人工智能与微流技术在药物研发中的融合

乔督 ,  李红霞 ,  张雪 ,  陈旭辉 ,  张江 ,  邹佳男 ,  赵丹阳 ,  朱维平 ,  钱旭红 ,  李洪林

工程（英文） ›› 2025, Vol. 55 ›› Issue (12) : 125 -174.

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工程（英文） ›› 2025, Vol. 55 ›› Issue (12) : 125 -174. DOI: 10.1016/j.eng.2025.07.025
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人工智能与微流技术在药物研发中的融合

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The Convergence of Artificial Intelligence and Microfluidics in Drug Research and Development

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摘要

药物研发（R&D）在保障公共健康方面发挥着至关重要的作用。然而，传统的药物发现模式长期面临诸多瓶颈，包括研发成本高、周期长、失败率高以及新药产出有限等问题。近年来，随着微/纳米技术和计算机科学的快速发展，微流技术与人工智能（AI）逐渐成为推动药物研发变革的两大关键工具。微流技术能够提供微型化、高通量、多功能的平台，用于获取高维度数据；而人工智能则能够对复杂且大规模的微流数据进行快速、高效的分析和处理。二者的深度融合正在加速药物发现流程的范式转变。本文首先概述了当前药物研发中主流的微流策略和人工智能模型；随后系统总结并讨论了微流技术与人工智能协同应用于药物发现各个阶段的实际场景，包括早期药物发现、药物筛选、药物评价、药物生产以及药物递送系统等；最后，本文分析了人工智能和微流技术在药物研发中面临的主要挑战，并对两者的深度融合与发展前景进行了展望。

Abstract

Drug research and development (R&D) plays a crucial role in supporting public health. However, the traditional drug-discovery paradigm is hindered by significant drawbacks, including high costs, lengthy development timelines, high failure rates, and limited output of new drugs. Recent advances in micro/nanotechnology, along with progress in computer science, have positioned microfluidics and artificial intelligence (AI) as promising transformative tools for drug development. Microfluidics offers miniaturized, multiplexed, and versatile platforms for high-dimensional data acquisition, while AI enables the rapid processing of complex, large-scale microfluidic data; together, they are accelerating a paradigm shift in the drug-discovery process. This paper first outlines the mainstream microfluidic strategies and AI models used in drug R&D. It then summarizes and discusses real-world applications of the integrated use of these technologies across various stages of drug discovery, including early drug discovery, drug screening, drug evaluation, drug manufacturing, and drug delivery systems. Finally, the paper examines the main limitations of microfluidics and AI in drug R&D and offers an outlook on the future convergence of these technologies.

关键词

人工智能 / 机器学习 / 深度学习 / 微流 / 药物研发 / 药物评估 / 药物生产 / 药物递送

Key words

Artificial intelligence / Machine learning / Deep learning / Microfluidics / Drug discovery / Drug evaluation / Drug manufacturing / Drug delivery

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乔督,李红霞,张雪,陈旭辉,张江,邹佳男,赵丹阳,朱维平,钱旭红,李洪林. 人工智能与微流技术在药物研发中的融合[J]. 工程（英文）, 2025, 55(12): 125-174 DOI:10.1016/j.eng.2025.07.025

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1 引言

药物研发（R&D）是制药行业中最具挑战性和复杂性的领域之一，涵盖了从早期发现到临床试验的多个阶段[1‒2]。为应对新发疾病、克服日益严峻的健康挑战从而提升公共健康水平，亟需创新性的药物发现范式。过去20年来，高通量筛选、动物模型、体外生物学以及结构生物学等技术的快速发展，极大地推动了药物发现的进程。然而，尽管取得了这些进展，研发成本高、周期漫长、预测准确性不足、疾病异质性以及伦理问题等长期存在的挑战，仍使新药的发现和上市过程代价高昂、耗时长[3‒5]。因此，为了缩短药物研发周期并降低成本，有必要从根本上转变药物研发范式。

微流系统是微型化、自动化和并行化分析的先进平台，能够将生物工程、多模态传感、高分辨率成像以及精确的流体操控有机整合[6‒8]。其在药物研发中的应用正深刻改变这一领域，为早期药物发现、临床前研究、临床试验以及上市后监测提供了创新性工具。微流系统的引入使得单细胞基因组分析能够在紧凑的实验平台上完成，为药物靶点的发现与验证开辟了新的途径[9]。凭借其高度灵活性和可扩展性，微流技术非常适用于多种药物筛选策略，可满足不同规模和应用场景的需求，包括表型筛选、多样化化合物库、多种细胞系以及组合筛选方案等[10‒13]。此外，微流技术还支持构建患者特异性的器官和组织模型，通过实现针对个体差异的治疗方案，推动精准医学的发展[14‒16]。它在药物生产领域的应用也展现出显著的优势，如具有极高的传热与传质效率，能够加快反应速率，以及实现对产品质量的精准控制[17‒19]。然而，正是微流技术所具备的多重并行性、多功能性和高通量特征，使得系统在实验中不可避免地产生了结构复杂、规模庞大的数据，导致传统人工分析方式面临巨大挑战。

人工智能（AI）能够同时处理结构化和非结构化数据，从而高效挖掘微流系统产生的海量数据，并快速提取有价值的信息[20‒22]。AI模型对高质量训练数据的需求，与微流技术在数据获取方面的优势高度契合。迄今为止，AI已被广泛应用于药物发现的各个阶段，并充分受益于微流平台所提供的丰富、大规模数据资源，这种深度融合正在显著重塑药物研发的整体范式[23‒27]。AI的一项核心功能在于对大规模生物学和药理学数据进行分析，以识别和预测潜在的规律。其中，纳米药物合成中的正向预测与逆向设计是该技术的重要应用实例[28‒29]。此外，从高通量成像数据中提取形态学特征也是人工智能的关键应用方向之一[30]。同时，人工智能在药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD）建模、给药方案优化以及新型化学结构生成等方面同样展现出重要价值[31‒32]。微流系统也可借助人工智能实现智能决策与自适应反馈机制，使药物开发过程从单纯的自动化迈向真正的智能化。

本文以人工智能与微流技术的深度融合为核心，旨在全面阐述二者的协同如何构建一种变革性的工具——“智能集成微流”，从而推动药物发现范式的转变。微流技术与人工智能之间从数据生成到决策优化的闭环交互，依托多维度协同作用和动态反馈机制实现。如图1所示，本文系统梳理了人工智能与微流技术在药物研发流程中的协同关系。首先，本文简要回顾微流技术和人工智能在药物开发中的基本原理，为相关领域的研究人员和产业从业者提供理论层面的指导。随后，本文重点介绍二者在药物研发关键阶段中的应用进展，包括早期药物发现、药物筛选、药物评价、药物生产以及药物递送等方面。最后，本文讨论了人工智能与微流技术在药物研发融合过程中所面临的主要挑战，并展望了“智能集成微流控”的发展趋势。本文希望能够通过阐明相关的核心原理与关键技术，为药物发现领域的研究人员提供启发，从而加速该领域正在发生的范式变革。

2 微流技术与人工智能基础

自20世纪90年代问世以来，微流技术已从最初的“微全分析系统”（micro-total analysis system, μ-TAS）[33‒34]，逐步发展为连续微流、离散微流以及模拟人体微生理系统（microphysiological system, MPS）的仿生微流平台。微流技术所具备的高通量、低试剂消耗、多重并行以及多模块集成等优势，使其能够高效完成数据采集与前处理这一最为繁重却又至关重要环节的工作[7]，从而成为构建和应用人工智能的重要数据来源[8]。本节首先介绍几类主流的微流系统，包括连续微流、液滴微流以及器官/类器官芯片，并阐述这些微流平台在药物发现中的应用方式。随后，本节讨论用于增强微流药物发现过程的人工智能模型、数据获取与处理方法，以及人工智能在这一过程中的具体部署和应用策略。

2.1 微流基础

微流学是一门前沿交叉学科，致力于在微尺度通道内对微量流体（10-9～10-18 L）进行精确操控。在这一尺度下，表面力相较于体积力占据主导地位，从而显著提升了物质传递、热传递以及反应效率。微流技术在药物发现的各个阶段均具有重要价值，为药物合成、药物筛选以及临床前研究等环节提供了创新性的解决方案[17]。在此，本文按照微流技术类型，对连续流微流、液滴微流以及器官/类器官芯片技术的基本原理、控制条件及其在药物研发中的应用进行系统阐述。

2.1.1 连续微流

连续微流是一种通过微尺度通道实现多组分流体高效混合、精确流动控制以及过程强化的技术，其特征是流体连续、不间断地流动，不存在明显的分段或界面分离，且各组分流体间互溶。得益于优异的扩散混合可控性以及可调节的器件设计，连续微流已逐渐发展成为制药领域中传统连续流工艺的重要替代方案[27]。在层流条件下，流体行为具有良好的可预测性，使得药物在微流器件中的释放速率及空间分布能够得到精确调控，这一点已在纳米药物载体的构建[35]、脂质基纳米药物递送系统的开发[36‒38]以及定制化药物制剂的制备中得到验证[39]。

连续微流主要包括两种基本形式：基于扩散的混合和基于对流的混合。基于扩散的微流通过水动力聚焦，在纳米尺度距离内实现组分之间的可控混合[40‒43]。在该过程中，携带溶剂脂质的中心流体在外部鞘流的作用下被压缩至狭窄区域，如图2（a）[40]所示。在此条件下，分子通过受控的自由扩散过程形成尺寸高度均一的脂质自组装单分子层[43]。脂质层的厚度可通过调节各组分流体之间的流速比来精确控制[35,44]。基于对流的连续微流则通过引入特定的微结构或特殊通道几何形状[45‒47]，在层流体系中诱导二次流，从而增强对流效应，加速分子动量和质量传递，如图2（b）[45‒47]所示。在层流体系中诱导二次流，从而增强对流效应，加速分子动量和质量传递，如图2（b）[48]所示。该方法在一定程度上弥补了单纯依赖扩散混合的局限性。由微结构诱导的非线性流体动力学效应主要受雷诺数（Re）以及微结构几何参数的共同影响[43‒44]，关系如下：

Re =ρuDhη

式中，ρ为流体密度；u为流体速度；Dh为微通道的特征尺寸；η为流体的动力黏度。因此，通过优化微结构设计和流动条件，该方法能够有效改进生产过程，使连续微流器件的制备流程更加简化且具有更高的稳定性和鲁棒性[49‒50]。

