部分接受治疗的儿童已学会读写[5]。
“有许多感人的故事，它们推动研究不断前行。”加拿大魁北克蒙特利尔大学眼科教授、主任、遗传学专家Ian MacDonald表示，“视力改善能改变人生。”
在技术进步与生物学新发现的推动下，众多基因疗法进入药物研发流程中，再生元公司和MeiraGTx公司的基因疗法只是其中两个例子。眼和耳的解剖结构和发育过程复杂，需要数百种基因正常发挥作用，才能确保器官维持正常功能。已知至少有300种基因突变（多为遗传性突变，部分为自发性突变）会导致20多种已确认的视网膜疾病[6]，每1300人中就有1人携带此类突变[7]。“遗传性视网膜疾病影响着全球400万甚至更多人，而且这些疾病几乎都是单基因遗传病。”美国马里兰州哥伦比亚市抗盲基金会科学传播副总裁Ben Shaberman说，“基因疗法有望在该领域发挥巨大作用。”
类似地，至少有150种基因与听力相关，其中任意一种基因突变引发功能异常都可能导致耳聋[8]。美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院耳鼻喉科教授陈正一表示：“内耳包含多种不同细胞，每一种都发挥着重要作用，因此只要其中任何一个细胞在功能或存活力方面有缺陷，就可能导致听力损失。”
在美国，每1000名新生儿中约有1.3人患先天性耳聋，其中约半数由遗传因素导致[8‒9]。部分儿童还可能在成长过程中患上遗传性耳聋，全球超过3000万人患有此类听力损失[9]。陈正一说：“遗传性耳聋可能非常复杂，许多患者天生完全失聪，不接受干预便无法说话。”因此，新生儿听力筛查至关重要。他表示：“我们必须在孩子出生后前三年内积极采取干预措施，包括植入人工耳蜗、佩戴助听器或学习手语等。”这些干预手段存在一定局限性，包括要定期接受手术、助听器音质欠佳等，这些局限性在嘈杂环境中尤为明显[10]。
目前，遗传性视网膜疾病的标准治疗存在相似局限性[11]。不过，已有一款针对遗传性视网膜疾病的基因疗法上市：由Spark Therapeutics公司（美国宾夕法尼亚州费城）研发的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）。该基因疗法于2017年12月获美国食品药品监督管理局批准[12]。2019年，瑞士制药巨头罗氏集团以48亿美元收购Spark Therapeutics作为其子公司。Luxturna用于治疗莱伯先天性黑内障2型（LCA-2）[13]和视网膜色素变性（RP）[14]——两者均由RPE65基因突变引发。RPE65编码一种负责视网膜感光细胞中视色素循环的酶，而感光细胞可将光信号转化为神经信号。Luxturna将正常功能的RPE65基因载入环状DNA（称为质粒）中，封装入AAV载体，并注射进视网膜（图2）。此类模拟病毒载体（图3）不会引发人类疾病，改造后可靶向多种细胞类型，因此成为基因疗法的常用递送工具。视网膜细胞摄取AAV后开始表达导入的DNA，从而修复缺陷的视色素循环通路。Ⅲ期临床试验治疗一年后，65%曾失明的患者能在极弱光线下穿越迷宫[15]。
然而，仅10%左右的LCA病例由Luxturna针对的RPE65基因突变引发[16]；至少还有20种其他基因——若发生功能异常——也可能引发某种LCA [17]。LCA患者通常在婴儿期就出现视力下降，RP患者则多在青少年时期发病，初期表现为夜盲症和周边视力丧失。Shaberman表示：“遗传性视网膜疾病的谱系广泛，病情严重程度存在很大差异，最终导致的视力损伤程度也不同。”部分患者最终会完全失明[14]。“很多情况下，他们在40岁前就会被认定为法定失明。”他补充道。由于包括LCA和RP在内的遗传性视网膜疾病具有异质性，单一基因疗法无法覆盖所有病例，因此需要研发多种不同的基因疗法。
近期，多项针对遗传性失明的基因疗法临床试验也公布了可喜成果，其中包括Atsena Therapeutic公司（美国北卡罗来纳州达勒姆）的ATSN-101基因疗法。它通过AAV5载体递送正常GUCY2D基因来治疗LCA1患者。2024年9月公布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，患者接受该疗法最高剂量治疗后视力显著改善[18]。目前，该公司正筹备Ⅲ期临床试验，并与新药株式会社（日本京都）合作，推动该疗法最终实现商业化[19]。
与大多数精准靶向单个基因及特定突变的基因疗法不同，Ocugen公司（美国宾夕法尼亚州马尔文）研发的OCU400疗法针对多种遗传性视网膜疾病的潜在通路，包括RHO基因突变——RP最常见的病因。OCU400疗法通过AAV5载体递送“主调控基因”NR2E3，这种基因能维持视网膜细胞的稳态。2025年1月公布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，两年前接受该疗法治疗的9名患者视功能均得到改善或维持；目前，Ⅲ期临床试验正在进行中[20]。
后期临床试验中，基因疗法的另一个对象是X连锁型视网膜色素变性（XLRP）——主要影响男性。致病基因RPGR位于X染色体上，对纤毛的功能和维护至关重要[21]。2024年11月公布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，Johnson & Johnson’s公司（美国新泽西州新不伦瑞克）研发的 botaretigene sparoparvovec——针对XLRP的AAV5 基因疗法——使患者的功能性视力获得显著改善，包括缩短了完成视觉导航移动迷宫所需的时间[22]。Beacon Therapeutics公司（美国佛罗里达州阿拉楚阿）研发的另一款针对XLRP的AAV疗法AGTC-501（laru-zova）也成功改善了患者在弱光环境下的视力[23]。以上两种疗法均处于后期临床试验阶段。