基于连续微流的纳米颗粒自组装主要由快速混合诱导的纳米沉淀过程以及随时间变化的溶解度梯度驱动[51]。因此，精确调控混合时间（Tmix）与纳米颗粒成核时间（Tagg）之比（μ=Tmix/Tagg）成为决定纳米颗粒尺寸及其单分散性的关键工艺参数[19,52]。当μ<1时，体系更容易形成尺寸较小且分散性良好的纳米颗粒；而当μ >1时，则更易生成粒径较大且分散性较差的纳米颗粒。由于整个体系始终处于层流状态，且微尺度受限空间为分子传递提供了极短的传质距离，基于微流的混合时间可缩短至10-4 s，与宏观混合相比，混合效率提高了约103倍。与此同时，混沌对流的引入可进一步增强传质效率[53]。这些跨越时空尺度的特性使连续微流系统能够精确调控药物分子的有序运动，从而实现温和的反应条件，并显著提升产物的纯度和质量。佩克莱数（Péclet number, Pe）用于表征连续微流体系中对流速率与扩散速率之间的比值，其定义如下：

Pe =uDhλB=TconvTdiff

式中，λB为扩散系数；Tconv和Tdiff分别为对流时间和扩散时间。较高的Pe意味着对流传递比扩散传递更为显著，这种情况通常对应更高的混合效率与更均匀的混合结果[54]。黏度系数与扩散系数之比由施密特数（Sc）表征：

Sc =νλB=ηρλB

式中，ν为运动黏度系数。Sc数可与混合时间、物质输运伴随发生的化学反应[55]以及层流停留时间分布相关联[56]。在存在化学反应的微混合系统中，化学反应与流体流动之间的相对时间尺度则由达姆科勒数（Da）描述：

Da =TreaTconv

式中，Trea为一步化学反应时间。Da常用于评估化学反应相对于对流传质过程的快慢程度，并可关联至混合反应产率[57]。利用这些无量纲数可以更深入地理解连续流微流体系统中的基本物理化学过程。

连续微流能够便捷地设计微流道结构并调控流速，实现具有高时空分辨率的大规模、低成本浓度梯度阵列，使药物研发得以充分利用这一精准平台的优势[58‒60]。这种高通量方法可同时测试多种药物或化合物在不同浓度下的效应，从而同步获取海量信息，为AI模型构建提供低成本、高内涵的数据基础[23,61]。通过整合细胞、生物标志物等活性物质，还能通过监测细胞生长、凋亡、蛋白表达或生物分子活性等指标，系统评估药物的摄取、分布、代谢过程及毒性效应[62‒64]。通过优化设计浓度梯度网络，可精准测定药物的最佳工作浓度范围及联合用药效果，尤其适用于评估多药联用的协同效应，这对调整用药方案、优化给药剂量及降低副作用具有重要意义[65]。最重要的是，该方法能够建立时变药效模型[66]，从而在药代动力学层面深入解析药物浓度与疗效的动态关联。这种能力对于评估不同时间尺度（包括累积效应、延迟效应和突发效应）下的药效动力学特性与安全性具有关键作用[14,67‒68]。

2.1.2 液滴微流

液滴微流是微流技术的关键领域之一，能够在具有精确几何结构的微通道内创建并操控大量相互隔离的微液滴。这些微液滴具有与载流流体互不相溶的界面[69]以及显著的压差梯度。液滴微流为构建不同尺寸、组分与形态的微腔室提供了多样化手段，包括Janus结构[70]、核壳结构[71]、多隔室结构[72]及其他异质颗粒体系[17,73‒77]。这类具备特定尺寸分布与结构组成的液滴展现出独特优势：首先，它们可作为高效的生化反应载体，飞升至纳升级的微小体积能实现短距离快速传热传质，显著提升混合效率与反应速率，同时避免样本间交叉污染[54]；其次，具有明确结构与组分的微液滴可作为模板用于药物微球与微胶囊的合成[17]；最后，液滴体系支持并行规模化操作，为高通量生物医学分析与药物筛选的大规模研究提供了高效平台[78‒79]。

液滴生成是基于液滴的微流技术的第一步。常用于生成液滴的微流结构包括T型结、流动聚焦和共流结构[69,80]，如图2（c）~（e）所示。尽管存在多种不同的液滴生成构型，其根本机制都涉及相界面处竞争性作用力的平衡[81]。界面张力与黏性力之间的竞争关系由毛细管数（Ca）表征：

Ca =uηγ

式中，γ为界面张力。较大的Ca意味着黏性力占主导地位，会导致流体界面发生弯曲形变，从而形成尺寸较小、生成频率较高的液滴。反之，较小的Ca值则表明表面张力是主要作用力，此时界面不易发生弯曲形变，有利于形成尺寸较大、生成频率较低的液滴。Ca值通常介于10-4~10-1之间[69]。随着特征流速的增加，流体惯性作用不可忽略，惯性力与表面张力之间的竞争关系可通过韦伯数（We）表示：

We=ρu2Dhγ

在共流体系中，当内相流速较快而外相流速较慢时，外相的黏性力最小。因此，液滴的断裂主要受到内相惯性力的影响[82]。此外，其他无量纲参数，如黏度比、流量比以及几何特征尺寸比等，也可用于调控液滴生成的特性[80,83]。

液滴微流是一项极具前景的技术，它通过并行化实现高通量药物合成，将实验室规模的研发与工业化药物开发衔接起来[78,84]。迄今为止，梯形网络（ladder network）和树状网络（tree network）是最常用的两种液滴微流并行设计架构。在树状网络架构中，每条通道分裂为两条子通道，这种分裂不断递归进行，使总流量分布到2 N 条通道中，形成具有N层分支的树状结构[85‒87]。梯形网络架构则采用并行化方式，将液滴单元按矩阵形式排列在多行多列中[88‒91]。由于液滴单元并联连接，即使出现堵塞，也不会引起相邻单元的压力波动[84]。梯形网络架构可实现液滴生成单元集成密度约为103 cm-2，通量可达1.5 L·h-1，同时液滴尺寸的变异系数可控制在小于5% [89]。利用并行化液滴微流装置，还可以制备组分复杂的微液滴[92‒93]。

液滴的功能化对于其在药物发现中的应用至关重要。根据微液滴是否受到通道壁的约束，液滴功能化可分为受限液滴微流和开放液滴微流。受限液滴微流允许在封闭通道内进行复杂的功能化操作，而开放液滴微流则能利用声学、光学、电学和热力等各种外场作用，在外部表面上以高度可控的方式实现功能化[83,94]。其中，微液滴能实现分裂、合并、挑选、混合和提取等过程的自动化，而这些操作在药物发现的各个阶段都至关重要[95‒97]。不同药物化合物或反应条件可以封装在液滴中，用于快速、高通量地评估多种化合物。通过混合浓度不同的药物液滴，研究人员能够以精确且可编程的方式控制药物浓度梯度。这对于药物剂量-反应测试非常有用，有助于确定最佳治疗剂量[98]。此外，通过主动或被动振荡流增强的混合，可改善液-液萃取和样品分析，有助于探索新的合成路径或理解药物代谢过程[99]。进一步地，将单细胞、蛋白质、核酸、外泌体及其他生物分子封装入微液滴中，可支持高通量药物靶点筛选、先导化合物发现及临床前研究[100]。

液滴微流在药物合成、药物筛选及药物研发的其他阶段展现出巨大潜力，为理解药物研发原理提供了新的范式，并为大规模生产奠定了技术基础。经过精确功能化的液滴作为高通量药物分析的平台，显著推动了药物研发的发展。液滴易于规模化，使其能够广泛应用，并能够提供高含量的微流信息，包括液滴的尺寸、形状、结构、组成及生化信号。这些数据为大规模药物测试中的并行分析建立了数据库，并提升了人工智能在学习和分析中的能力[101]。

2.1.3 器官/类器官芯片

器官芯片（organs-on-chips, OoCs）是一种先进的MPSs，利用微流技术模拟组织和器官的部分或全部生理功能。通过在微尺度腔室中对人类细胞进行连续灌流和培养，OoCs能够精确控制细胞结构、组织层级、理化环境以及血管网络[102‒103]。OoCs展示了在一定程度上替代传统临床前模型（如动物模型和二维细胞培养）的潜力，同时能够重建复杂的器官级生理功能和临床相关的微环境[104]。类器官（organoids）是由干细胞衍生的多细胞自组织结构形成的3D体外器官模型。类器官微阵列能够模拟器官功能和微结构、重现疾病模型，并支持长期培养。由于这些显著优势，类器官微阵列已被广泛应用于各类疾病的研究以及药物筛选和评价[105]。

开发工程化OoCs原型的第一步是选择材料。材料的可加工性决定了设计约束和图案化能力。优先选择生物相容且柔性的材料，因为它们既可支持细胞培养，又能模拟人体组织的机械信号。聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane, PDMS）由于兼容传统软光刻工艺、加工性能优异且可实现精确图案化，已成为聚合物微加工中广泛使用的材料。PDMS的杨氏模量约为1~3 MPa，具有高度柔韧性和超弹性，可模拟广泛的组织机械特性，包括心脏组织的机械刺激和肺泡的周期性伸展，如图2（f）、（g）[106‒107]所示。此外，PDMS具有良好的透光性，使光学显微镜能够观察系统内的流体流动和形态。然而，PDMS易吸附疏水性小分子药物，可能影响实验精度[108]。因此，化学惰性的聚苯乙烯由于其光学透明性、良好的加工性和生物相容性，已成为药物相关应用的标准材料[109]。与PDMS相比，聚苯乙烯是一种刚性热塑性材料。为克服这一局限，聚苯乙烯通常与其他低吸附、柔性材料结合使用，如水凝胶、聚氨酯弹性体、苯乙烯嵌段共聚物以及聚碳酸酯-热塑性弹性体复合材料[110‒113]。

MPSSs的有效运行在很大程度上依赖于流体、机械、生物和化学条件的合理控制。建立人体生理流体动力学是器官形态发生及模拟病理生理环境的基础。流体流动通过诱导剪切应力和压应力，触发细胞积聚、定向、分化和迁移等生物活性过程[114]。此外，芯片上的流动模式（包括振荡、脉动、湍流以及气液交换）对于重现器官的基本生理流动环境至关重要，如小肠绒毛隐窝的流动、血管壁剪切力以及肺泡界面物质交换[115‒117]。通过在组织流-固界面以及细胞培养基质中施加机械力，类器官有助于理解机械信号对蛋白质表达的影响，以及对炎症药物疗效的潜在不良影响[118‒119]。模拟器官级生理微环境需要对血管化及组成分层结构的多种组织类型进行独立控制，这为OoCs再现人体器官生理功能提供了生物学基础[120]。由细胞、组织和器官组成的生化微环境能够促进多层次细胞聚集体的生长、分化、代谢及功能表达。这些微工程化模型通过细胞因子、激素、气体环境、pH值、离子平衡及代谢产物，模拟不同细胞类型间的复杂相互作用，在预测和评估药物代谢、生物利用度及药物-细胞相互作用方面发挥关键作用[121]。

最后，确保芯片上细胞或组织培养的真实性至关重要。构建类器官和OoCs的第一步是选择合适的细胞来源和类型[122]。真实器官通常由多种细胞类型组成，每种细胞类型具有特定功能。例如，肺组织包括上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞[45]。在OoCs中，不同细胞类型的共培养对于维持模型的生理相关性至关重要。原代细胞直接从组织中分离，通常更接近其体内生理状态和功能。然而，随着细胞连续传代，可能出现表型漂移、基因表达改变及功能下降等问题，导致模型可重复性降低[123]。诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）具有自我更新及分化为多种细胞类型的独特能力，非常适合用于构建各类器官模型[124]。在特定培养条件下，干细胞可被诱导分化为目标器官的特定细胞类型，如心肌细胞[125]和神经元[126]。三维细胞构建还促进了细胞间相互作用和结构排列的形成，使复杂的细胞活动得以实现，包括细胞黏附、信号传导和细胞迁移[127]。此外，三维细胞培养能够增强生理功能（如代谢、分泌和应答等），并促进干细胞向特定细胞类型分化，从而更好地重建器官功能。

在构建能够模拟真实结构和功能的类器官时必须要考量细胞行为。其中一个重要因素是细胞极性，即细胞在形态和功能上表现出的不对称性，通常导致细胞膜不同区域的功能存在差异。在类器官中维持细胞极性，对于再现器官的真实功能具有关键作用。例如，肠上皮细胞的极性会影响营养物质的吸收和分泌[128]。细胞信号传导，即细胞通过分子信号进行通信的过程，是类器官和OoCs能够再现组织生理功能并对外界刺激作出响应的基本机制[129]。因此，忠实模拟细胞信号网络，对于类器官和OoCs准确模拟人体生物学和疾病至关重要。

OoCs可以无缝整合到药物研发流程中[130‒131]。在药物开发的早期阶段，这些MPSSs是疾病模型构建、靶点筛选和先导化合物优化的有效工具。在临床前筛选阶段，肝细胞MPSSs能够预测药物化合物的吸收与排泄，其结果与临床研究高度一致[132‒133]。OoCs为预测药物在人体中的疗效提供了一种可靠且成本效益高的方法，有效解决了传统动物模型和二维培养体系中存在的临床偏差问题。基于MPSSs的PD建模已被应用于评估肝脏及乳腺癌、子宫癌等疾病的有效药物浓度测试[134‒135]。最终，OoCs有潜力在临床前试验阶段预测药物的体内疗效及预期毒性反应。例如，肝脏芯片能够评估药物的毒性和代谢[136‒137]；肺癌类器官在药物安全性评估和提高临床试验成功率方面显示出潜力[138]。此外，通过使用流体网络以生理相关的顺序连接类器官，研究人员可以构建一个“人体微芯片”，实现对药物递送、吸收、代谢和循环的综合评估[105,139]。利用患者来源的干细胞构建的OoCs平台，也在临床开发的后期阶段发挥着关键作用，使药物能够先在体外进行测试，再进入体内应用。最终，该方法有望推动个性化医学平台的发展[15]。

与传统动物模型相比，OoCs和类器官具有多项优势：它们能够更真实地在体外模拟人体生理环境，同时解决伦理问题并消除物种差异。此外，这些MPSSs还可利用患者来源的材料构建个性化类器官，更准确地预测个体药物反应，并为精准医学提供关键数据。AI模型可利用这些数据识别药物规律，并理解不同生理条件下的作用机制。此外，AI能够自动处理大规模数据，提供即时反馈和优化建议，从而显著加速药物研发周期。下一节将详细讨论用于增强基于微流的药物发现与开发的AI算法。

2.2 人工智能基础

得益于硬件和软件技术的进步以及大数据时代的到来，AI催生了诸如机器学习（machine learning, ML）和深度学习（deep learning, DL）等先进算法框架。尤其是近年来AI与药物设计的融合，展示了AI在药物开发领域的巨大潜力[24]。随着微流数据的快速增长以及高通量测序技术的发展，AI在应对高异质性和多维组学数据分析的挑战方面表现出极大潜力。本节聚焦于AI在微流药物研发各阶段的应用，重点介绍ML和DL模型，以及它们如何推动基于微流的药物研发，如图3所示。同时，训练过程中所使用的数据采集与处理流程至关重要，因此也予以讨论。最后，本节详细介绍了AI模型在基于微流的药物研发中的具体部署方式。文中对各类AI算法的概念、适用场景及局限性进行了简要说明。

2.2.1 机器学习

ML是AI的一个分支，通过算法学习数据特征，从而对新数据集的未来状态进行判断和预测。机器学习包括监督学习、无监督学习和强化学习（reinforcement learning, RL）。在监督学习中，模型使用带标签的数据集进行训练，使模型能够根据学习到的规律对新样本进行预测。监督学习适用于分类和回归问题。目前，广泛使用的监督学习算法包括k近邻算法（k-nearest neighbor algorithm, KNN）、梯度提升机（gradient boosting machine, GBM）、随机森林（random forest, RF）、决策树（decision trees, DTs）、支持向量机（support vector machines, SVMs）、线性回归、逻辑回归（logistic regression, LR）和神经网络（neural networks, NNs）。通过监督学习算法获得的结果基于概率统计，其准确性受特征选择和数据质量的影响较大。

无监督学习是对监督学习的补充，它能够利用无标签数据集进行模式识别和样本预测。在实际问题中，通常缺乏足够的先验知识来对数据进行分类，而人工标注成本可能非常高。因此，无监督学习主要用于处理数据集中缺乏标签信息的聚类和降维问题。该方法有助于发现输入数据中的潜在模式，并将数据组织成有意义的簇。最常用的无监督学习算法包括主成分分析（principal component analysis, PCA）、高斯混合模型、k-means聚类、层次聚类、孤立森林、自编码器和独立成分分析（independent component analysis, ICA）。然而，无监督学习结果的不可预测性以及结果准确性的量化困难仍然是其面临的重大挑战。

RL由智能体和环境组成。智能体在环境中采取各种动作，并从环境中获得奖励或惩罚作为反馈。智能体通过大量反馈选择收益最大化的策略，以实现特定目标。广泛使用的强化学习算法包括蒙特卡洛方法、时序差分（temporal difference）、近端策略优化（proximal policy optimization）、深度确定性策略梯度（deep deterministic policy gradient）、自适应动态规划（adaptive dynamic programming）、Q学习（Q-learning）和深度Q网络（deep Q-networks, DQNs）。强化学习策略在开发自主决策系统方面尤其有效，如用于液滴微流路径优化[140]。这些机器学习算法非常适合处理微流产生的大规模数据集，已被广泛应用于循环外泌体生物标志物分析[141]、异质生物系统分层[142]以及败血症诊断[143]等领域。

不同的ML算法适用于药物开发过程中的不同环节。为特定问题选择合适的模型至关重要，这不仅能充分发挥算法的数据挖掘能力，还能揭示数据中潜在的隐性关联。例如，使用监督学习模型预测四种药物相关弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphomas, DLBCL）患者的治疗结果，从而识别合理的干预靶点[144]。在胰腺癌细胞毒治疗中，先通过无监督学习进行聚类，再通过监督学习进行分类，用于识别耐药表型[145]。无监督学习还被用于评估药物浓度和作用时间对U937人白血病细胞在含氧化铟锡（indium tin oxide, ITO）基底的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate, PMMA）芯片上的影响[146]。RF模型被用于构建分类器，以评估6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）对类脑器官中神经元的神经毒性影响，同时能够预测高度复杂的图像并区分不同的处理条件[147]。在药物结晶过程中，ML在预测药物晶体的理化性质方面具有显著优势[148]。贝叶斯优化在脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）制备中能够有效确定流量比、缓冲液pH值及总流量等条件[149]。基于知识的计算疾病建模也是一个有价值的辅助工具，可生成疾病整体机制的图像，从而更好地模拟体内疾病状态[150]。

2.2.2 深度学习

DL代表了ML的前沿技术，在处理微流数据以生成复杂数据模式和大规模数据集方面具有良好的适用性[151]。DL通过多层神经网络结构学习数据的高维抽象特征。神经元是神经网络的基本单元，可以视为一个节点，每个神经元接收来自前一层神经元的输入并产生输出。每个神经元通常关联一个激活函数，用于引入非线性特征。在整体结构上，神经网络包括输入层、若干隐藏层和输出层。输出层可以包含多个节点，每个输出节点对应一个需要预测的特定任务。前向传播和反向传播是神经网络中的两个核心计算过程。在前向传播过程中，输入数据通过输入层传递到隐藏层和输出层，每个神经元根据权重和偏置对输入进行加权处理，并将结果传递到下一层。反向传播是DL中关键的训练和优化步骤，通过计算损失函数关于模型参数（权重和偏置）的梯度，减小预测值与真实值之间的差异（损失）。权重和偏置按照从输出层到输入层的顺序依次更新。该过程使用链式法则计算梯度，使模型参数能够逐步调整，从而使模型的预测值更接近真实值[1]。

DL的优势在于其灵活多样的神经网络架构，每种架构具有特定的结构，可在药物发现与开发的各个阶段发挥作用。前馈神经网络（feed forward NN）由多层神经元组成，层内神经元之间没有反馈连接，因此数据只能沿输入到输出方向单向流动。这种架构是最简单的DL架构，以多层感知器（multilayer perceptron, MLP）为代表。卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）是一种前馈神经网络，由卷积层和池化层组成。卷积层用于从输入数据中提取空间结构特征，而池化层用于降低特征图的维度。CNN在处理图像和视频数据方面具有极大优势，能够有效捕捉空间层级特征。例如，CNN已被用于分子图像处理和药物细胞响应分析[8]。

另一种结构是循环神经网络（recurrent neural network, RNN），它通过一系列重复模块处理序列数据。在每个时间步中，RNN接收当前时间步的输入以及前一时间步的隐藏状态，并通过激活函数处理后输出当前时间步的隐藏状态。这使得模型能够捕捉数据中的时间依赖性，适用于需要保留持续信息的场景。例如，RNN适合处理文本、语音和时间序列数据。常用的RNN包括双向循环神经网络（bidirectional recurrent neural networks, BRNNs）、深度循环神经网络（deep recurrent neural networks, DRNNs）以及长短期记忆网络（long- and short-term memory networks, LSTMs）。其中，LSTM网络常用于处理药物的生物活性序列，以辅助建立和预测药物-生物分子相互作用[152]。

最后，生成对抗网络（generative adversarial network, GAN）是一种由两种主要神经网络模型组成的网络架构：生成器和判别器。生成器从随机噪声及其他输入数据生成类似于目标数据的输出，目标是“欺骗”判别器，使其无法区分生成数据与真实数据。判别器是一个二分类器，用于区分生成器生成的数据与真实数据，其输出为0到1之间的概率值，表示输入数据为真实数据的可能性。基于LSTM的生成型深度学习模型曾被用作“化学语言模型”，用于生成假设性的肝X受体α激动剂[152]。生成模型还可以通过将生成分子与已知毒性数据进行比较，预测潜在的安全性问题。DL中常用的生成模型包括变分自编码器（variational autoencoders, VAEs）和流生成模型，它们可以在药物初始设计中实现期望大分子的可控生成[153]。