EDIT-101是Editas Medicine公司（美国马萨诸塞州剑桥市）研发的基因编辑疗法，采用了基于CRISPR的方法，流程更复杂但疗效或许更持久。CRISPR（规律成簇间隔短回文重复序列）是细菌用于识别和破坏病毒基因的一套分子机制[24]。该机制已应用于多款获批的昂贵疗法[25]，其原理是精准定位DNA链上的特定位点并进行敲除，进而改变或删除现有基因的部分片段。EDIT-101利用定向的CRISPR分子编辑CEP290基因突变位点，恢复其功能，使感光细胞正常工作。2024年5月公布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，大多数患者在接受该疗法治疗后视力显著改善[26]。
对于遗传性听力损失，基因疗法的研发与临床试验主要针对OTOF基因。该基因负责编码耳铁蛋白，这种蛋白质能将耳毛细胞的信号传递至听神经纤维，使大脑得以处理声音信号[27]。OTOF基因突变约占所有先天性耳聋病例的1.4%~3.2%，全球约20万人受其影响[28]。目前有三家公司正在开展针对OTOF的基因疗法临床试验。陈正一共同领导了首个OTOF基因疗法临床试验，测试由上海鼎新基因科技有限公司（Refreshgene Therapeutics）研发的RRG-003疗法。2024年1月公布的研究结果显示，6名先天失聪的受试者中，有5人在治疗后数周内恢复听力，能对声音作出反应。数月后，患儿们已能跟随音乐跳舞，部分患儿还在一年内学会了说话[29]。此外，2024年6月公布的试验结果显示，接受双耳治疗的患儿同样表现良好[30]。“参与试验的患儿天生失聪。” 陈正一表示，“这是历史上首次成功恢复人类听力。”
其他处于临床试验阶段的靶向OTOF基因疗法包括前文提到再生元公司的DB-OTO以及由礼来公司（美国印第安纳州印第安纳波利斯）全资子公司Akouos（美国马萨诸塞州波士顿）研发的AK-OTOF。在2024年2月举行的美国耳鼻咽喉头颈外科研究学会（Association for Research in Otolaryngology）冬季会议上，研究人员报道称，首位接受AK-OTOF疗法的受试者在治疗后30 d内，听力已接近正常水平[31]。
虽然临床试验结果表明，基因疗法有望改变符合治疗条件患者的人生，但仅有少数遗传性耳聋患者能从中受益，因为OTOF基因突变仅占遗传性听力损失的一小部分。要满足受影响人群的庞大需求，还须发现并治疗更多突变类型。遗憾的是，正如遗传性失明，不存在能治愈所有遗传性耳聋的单一基因疗法。可能有数百种不同基因影响听力，这意味着治疗方案应针对每种基因和突变进行量身定制。
此外，在许多情况下，突变可能在患者出生前就已损伤眼或耳的精细结构，因此发现病情时，基因疗法已不再适用。基因疗法要发挥作用，就必须要有正常的眼细胞或耳细胞，并且这些细胞要处于正常生理位置。“这是基因疗法普遍面临的问题——如要生效，必须有活的靶细胞。”陈正一表示，“如果细胞发育异常或已经退化，就无法恢复其功能，这是一个巨大的障碍。”
这些基因疗法一经获批，定价将会十分昂贵，单次治疗费用可能高达数十万美元甚至更高。已获批用于治疗LCA的Luxturna的单眼治疗费用为42.5万美元[32]。“没错，它确实很贵。”Shaberman说，“但这是一次性疗法，有望终身有效。”相比之下，它的价格仍低于目前已获批的基因编辑疗法，这类疗法费用最高可达400万美元，且涉及体外手术以及长时间住院以通过化疗清除骨髓中的病变细胞[25]。
关于成本，AAV载体疗法的靶基因稳定表达持续时长仍待确定。MacDonald说：“这些是非整合型病毒载体产品，导入的基因不会整合到患者基因组中，而是游离在周围。效果可持续几年，但部分基因疗法或许需要对患者进行二次治疗。”对非人类灵长类动物的研究显示，这类递送基因可维持数十年，但这类数据可能需要很长时间来收集[33]。
这些疗法的另一个问题是获批所需的研发及临床试验流程成本高昂。MacDonald表示：“开发这类产品需要大量资金，而每种疗法对应的市场又很小。”在某些情况下，这意味着即便是成功的基因疗法也可能永远无法推向市场。例如，2022年11月，Editas Medicine公司暂停了其EDIT-101疗法临床试验的入组工作，以寻求新的商业合作伙伴[34]。截至2025年3月，该公司尚未公布是否已成功找到新的合作者。
“幸好有些公司心怀善意，积极投身该领域。”Shaberman表示，但“作为小公司，它们也有促成基因疗法通过监管审批的模式”。例如，佛罗里达大学（美国佛罗里达州盖恩斯维尔）眼科教授、细胞与分子疗法首席专家Shannon Boye在抗盲基金会（Foundation Fighting Blindness）和美国国家眼科研究所（National Eye Institute）的资助下，联合创办了Atsena公司[35]。这家生物技术公司目前已有两款针对遗传性视网膜疾病的基因疗法进入早期临床试验阶段。
对专攻该领域的研究人员和制药公司而言，针对遗传性耳聋和失明的基因疗法研发尚存在诸多机遇，有望大大改善患者的生活质量。“我感到无比兴奋——很多团队正在研究各类遗传性听力损失。”陈正一表示，“大量临床试验将在未来五年开展，或许还会有基因疗法获美国食品药品监督管理局批准。至少就听力损失而言，我们正处于基因疗法的黄金时代。”

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