在将DL模型应用于基于微流的药物发现与开发时，需要注意以下几个问题。

首先，数据的质量和数量决定了DL模型的训练效果和性能表现。因此，确保数据集的准确性、完整性和代表性至关重要。据统计，数据处理对DL成功实现的重要性超过80% [1]。下一节将详细讨论数据采集与处理方法。

其次，过拟合和欠拟合是模型学习和预测过程中常见的问题。过拟合是指模型在训练集上表现良好，但泛化能力差；欠拟合是指模型无法充分捕捉数据中的关键特征和模式。过拟合的原因在于模型过于复杂，以至于训练噪声也被学习。因此，可通过数据集增强、正则化、特征选择和提前停止等方法来避免过拟合。欠拟合通常由模型过于简单引起，可通过增加模型复杂度、增加特征、减小正则化或调整超参数来解决。

再次，DL模型通常需要大量计算资源。合理高效地利用硬件加速器[如图形处理单元（graphics processing units, GPUs）、张量处理单元（tensor processing units, TPUs）]以及云计算资源的分配，对于模型的成本与性能权衡至关重要。最后，需要注意的是，DL常被称为“黑箱”模型，这意味着其决策过程有时难以理解，尤其在药物研发领域，高度的可解释性和透明性是必需的[1,154]。

2.2.3 数据采集与处理

数据采集与处理通常是构建AI模型的第一步。在监督学习任务中，数据集应包含系统特征的描述以及这些特征所产生的对应结果。常见的药物或微流输入特征数据，如剪切速率、药物溶解度、熔点、混合速率或乳化条件，可通过计算机模拟或实验测量获得。数据的处理和筛选是不可或缺的一步。特征工程是识别和构建相关特征的过程，这些特征能够显著提升AI模型的预测能力。然而，虽然增加特征可以提供更丰富的信息，但扩展特征集也可能引入虚假相关，从而影响模型的预测精度。因此，需要对数据进行进一步处理，以提高AI模型的预测精度和泛化能力。

在训练AI模型时通常需要大量数据，而获取高质量数据通常是最复杂且耗时的步骤。数据的数量、一致性和标准化在提高AI算法在药物研发中可用性和预测能力方面起着重要作用。目前，为应对数据不足的问题，各国政府提供了大规模公共数据库供研究人员使用，例如，美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information, NCBI）管理的大规模数据集，其中包括DNA序列、RNA序列、蛋白质结构以及分子和遗传药物数据[155]。一些学者也尝试通过小样本方法，使AI模型从现有数据中学习足够的信息[156]。微流技术能够通过传感器或成像技术实现数据的实时采集[157]，从而以自动化和高通量的方式提高新数据生成的速度、重复性和数据质量。

对获取的数据进行适当处理可以提升AI模型的性能。数据处理过程通常包括数据清洗、特征提取、数据归一化、数据整合和数据增强。在训练AI模型的过程中，用于训练的机器学习或深度学习算法还需进行超参数调优、数据归一化和正则化等操作。近年来，特征提取研究日益多样化，包括主成分分析、单变量特征选择、递归特征消除以及相关系数方法。通过去除冗余或无关特征，可以降低计算成本、加快训练过程，同时使数据的内在结构更易理解，并提高模型的可解释性。将实验、模拟和临床数据等多种来源的数据整合为单一统一的数据集，可提供更全面的视角，并减少对单一数据集的依赖。

2.2.4 部署AI的基本流程

AI在药物发现中的应用遵循几个关键步骤，包括数据特征化、模型构建、模型与实验迭代以及结果解释。典型的工作流程可以概括为“输入—AI模型—输出”[8,158]，如图4所示。

第一步，需要明确利用微流和AI解决的具体药物研发问题，如脂质体设计或表型筛选，并确定任务目标、约束条件及预期结果。

第二步，数据收集与准备。收集与任务目标相关的微流平台数据，这些数据必须准确、完整且标准化。随后对数据进行整合与清洗，以剔除异常值和噪声；必要时，也可对数据进行人工标注。

第三步，特征提取与选择。针对每种药物及微流实验条件提取相关特征，并利用特征敏感性分析和相关性分析筛选出对后续建模和分析最有信息量的特征。

第四步，模型构建与优化。根据具体的药物相关问题选择合适的AI模型，并使用已清洗和筛选的数据进行训练。通过交叉验证、超参数调优等优化技术，迭代调整模型内部参数，以提高预测能力和泛化能力。训练完成后，模型可用于预测未来实验中的任务目标，为决策提供支持，并根据模型预测结果指导下一步实验策略的制定。整个工作流程通过迭代反馈、实验洞察和数据更新不断优化与完善，以提升模型的预测精度。

第五步，对最终预测结果进行解释。分析预测结果以阐释药物在不同微流环境中的反应，从而揭示潜在的药理学和生物学机制。

这些步骤以及AI在增强基于微流的药物发现与开发中的作用，已经通过完整的流程工程得到验证，并显示出在微流药物研发各阶段驱动创新的巨大潜力[159]。

3 人工智能与微流技术在药物早期研发中的协同作用

早期药物发现是临床前药物开发过程的初始阶段，旨在理解特定疾病的生物学及病理生理机制、识别潜在药物靶点并发现有效化合物。然而，在海量药物候选物中发现有效药物是一个耗时且任务繁重的过程。在这一过程中，微流技术与AI的协同作用发挥了关键作用。微流技术能够以低成本和高通量传递生化信息；基于微流的器官芯片则可忠实模拟人体系统，以可重复且可预测的结果识别药物靶点。AI在靶点识别、验证以及先导化合物优化过程中提供支持，从而提高新药研发的效率和成功率。

3.1 靶点识别

药物靶点是指在生物体内与药物通过特异性结合或调控机制发生相互作用的分子，通常是细胞内的蛋白质、酶、受体或其他生物分子。这些靶点在特定疾病的发生和发展中起着关键作用[160]。靶点识别的最终目标是发现一个或多个能够有效干预疾病的核心机制的靶点，从而通过药理学干预实现治疗效果。

液滴微流技术通过将生物样本（如细胞和分子）封装在微滴中，作为独立的微反应器实现高通量单细胞分析。微流平台上的组学分析能够收集单个微滴样本的组学信息和高分辨率组学数据，包括基因表达和蛋白质组谱[161]。利用液滴微阵列进行蛋白质组样本制备，并结合数据无关采集（data-independent acquisition, DIA）质谱（mass spectrometry, MS）技术，可实现单细胞水平的蛋白质组分析。蛋白质组芯片能够在单一装置中实现多重化、自动化的细胞分离、计数、成像和样本处理，如图5（a）[162]所示。通过将微流样本处理与特定MS的DIA-MS联合使用，可以对20个单个哺乳动物细胞中的约1500个蛋白质组进行分析，从而识别重要的药物靶点[162]。

近期研究表明，外泌体作为生物活性分子的载体，可参与肿瘤病理过程。Liu等[163]提出了一种基于微滴的免疫吸附检测方法，通过测量微滴中的荧光信号，检测单个外泌体中靶蛋白的表达。外泌体通过酶联免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）复合物固定在磁珠上，然后将这些微珠封装到多个微滴中，如图5（b）[163]所示。通过这种方式，液滴微流平台为基于组学数据发现和分析潜在药物靶点提供了有前景的技术路径。

尽管微流技术具有诸多优势，但对其生成的复杂组学数据进行分析和处理仍然是一项挑战，因为其中可能隐藏了难以手动处理的基因表达信息和细胞特异性表达信息。ML可以在基因组水平上评估微流转录数据的模式。例如，如图5（c）[164]所示，DL框架可用于对单细胞RNA测序（single cell RNA sequencing, scRNA-seq）数据进行聚类分析。在该框架中，研究者使用迭代平滑和自监督判别嵌入技术，并在17个真实scRNA-seq数据集上进行了验证。该算法能够自动选择正负样本对，有效降低高频噪声并提高数据质量[164]。当结合可解释的AI算法时，深度神经网络（deep neural network, DNN）也展示了分析时间序列基因表达的能力[165]。Piazza等[166]利用基于有限蛋白酶降解（limited proteolysis, LiP）的方法探索复杂真核蛋白质组的组织学信息。他们开发了一个基于监督学习模型的分类器LiP-Quant，用于识别小分子化合物靶点、预测结合位点以及评估靶点亲和力。在靶点识别任务中，LiP-Quant可以通过识别在化合物结合时发生结构变化的肽段，作为药物结合位点的代理。它通过估算EC50定量评估这些肽段的结合特异性。Migliozzi等[167]开发了一种名为SPINKS的计算方法，利用综合多组学数据识别人类胶质母细胞瘤功能亚型的关键激酶。该概率分类工具能够评估治疗反应与胶质母细胞瘤亚型之间的关联，有助于在前瞻性临床试验中选择患者。除了基于蛋白质组的信息外，微流技术还能够生成高通量的基因组学、转录组学和代谢组学数据。AI利用其强大的数据分析能力进一步增强了药物和疾病靶点的识别与预测。各种基因组数据集已被用于构建SVM分类器，从而将乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌的蛋白质区分为药物靶点和非药物靶点[168]。虽然微流和AI在药物靶点识别中的作用仍多为分离状态，但AI在处理微流生成的高通量组学数据方面的潜力已被广泛认可。

OoCs在药物研发早期的靶点识别中具有巨大潜力，这主要得益于其能够逼近体内真实微环境和药物反应的能力。OoCs的另一大优势是能够整合不同类型的组织和器官，从而洞察这些组织间的靶点可用性及相互作用网络。这种整合对于在复杂生物环境中识别药物靶点以及研究药物作用机制具有重要价值[130,169]。3DOoCs模型实现了模拟人类乳腺癌骨转移，重现循环转移的乳腺癌细胞、血管内皮和骨组织之间的复杂相互作用。结合高分辨率实时显微成像，该模型能够实现转移性乳腺癌细胞的跨内皮迁移测量。研究结果表明，成骨细胞产生的趋化因子CXCL5及肿瘤细胞表达的受体CXCR2可能是潜在的治疗干预靶点[170]。AI在处理OoCs和疾病模型的早期药物发现中也可能发挥类似作用。OoCs与AI的协同是揭示体内潜在治疗靶点和复杂机制的强大工具[171]。DL通过处理OoCs和疾病模型操作过程中生成的大量图像数据和时间序列信息，可用于预测新的药物靶点，如图5（d）[20,172]所示。反过来，OoCs也可用于验证基于基因组学和蛋白质组分析由AI模型识别出的潜在靶点。

3.2 药物-靶点相互作用

疾病可以通过药物干预异常生物过程来治疗，而药物的作用是通过与其靶点的相互作用实现的。确认药物对靶点的实际作用（如药物-靶标的结合能力、特异性及作用机制）是靶点验证的核心任务。微流芯片已被广泛用于药物-蛋白-配体相互作用的原位研究。这些多功能平台为研究药物-靶点相互作用提供了高效手段，结合了荧光探针技术，如图6（a）[173]所示，以及离子迁移与天然质谱技术等方法，如图6（b）[174]所示。通过这种方式，可以有效评估药物-靶点亲和力，包括结合强度、结合位点、相互作用模式、靶点特异性与选择性、靶点结构与功能的变化，以及药物-靶点相互作用的时间效应。各种类型的微阵列已被用于评估细胞表面受体与蛋白配体之间的结合强度及结合位点，如图6（c）[175‒177]所示。这些方法可以在受控的流体动力条件下实现抗原特异性固定，为更高效的免疫疗法设计提供了可能。实时微流分析结合表面等离子体共振成像还可用于研究定量蛋白质相互作用，从而实现高特异性、高灵敏度的抗癌药物筛选，如图6（d）[178]所示。此外，连续微流技术还被用于单颗粒单化合物的组合肽库筛选，以评估靶点特异性[179]。

DL在处理药物-靶点相互作用指标方面显示出很大潜力。深度双线性注意力网络（bilinear attention network, BAN）框架DrugBAN可以学习药物与靶点之间的成对局部相互作用，并能够适应分布外数据，如图6（e）[180]所示。药物分子图谱和靶蛋白序列的预测结果提供了可解释的见解。基于CNN的DeepDTA框架可以仅利用靶点和药物的序列信息预测药物-靶点结合亲和力[181]。基于序列的药物-靶点预测要求高输入敏感性，如深度学习模型ConPLex，该模型采用蛋白锚定对比共嵌入以增强输入敏感性。该模型预测了19个激酶-药物相互作用，并实验验证了其中12个，包括4个亚纳摩尔亲和力和一个强结合的EPHB1抑制剂[182]。此外，药物-靶点预测模型[如DeepAffinity（一种基于RNN/CNN的半监督DL模型）、GSL-DTI（基于图结构学习网络）、SILCS-Covalent和BE-DTI（基于主动学习）]均成功展示了其在亲和力预测方面的潜力[166,183‒185]。

表1 [166,173‒175,180‒182,184,186‒188]展示了用于评估药物-靶点相互作用的微流集成监测组件，以及处理药物靶点的ML模型。可以预见，通过将微流方法与DL框架结合，微流数据收集、AI模型构建以及药物-靶点相互作用预测的集成流程将促进早期药物发现，大幅提高药物研发效率，并为后续的先导化合物验证和相关药物筛选奠定基础。

4 高通量药物筛选中的微流技术和AI协同作用

药物筛选是从大量化合物中识别对疾病靶点或生理系统具有特定作用的潜在治疗分子[189]。它不仅评估药物对疾病靶点的影响，还考察药物对整体生物系统的作用，尤其关注毒性与安全性。在筛选早期识别潜在毒性问题，有助于避免后期临床试验中的安全性问题，并提高药物开发成功的可能性[2,100,190]。传统的药物筛选方法通常难以准确模拟体内复杂的生理环境。虽然动物模型目前被认为是药物测试的金标准，但这些方法不仅成本高、耗时长，还存在物种差异带来的特异性和伦理问题。此外，使用动物模型也不符合动物实验中的“三原则”（3R，即减少、优化、替代）[130,191]。

基于微流的MPSSs能够在体外模拟不同尺度的细胞、组织、器官甚至疾病[192]。同时，微流技术能够灵活整合多种功能，以适应各种药物筛选场景，如药物代谢、药物毒性研究和个性化医学[7,58,189,193]。随着药物相互作用研究的重要性不断增加以及对筛选空间和组合筛选需求的上升，高效的筛选方法显得尤为必要。为满足这一需求，将微流技术与AI结合，可优化药物研发流程，降低药物开发的成本与时间[23,194]。本节将综述基于微流的主要药物筛选类型，包括表型筛选、化合物库筛选、细胞活性筛选和组合筛选，同时重点介绍AI在提升这些流程中的作用。表2 [10,30,195‒211]总结了AI与微流技术在高通量药物筛选中的最新进展。

4.1 表型筛选

药物表型筛选是药物研发的重要策略之一，用于评估各种化合物对生物系统中多种生物学效应的影响。与以靶点为导向的药物发现不同，后者侧重于特定的分子靶点，表型筛选则在细胞、组织或整体生物体水平上评估化合物的活性和作用效果。该方法有助于识别具有多样生物学效应的化合物，从而推动新药靶点和药理机制的发现，尤其适用于疾病机制复杂或尚未完全理解的情形[10,197]。微流与高通量测量技术的结合在表型药物筛选中显示出巨大潜力，其与AI的协同作用也正在改变该流程的研究范式，如图7所示。

基于微流的MPSs能够构建模拟生理条件的三维结构，整合多种组织类型、功能性组织界面以及复杂的机械和生化环境[104,118,212‒213]。这些前沿平台为表型药物筛选和复杂生物相互作用研究提供了体外模型[106,214]。研究人员已经成功构建了多种OoCs模型，包括心脏、肠道、肝脏、肾脏、血脑屏障以及神经系统[105,107,198,215]。在药物筛选中，血管生成相关的肿瘤微环境（tumor microenvironments, TMEs）会带来显著的耐药性。血管生成网络对于这些模型至关重要，因为它们能够构建可灌流的血管化微组织阵列[197]。通过共培养形成的类器官（包括来源于乳腺肿瘤、肺癌、皮肤和神经组织的类器官）在表型药物筛选中被广泛应用，这些类器官表现出与真实体内肿瘤及相关组织相似的特性，为其在人体表型筛选中的相关性提供了有力证据[216‒220]。引入AI可以解决从这些模型中提取和量化生化信息的挑战，从而推动智能MPSs的发展。

临床数据驱动的DL在评估免疫细胞浸润和细胞毒性方面变得越来越重要[221]。在这一研究框架下，研究人员开发了一种自动化高通量微流平台，用于跟踪具有可调基质组成的三维肿瘤培养中免疫细胞的浸润和细胞毒性动态[图8（a）] [199]。利用该技术，研究人员发现了一种表观遗传药物——赖氨酸特异性组蛋白去甲基酶1抑制剂（lysine-specific histone demethylase 1 inhibitor, LSD1i）。此外，研究团队开发了“深度化学表达”（deep chemical expression, DeepCE）方法，用于预测治疗新冠病毒肺炎（COVID-19）的药物候选物[222]。为了应对化学诱导基因表达谱数据稀疏、不可靠和低通量的问题，研究人员引入了一种新的数据增强方法，可以从L1000数据集中不可靠的实验中自动提取有价值的见解。该基于表型的化合物筛选框架利用噪声较大的组织学数据，凸显了AI增强微流药物筛选在高效识别潜在药物候选物方面的巨大潜力。

除了分析临床数据之外，DL还被用于解决形态学图像分类的挑战。研究者开发了一种基于形态学的CNN模型，用于识别衰老细胞并表征与衰老相关疾病的发病机制。该系统被命名为深度衰老评分系统（deep senescence scoring system, Deep-SeSMo），用于筛选激酶抑制剂库，以发现能够调控细胞衰老的药物，如图8（b）[223]所示。表型药物筛选结合了高通量成像技术与微流系统，可捕捉药物处理后的细胞图像，旨在识别用于治疗各种疾病的潜在候选药物。DL能够分析高内涵药物处理细胞图像中的复杂特征，实现对细胞表型的快速自动分类，并准确识别药物作用机制。此外，通过分析细胞成像数据和测序信息来预测分子相互作用及设计具有理想特性的化合物的AI方法，有望进一步增强药物发现过程并提高成功率[224]。

在MPSs广泛发展之前，利用模式生物进行药物筛选是一种高度专业化的方法，通常被称为“Animal-on-a-chip”[189]。通过图像分析和特征提取算法，ML能够从这些模式生物的表型数据中识别重要特征，从而揭示药物的生物学作用。由于线虫和斑马鱼与人类具有较高的遗传相似性、生长繁殖快、体型小，因此它们被广泛用作模式生物[225‒226]。在一项研究中，高通量微流被用于生成处理特定药理试剂的斑马鱼幼体的脑活动图谱（brain activity maps, BAMs）[196]。该平台能够从脑活动图谱中提取详细信息，以评估化合物的作用机制和潜在治疗应用，并训练ML模型以进行预测分析。因此，基于微流的模式生物为验证疾病治疗方案提供了框架，可揭示与已知治疗类别相关的药物群体一致性，并增进研究者对系统性神经药理学的理解。

为了提高依赖流体动力学和内部互联阵列的微流平台的药物筛选效率，对模式生物进行适当解耦、固定、定位和评估至关重要。Tang等[227]引入了一种创新的鱼胶囊系统，将自动化斑马鱼胶囊技术与微液滴阵列策略结合起来，实现了单药和多药治疗的体内功能筛选，如图8（c）所示。该平台提供了一种快速且自动化的方法，用于在琼脂糖中定位和固定斑马鱼。在这一高通量平台上构建的ML算法，使小分子化合物库的高效筛选和分析成为可能。研究者开发了一种深度学习辅助的斑马鱼表型筛选方法，用于心肌病和心脏保护辅助疗法，利用2125张标注的心室图像数据集进行全面的心脏功能分析[228]。在高内涵表型筛选后，氯化矢车菊素被确定为一种有效的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）抑制剂。这一进展凸显了DL辅助表型筛选在发现潜在先导化合物中的巨大潜力。

ML增强的液滴微流在药物筛选中同样具有显著优势。利用小体积和离散液滴容器，液滴微流筛选具有高通量、高灵敏度、反应快速且交叉污染低的特点。这些液滴微阵列在紧凑空间内即可容纳104~107个液滴，实现高通量药物反应筛选和大规模平行实验[229‒231]。研究者开发了一种自动化微流平台，用于探索小分子液滴组合，并通过抗生素与大肠杆菌的相互作用进行了验证。该技术在确定氨苄西林、四环素和氯霉素对大肠杆菌的最小抑制浓度及相互作用方面表现出色[232]。为了筛选拥有大量突变库的酶变体，研究者开发了一种超高通量双通道液滴微流筛选系统，每天可筛选多达107个酶变体。该系统可用于酯酶的对映选择性工程，优先生成重要抗炎药物的目标对映体[233]。此外，该液滴筛选平台还可与浓度梯度生成模块和二维反应条件筛选平台集成，有望拓宽基于液滴的药物筛选方法的应用范围[234]。

液滴微流平台还可用于单细胞或多细胞水平，对药物相关细胞毒性的功能进行表征。这种方法通常通过将待测试细胞包裹在液滴中进行，以评估它们在药物敏感性和细胞反应方面的表型异质性[235‒236]。液滴微流能够产生大量宝贵的药物表型数据集，结合DL模型可进一步加速药物筛选中涉及的大规模数据处理。Chan等[195]开发了一种利用激光监测淀粉样蛋白生成过程的微液滴平台，如图8（d）所示。研究者使用远场相机捕捉微小光谱变化，并在这些数据上训练了三维多模态深度学习模型。该模型在训练集、验证集和测试集上的分类准确率均超过95%，显示了深度学习算法在推动基于液滴的药物筛选方面的巨大潜力。

4.2 化合物库筛选

基于微流的化合物库药物筛选是一种高效、高通量的药物研发方法[11,237]。它结合了微流和化学生物学的原理，可快速且准确地评估大量化合物对特定生物靶点或细胞功能的影响。化合物库包括天然产物、化学合成小分子以及其他来源的化合物。通过筛选多样化的化合物，可以识别出在特定生物活性或疾病模型中具有显著作用的候选化合物。

构建药物化合物库是发现新候选分子的关键步骤。为识别具有生物活性的化合物，通常采用多样性导向的合成策略（diversity-oriented synthesis, DOS）生成化合物库。该过程遵循化合物设计、合成、测试和分析（design-manufacture-test-analyze, DMTA）的迭代循环。将停流反应器与高通量连续合成平台结合，可实现组合化合物库的高效合成。这种方法通过优化交叉反应显著提高了小型化合物库的合成效率。实验自动化与ML的结合还能进一步优化分析过程，提高预测能力，提取关键反应特征，从而加速化合物库的完成，如图9（a）[200]所示。Reutlinger等[238]利用连续微流生成了一种咪唑吡啶组合化合物库，并开发了一种基于蚁群算法的AI模型来预测多靶点活性。通过将微流辅助合成与计算机辅助靶点预测相结合，他们仅在几分钟内就识别出对腺苷A1/2B受体和肾上腺素α1A/B受体具有高配体效率的拮抗剂。

在研究高度复杂的靶点时，微流平台在合成或组合化合物库方面也取得了进一步进展。例如，液滴微流已被用于筛选DNA编码库的活性，如图9（b）[239]所示，以及评估DNA编码化合物珠的功能[240]。DNA编码合成引发了对药物发现中组合化合物库以及自动化、定量化库筛选技术的极大关注。随后，研究者开发了一种微流芯片，用于多功能药物筛选，针对受限环境下癌细胞的集体迁移行为进行研究。该装置筛选了一个新型机械感受器化合物库（共166个化合物），用于抑制不同癌细胞系的受限迁移。最终，该筛选策略识别出三种能够有效抑制泛癌受限迁移的化合物[241]。

ML与微流的结合，使得大规模化合物库的快速高效筛选成为可能，显著提高了潜在药物候选物的识别效率。Scott等[201]开发了一种基于高内涵成像的线粒体Parkin招募测定法，并应用多参数PCA及无偏、参数不可知的ML方法分析siRNA筛选数据。此外，他们还利用微流平台在单细胞分辨率下评估化合物库中的潜在有效药物，如图9（c）所示。在另一项研究中，研究者从260万个化合物库中预筛选出434个用于Sirtuin-1抑制的候选化合物，以展示一种虚拟筛选策略，将大规模筛选缩小至小样本规模。体外验证发现9种新的化学抑制剂。该研究展示了AI驱动的化合物库预筛选如何显著减少体外测试的小分子数量[202]。这一结合无监督ML与实验验证的框架，还可用于筛选新的线粒体自噬诱导化合物。研究者从天然化合物库中识别出18个小分子，发现这些线粒体自噬诱导剂可增强谷氨酸能神经元和胆碱能神经元的存活和功能。这一计算-实验结合的筛选与验证工作流程，有助于发现有效的线粒体自噬调节剂[203]。

将药物化合物相关的描述符整合到ML模型中，是提高预测精度和效率的有效策略。Wang等[204]设计了一个包含超过10万个候选序列的组合化合物库，并利用空间约束神经网络（NN）筛选抗菌药物。研究者从中识别出三种在对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）方面具有强抗菌活性的先导化合物。将大规模组合化合物库数据和综合特征整合到ML模型中，可展现出强大的泛化能力，为药物发现提供了宝贵示例，其效率相比传统人工筛选方法提高近30倍。

4.3 基于细胞的筛选

同一种类型的细胞对特定药物的反应通常存在显著异质性。然而传统药物筛选方法测量的是细胞群体的整体反应，难以捕捉这种差异性。因此，单细胞分析在药理学筛选中越来越受到重视。将基于微流的筛选方法与实时监测技术结合，可以测量化合物对单细胞模型中细胞活性的影响。例如，芯片上的生化传感器可以评估细胞增殖、凋亡和代谢活性等参数，从而用于评价药物的生物活性和毒性[242‒243]。

微流平台凭借其强大的流体控制能力，可简化药物候选物浓度梯度的生成和精确控制。这些基于微流的浓度梯度阵列为研究外部微环境中细胞对生物、化学及物理刺激的反应提供了可靠的技术手段，并已被广泛应用于细胞凋亡[244]、药物-细胞相互作用[245]以及抗生素耐药性研究[246]。在早期研究中，研究者提出了一种并行化浓度梯度阵列芯片，用于多参数、高通量筛选人肝癌细胞的反应。通过将药物梯度发生器与并行细胞培养腔室结合，该平台实现了液体稀释和扩散、微尺度细胞培养、细胞刺激及细胞标记的同步操作[247]。它还能够在药物诱导的肝细胞癌凋亡过程中测量多种参数，快速分析凋亡效应因子的光谱信息。该框架具有广泛的适用性，为支气管炎症反应、细胞毒性、瞬时受体靶点筛选以及依赖接触的细胞间通信对药效的影响机制研究提供了重要参考[248‒250]。

微流平台不仅提高了研究者对细胞对外部生化环境响应的理解，还揭示了药物作用下单细胞信号动态及机制的异质性。借助机器视觉和ML算法，可以在单细胞分辨率下分析和预测活细胞表型的生物标志物，实现疾病风险的分层[205]。这些平台在监测单细胞动态及深入理解特定细胞行为方面展现出巨大潜力。在Brouzes等[251]的研究中，液滴微流被用于将药物试剂与单细胞封装，用于液滴毒性筛选，如图10（a）所示。该平台的液滴筛选过程是模块化的：首先，将含有特定药物浓度的液滴进行光学编码标记；随后，将单细胞捕获至液滴中并孵育24 h；最后，将乳液注入微流芯片，测量每个液滴的荧光数据及编码读数。这类微流平台高度可扩展，非常适合需要精确细胞封装和高通量液滴筛选的应用，也适用于多种组学方法。

Mistretta等[252]开发了一种微流策略，用于时间分辨的单细胞药物化合物筛选。该微流平台可对单个分枝杆菌细胞进行长期成像与活细胞筛选。在测试不足100个化合物后，他们确定了四个符合表型调节化合物（phenotuning compounds, PTCs）标准的主要靶点，如图10（b）所示。微流的另一优势在于其可与外部场耦合并利用多物理场效应，从而显著提升平台的灵活性。Zhao等[253]提出了一种基于声学流的无创单细胞药物筛选方法，通过流动产生的声压和剪切力提高了单细胞膜的通透性，从而促进药物摄取过程，如图10（c）所示。利用这种声学-流体耦合效应，将碘化丙啶荧光成功高效地传递到细胞中。在该平台上加载单个髓系白血病单核细胞（single myeloid leukemia mononuclear cell, THP-1），可在30 min内同时检测细胞对多种浓度阿糖胞苷化疗药物的响应。此方法同样满足多药筛选或个性化治疗中高效组合筛选的需求，大幅提升药物筛选效率，同时降低成本。

微流平台生成的大规模单细胞数据在分析不同类型细胞对各种外部刺激的反应时面临重大挑战。然而，基于微流平台的高通量成像结合DL方法，在应对这些挑战方面展现出巨大的潜力[8,224]。Yellen等[30]提出了一种基于微流的单细胞分析平台，用于研究细胞捕获器的流体动力学。通过开发ML工具并将其与计算机视觉技术结合，该平台实现了对超过105个克隆的图像特征的预测。这种先进的预测能力使研究人员能够量化数万个单细胞来源的急性髓系白血病克隆对靶向药物治疗的反应，从而识别出罕见的耐药和形态学表型。此外，该方法还可扩展至更高层次的细胞结构，如细胞对、类器官以及微阵列活细胞荧光分析，如图10（d）所示。

ML算法在分析和预测多细胞相互作用中也发挥着关键作用。在这一框架下，基于微流的多细胞共培养阵列（multicellular co-culture array, MCA）提供了物理基础，通过一系列单细胞分析可以模拟多种相互作用机制。随后，将从微流平台获得的高通量数据用于训练ML模型，从而实现对感兴趣参数的全局预测。例如，在一个用于预测药物不良皮肤反应的平台中，模拟了肝细胞、抗原呈递细胞、角质形成细胞与皮肤成纤维细胞之间的相互作用[206]。研究人员使用SVM和PCA快速分析MCA数据，实现了皮肤致敏与非致敏药物的分类和可视化。该方法的预测性能达到87.5%的准确率、75%的特异性（真阴性药物预测率）以及100%的敏感性（真阳性药物预测率）。

4.4 组合药物筛选

联合用药是一种通过利用不同作用机制药物的协同作用来提高治疗效果的有效策略。为此，对潜在有效药物组合库进行筛选是识别所需治疗反应的重要手段。这种筛选有助于发现具有协同效应的药物组合，从而改善治疗结果并降低耐药风险。

微流系统通过灵活的微通道网络或微滴阵列设计，实现多药液的混合与组合，为药物组合筛选提供了高效便捷的平台[254‒256]。Kulesa等[13]报道了一种用于纳米级微滴乳液的高通量药物筛选系统，该系统利用并行微滴处理，实现化学组合的自动化大规模构建。该系统成功预测了4000多种药物与10种抗生素之间的协同作用，如图11（a）所示。这种液滴微流的组合药物筛选平台具有高度可重构性，可适应复杂的组合药物筛选流程[257]。例如，通过顺序操控微滴技术，该平台在二维微滴阵列芯片上进行了基于细胞的组合药物筛选[236]。该半开放式筛选平台允许通过多次微滴操作并行完成复杂的多步药物组合筛选操作，包括细胞培养、药物剂量设置和细胞活力测定。借助按需样品制备、光学条码标记和机器学习分析，微滴群体在微生物学应用（如抗生素敏感性测定）中提供了可靠的多重化能力[258]。

通过将目标细胞封装在微滴中，还实现了个性化药物组合的快速功能筛选。利用盲文阀按需调整微滴组成，该方法在单次实验中收集了超过1200个数据点，如图11（b）[259]所示。集成盲文阀的微流药物筛选平台还可以与荧光检测模块结合，根据按需生成的微滴荧光信号对微滴进行分类，如图11（c）[260]所示。

基于微流的生理与病理模型为组合药物筛选提供了先进的平台。这些模型能够测试和模拟人体水平的药物组合反应，与真实人类生理高度一致。通过构建精确且稳健的体外肿瘤模型，将基于表型的球状体特征与药物活性关联，可为患者提供多药协同治疗效果的快速评估，如图11（d）[199,261‒262]所示。这些平台具有良好的生物相容性、光学透明性及生理病理相似性，使多药组合疗法及其在实体瘤中的作用映射成为可能。然而，由于组合空间庞大，仅靠微流实验难以筛选所有可能的药物组合，因此ML算法被用于高效、准确地识别潜在的协同抗癌药物组合。

ML算法分析由微流平台生成的大规模数据集，以识别药物组合的作用及相互作用[207]。训练良好的模型可以减少实验次数，并快速预测潜在有效的药物组合。这一能力对于个性化医疗尤为重要，因为模型可以根据患者特征或特定疾病背景定制药物组合。Davies等[263]提出的一种液滴微流系统能够在192孔板中生成超过5000万种组合以进行协作筛选，并通过稀释、ML和增强人机交互提高筛选效率。

可解释ML模型在药物组合筛选中至关重要。这类模型通过解释抗癌药物协同作用的分子机制，辅助选择最佳药物组合策略。通过将精确模型与可解释性洞察结合，可解释ML有望加速基于数据的癌症药理学研究。目前，可解释ML模型已应用于急性髓系白血病（AML）抗癌药物组合的筛选。在涵盖285例AML患者外植肿瘤样本中46种抗癌药物的133种组合数据集中，识别了具有治疗协同作用的药物组合的造血分化特征，如图11（e）[209]所示。尽管可解释ML模型与OoCs系统的集成尚未实现，但这是未来研究的一个有前景的方向。

上述算法在各种组织类型和药物组合中表现出高度的预测性能。例如，Preuer等[207]开发的DL模型DeepSynergy可用于预测癌症中的协同药物组合。该模型以化学和基因组信息作为输入，采用归一化策略以处理输入数据的异质性，并引入锥形层来模拟药物协同作用。与其他机器学习方法相比，DeepSynergy在预测药物和细胞系探索空间中的新药物组合时，预测准确率提高了7.2%，且模型表现出较高的预测性能，其曲线下面积（area under the curve, AUC）达到0.9。在另一项研究中，ML框架comboFM被用于预测肿瘤患者衍生细胞在临床前研究中对药物剂量组合的反应。该算法使用高阶张量对环境特异性药物相互作用进行建模[208]。

comboFM模型能够准确预测训练空间中未观察到的药物组合，为药物重新组合提供了宝贵指导。然而，使用多剂量矩阵进行实验药物筛选成本高昂，尤其是在细胞系或患者衍生细胞中识别协同药物组合时。为解决这一问题，Ianevski等[210]提出了一种高效的ML方法，通过使用最少的实验数据来指导和加速高通量、无偏的药物组合效应筛选，从而实现经济高效的组合筛选。该模型仅需有限的成对剂量-反应测量数据即可准确预测协同和拮抗药物组合。通过对53条癌症细胞系以及疟疾和埃博拉感染模型中的23 595对药物组合的分析，证明了其高效性。

最后，仅关注协同效应可能导致假阳性结论。因此，药物组合的敏感性分析也是必要的。通过交叉设计并基于组合药物与单药剂量-反应曲线的差异，构建药物组合敏感性评分（combination sensitivity scores, CSSs）成为一种高效方法[211]。CSSs可通过ML模型和现有公共药物靶点数据集进行预测。这种实验-计算方法可作为高效的药物组合筛选流程，实现系统性且经济的药物组合评估。总之，机器学习预测与微流装置的协同作用在降低高通量药物组合筛选的成本和时间限制方面具有巨大潜力，同时也支持药物组合筛选在更广泛领域的应用。

5 药物评估中AI与微流技术的协同应用

药物评估是药物临床前开发过程中的关键步骤，旨在确保所选药物的有效性、安全性及质量。超过80%的实验药物在临床试验中仍未能成功，其中60%的失败案例归因于缺乏疗效，另有20%则是因为安全性欠佳[15,264]。微流技术能够以可扩展且高通量的方式精确控制流速、药物浓度、生化梯度以及其他关键物质。因此，它们可作为治疗药物临床前评估的宝贵工具。OoCs共培养系统与基于生理的PK/PD模型相结合，能够估算候选药物的剂量、毒性及疗效。AI能够通过改进药代动力学和毒性预测，实现更准确的评估，从而彻底改变药物评估方式[265]。表3 [156,199,266‒286]概述了当前在药物评估方面人工智能和微流技术的最新进展。

5.1 PK/PD建模和预测

预测PK性质对于在药物开发早期指导先导化合物的发现与优化至关重要。PK的目标是研究药物在体内的处理过程，预测与药物吸收、分布、代谢和排泄（absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME）相关的PK参数[287]。PD则研究药物与体内生物靶标的相互作用及其机制，关注药物的生理或生化效应，包括作用强度、持续时间和选择性。理解剂量-反应关系以及药物对靶标的直接和间接作用，对于评估治疗效果至关重要。

临床前药物PK/PD评估的范围非常广泛。PK参数主要围绕ADME过程生成。在吸收过程中，常评估药物的最大血药浓度（Cmax）、达到最大浓度所需时间（Tmax）、用于衡量药物整体暴露量的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）以及生物利用度。在分布评价中，药物分布体积（Vd）和清除率（CL）是重要参数。在代谢评价中，药物半衰期（T1/2）和肝脏代谢率是常用指标，分别表示药物浓度降低一半所需的时间及药物在肝脏中被代谢的速率。在排泄过程中，主要通过尿液或胆汁排出的药物比例（即排泄率，E）以及通过肾脏的排泄率（即肾清除率，CLren）来评价药物排泄。在PD评估中，可通过最大效应（Emax）和半数有效浓度（EC50）来评价药物效应，分别表示药物产生的最大生理或临床效应及产生50% Emax所需的药物浓度。在剂量-效应关系中，ED50表示半数有效剂量（即产生50% Emax所需的药物剂量）。T1/2(Effect)表示效应降低一半所需的时间。在安全性评价中，TD50和LD50分别用于表示半数毒性剂量和半数致死剂量[287‒288]。

微流技术通过多器官微系统在PK/PD评估中发挥了关键作用。这些系统通过模拟实际生理药物暴露过程来重现化合物的PK曲线[287,289‒290]。基于微流的器官MPSS可再现器官特异性，并相比传统的静态培养和动物模型提供更具生理相关性的动态特性[15,291]。

肠道是口服药物首先作用的器官，因此其PK特征在药物开发中至关重要。药物的全身可用性取决于肠道吸收及首过效应。随后，药物在肝脏、肾脏等器官中代谢，剩余部分进入全身循环发挥靶向治疗作用。因此，肠道微阵列、肝脏微阵列、肾脏微阵列以及体外组织屏障模型已被广泛开发，用于评估药物的ADME过程[288,291‒293]。2010年，Sung等[294]开发了一种整合PK/PD模型的微流芯片。他们还在芯片上构建了肝脏、肿瘤和骨髓的微尺度细胞培养模拟（microscale cell-culture analogs, μCCAs），如图12（a）所示。将PK/PD建模与微流结合，标志着解决药物失效和物种特异性问题的初步尝试。在MPSS中重新实现具有生理相关性的器官-器官互联对于实现定量的基于生理学的药代动力学（physiologically based pharmacokinetics, PBPK）的预测至关重要[288,295]。Herland等[296]构建了一个模拟人类体内药物吸收、代谢和排泄的首过模型。他们通过多孔细胞外基质涂层膜及由器官特异性实质细胞层隔开的平行通道，将肠道、肝脏和肾脏的OoC模型进行流体耦合。该互联的多器官微流平台用于定量预测体外PK参数，其实验结果与人体临床结果高度吻合，如图12（b）所示。

在体外重现器官间相互作用的生理环境对于PK评估具有重要价值，因为它便于标准化和工程化操作。然而，在人体内，器官是通过闭环血管循环相互连接的。在微流平台上建立血管化的器官互联，可更贴近真实生理条件[287,297]。此外，多器官互联微阵列还有另一个优势：能够捕捉药物在不同器官中经过连续代谢修饰后的PD变化。例如，Chang等[298]将肝脏与肾脏连接，用于评估马兜铃酸（aristolochic acid, AA-I）的生物活化、转运过程与其引起的肾毒性之间的因果关系。在另一项研究中，Skardal等[299]报道了肝脏与心脏球体的互联系统，详细评估了药物在肝脏代谢后对下游器官的影响，如图12（c）所示。长期来看，多器官互联系统的进一步发展有望实现“人体芯片”（human-on-a-chip）的构建，即将人体器官在芯片上复刻以模拟人体功能。这样的系统有潜力替代现有的临床前动物实验，并为药物开发提供变革性的技术途径。

传统的PK/PD建模存在诸多挑战，如模型复杂度高、数据不完整以及模型泛化能力差等[266‒267]。将微流系统与ML相结合应用于PK/PD建模建模有望提高预测性能。这种改进是通过高度自动化和灵活的流程实现的，这些流程利用高精度的数据采集、模式识别和个性化建模能力[300]。目前，ML在PK/PD建模建模中的重点任务主要有两项：首先，使用数据驱动的AI算法来预测药物的ADME行为，这有助于加快药物开发[301]；其次，利用ML来优化和动态调整PK/PD模型的参数[31,302]。

本节概述了利用人工智能预测化合物的PK和PD的典型流程。首先，采用多种AI算法来预测化合物的物理化学性质以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特征。随后，使用基于生理学的PBPK模型来预测PK结果。图13展示了AI执行这两项任务的流程。最后，PD模型评估药物浓度的变化如何影响与研究相关的生理现象。Wu等[303]将图神经网络（graph neural networks, GNNs）与PBPK模型相结合，以预测药物浓度的变化如何影响胃酸分泌和胃pH值水平。在他们的人工智能模型训练过程中，大多数参数数据集包含超过461个数据点，而表观消除率（CLapp）的数据集仅包含98个数据点。最终，在这五种化合物中，KFP_H008被发现具有最佳的治疗效果和最长的pH>4保留时间。

在药物筛选过程中，预测人体PK和PD反应的第一步是预测PK参数。常用的ML算法包括RF模型、决策树、高斯过程。近年来，这些算法进一步结合了迁移学习和对抗生成网络等技术[268,304‒305]。这些方法将ML驱动的ADME属性（如通透性、电离常数pKa、脂溶性以及内源代谢）与生理学基础PBPK建模框架结合起来。Chen等[268]开发了一种基于决策树的方法，该方法结合PBPK/PD建模和敏感性分析，旨在阐明针对特定靶点药理学的最佳PK、效力和ADME组合，如图12（d）所示。研究中创建了两组决策树：一组使用PK参数来确定药效，包括稳态下的自由峰浓度、谷浓度和平均浓度（CmaxU,ss、CminU,ss、CssU）、高于IC50的时间（t > IC50）以及初期或末期AUC的百分比；另一组决策树以药效和ADME属性作为输入，用于确定实现最佳药效的分子空间。该混合模型提供了一个逆向框架，用于确定在合理剂量下实现特定PD反应所需的PK/ADME属性。另一种逆向框架是将基于AI的定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）模型与AI驱动的PBPK模型相结合。这种组合可以根据药物的理化性质或靶器官/组织的生理信息预测药物的生物分布和PK参数。例如，AI辅助的PBPK模型仅利用纳米颗粒的理化属性作为输入，即可预测与肿瘤相关的关键动力学参数，如图12（e）[269]所示。图13展示了AI在药物ADMET预测及PK/PD模型参数优化中的应用流程。

利用DL方法构建PK/PD模型，可以直接从患者的临床数据中学习药代动力学的微分方程[270]。将这些模型与剂量、浓度和药效的药理学原理相结合，使其能被深度推广到尚未测试的给药方案。例如，使用该模型成功预测了接受曲妥珠单抗-恩坦西单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的药物浓度及血小板动力学。迁移学习也被有效应用于预测ADME属性和理化性质[如通透性、内源性代谢清除率、细胞色素P450（cytochrome P450, CYP）抑制作用以及脂溶性]，特别是针对靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）化合物，包括胶体和异双功能基团[271]。尽管传统的PK/PD方法在预测药物剂量方面非常有效，但从临床前模型到实际体内生理的转化仍存在不足[306]。这一问题反映了临床前和临床数据在可获得性、代表性和一致性方面的挑战。因此，标准化且易于获取的数据对于基于AI的体外PK/PD建模来说，是一个迫切且关键的需求。MPSs能够模拟真实组织和器官的流动、机械和生化条件，是传统PK/PD方法的重要补充。OoCs工程的进展为解决数据标准化问题提供了重要机遇[307]。通过ML模型对PK参数进行更稳健的预测，可以进一步提升这些方法的可靠性。尽管该领域仍处于早期阶段，但已有成功案例表明，将微流与ML结合用于PK/PD建模与预测，是一个极具发展前景的研究方向。

5.2 毒性与安全性评估

约有40%的药物候选物因毒性问题在开发过程中失败[264]。因此，对潜在毒性和副作用的评估已成为药物研发过程中的关键环节。这种评估有助于筛选对人体安全的药物化合物，同时降低昂贵的后期失败风险。传统上，肝脏、肾脏、心脏、大脑和血管系统是药物作用的主要靶器官。近年来，评估范围已扩展到肠道、肺、血脑屏障、皮肤，甚至特定疾病组织，如肿瘤[308]。这些平台能够在体外为靶细胞、组织、器官甚至整个人体提供真实的生理病理环境，弥补了单一培养系统和动物模型在生理相关性及外推性方面的局限。在这一过程中，AI在分析由MPSS产生的大量毒性数据方面发挥了关键作用[26,309]。

传统的药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）临床前检测依赖于初代分离肝细胞，但这些细胞存在固有限制，如细胞异质性、功能不稳定以及缺乏组织结构[310]。肝芯片（liver-on-chip）模型采用球状培养和共培养技术来建立更真实的微环境。这些方法有助于维持和增强肝细胞功能，从而对药物诱导的毒性反应提供更准确的评估，如图14（a）[311‒312]所示。这些平台的另一优势是与成像和染色技术兼容[图14（b）]，能够表征特定药物诱导的肝毒性损伤及其潜在机制[313]。此外，集成生化传感器的肝脏微阵列能够实时监测各种细胞参数，从而快速评估细胞活力和代谢功能的变化[314]。DL方法已被开发用于提高DILI预测的准确性[272‒273,315‒318]。Ma等[273]开发了一种基于图的DL模型，用于筛选具有高DILI风险的药物候选物[图14（c）]。研究人员通过增加属性信息丰富了四个毒性数据集，使用于DILI预测的化合物数量增加到15 675个。该方法的预测准确率达81.4%。Nguyen等[318]利用CNN和分子指纹嵌入特征开发了DILI预测框架。该模型在分别包含1597个和322个化合物的数据集上进行了训练和测试，平均准确率为0.89，AUC值相比之前模型从0.90提高到0.96。Chen等[274]提出了一种基于GANs的DILI预测模型，称为AnimalGAN [图14（d）]，用于评估未经测试的化学物质。AnimalGAN通过建立化学暴露与临床病理结果之间的关联生成了38个临床病理测量值，包括化学描述符、处理时间和剂量组等因素。这些模型的训练数据集来源于已建立的化学数据库，但这些数据库可能无法提供有效预测所需的数据量和质量。因此，利用肝脏微阵列产生的高通量、多样化数据集，有望提高DILI预测模型的预测准确性和泛化能力。尤其是GANs，通过减少对体外实验的依赖，展示了独特的优势。

肾脏是药物毒性的主要靶器官之一，药物性肾损伤（drug-induced kidney injury, DIKI）是临床药物开发失败的重要原因。在药物研发早期预测候选药物的肾毒性，对于成功开发药物至关重要[308,319]。评估DIKI的潜在生物标志物包括白介素（interleukin, IL）-18、中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（neutrophil gelatinase associated lipid transport protein, NGAL）、基质金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）以及类胰岛素生长因子结合蛋白7（IGFBP7）[319]。ML算法能够增强DIKI的预测能力，更准确地识别复杂决策边界并分类有毒与无毒化合物[319]。此外，肾类器官能够提供与人体肾脏高度相似的生理环境，从而重现体内的生物标志物表达。这些进展为集成AI增强的高通量平台以实现快速DIKI评估奠定了基础[292]。研究者使用人源诱导多能干细胞（human-induced pluripotent stem cells, hiPSCs）分化为近曲小管样细胞，构建了体外模型，并利用RF模型评估30种化合物对细胞的反应，从而评估近端小管毒性的预测性能[275]。研究者使用自动分类器将化合物分为对近端肾小管上皮细胞有毒或无毒。该分类器在训练集上的准确率为99.8%，在测试集上的准确率为87.0%。体外肾脏模型与ML的结合，在将体外模型与临床检测和诊断结合以可靠诊断和监测肾损伤方面，展现了前所未有的优势。

微流技术也可在其他多个领域与ML协同发挥作用[320]，包括心脏毒性、神经毒性、肠道毒性、肺毒性、血脑屏障毒性以及多器官互联毒性评估[26,31,309]。例如，利用hiPSC衍生的心肌细胞构建的心脏微阵列是心脏毒性检测的有效方法，如图15（a）[321]所示。为了提高心脏评估的准确性与可靠性，研究者开发了多种基于DL的框架，用于改进MPSs基础上的毒性评估[322]。例如，短时傅里叶变换卷积神经网络（short-time Fourier transform CNN, STFT-CNN）和同步压缩变换卷积神经网络（synchro squeezing transform, SST-CNN）能够高效分析由机械心跳信号转换而来的二维数据，如图15（b）[276]所示。这些框架在药物类型分类以及区分心脏毒性与非心脏毒性药物方面的测试准确率分别达到了98.55%和99.00%。

免疫组化染色结合实时定量荧光监测，可用于研究脑样器官暴露于尼古丁等物质时的细胞凋亡[277]。成像技术与多场检测的整合，能够获取大量图像和多维数据。Jimenez等[278]提出了用于体外细胞毒性评估的DL模型。该模型使用荧光标记细胞核的显微图像进行细胞核模式识别，并能够有效预测不同药物、核染料及细胞系的毒性机制。这类DL工具的主要优势在于，仅使用核染色图像或荧光特征即可进行毒性预测[279,323]。

药物性神经毒性可通过多种机制产生，包括血脑屏障破坏、富脂结构受损、能量需求异常、突触传递障碍、神经细胞结构受损及神经生化异常。为评估这些毒性效应，可使用干细胞平台、暴露场景、功能终点以及预测模型等多种方法[324]。一种方法是使用由hiPSCs分化的多种神经细胞构建体外预测模型。这些模型使用线性SVM分析240个神经结构在34种有毒和26种无毒化学物质处理下的数据。该SVM模型的预测值为0.91，并正确分类了10种化学物质中的9种[280]。同样，基于肠道、肺及血脑屏障的体外MPSs，也可通过DL模型对大量复杂数据进行生理病理性质的分类和预测[281‒282,325]。

然而，这些系统大多针对单一细胞类型或类器官结构培养进行了优化，缺乏表征多器官相互作用的能力。相比之下，多器官微阵列具备传统毒性评估模型所不具备的功能，例如，能够评估药物的ADMET过程[122,139]，如图16（a）[326]所示。这一优势十分重要，因为这些平台更符合生理实际，可以同时测试多种药物的ADME过程，并快速评估多器官的毒性反应。多器官微阵列最具前景的特点在于，它能够模拟不同个体的生理状态，为个性化医疗和不同人群的毒性评估铺平道路。研究者已经开发出多种类型的多器官微阵列，用于研究器官间相互作用及其对毒性的影响，如图16（b）[327]所示。然而，器官间相互作用的复杂性带来的挑战远大于单器官毒性评估[14,312]。例如，多器官微阵列生成的数据通常涉及多个器官和细胞类型之间的相互作用，这会使数据量庞大且复杂，增加数据解析的难度。为此，研究者开发了先进的深度学习工具，通过构建复杂的网络模型来模拟器官相互作用并提取有价值的特征。这些高级工具还能够构建时间序列分析模型，用于预测毒性反应，并优化不同时间点和剂量下的药物暴露方案[328]，如图16（c）[283]所示。

基于微流的体外多参数扫描系统的一个显著优势在于其能够以一种替代动物模型的方式准确模拟疾病。这不仅有助于研究人员避免与毒性测试失败相关的挑战，还能解决与物种特异性相关的伦理问题。此外，先进的生物3D打印技术可以弥补微流的局限，使复杂活体组织的可重复和自动化生产成为可能[329]。由于构建肿瘤微环境、监测肿瘤发生以及评估生物物理特性的体外平台通常都是通过图像进行分析的，因此在这一领域使用ML算法是非常可取的。DL尤其有价值，因为它支持对各种图像数据进行高精度和高效的处理与分析[199,284]。

ML方法已成功构建了一个肿瘤生物标志物知识图谱（tumor biomarker knowledge graph, TBKG），其中包含四个类别的节点：肿瘤、生物标志物、药物和药物不良反应。该知识图谱能够识别并阐明抗肿瘤药物可能引起的不良反应。知识图谱中列出的奥希替尼的不良反应随后在临床上得到了验证该，并且预测了在临床病例中观察到的未报道的不良反应[285]。

6 药物生产中的AI与微流技术的协同作用

药物生产是将新药设计与临床前研究衔接的关键环节。具有特定治疗效果的药物化合物的精确合成，是将虚拟设计转化为现实应用的核心步骤。传统上，这些化学合成反应通常在大规模体系中进行。虽然此类体系目前在药物合成及多步骤药物化合物合成优化中被广泛应用，但它们存在固有缺陷，如不可控性、效率低、成本高、耗时长及浪费率高，这些问题限制了其在药物研发中的应用。微流技术通过提供微尺度反应器来替代传统药物合成路径，带来了前所未有的优势。

伴随高通量微流产生的高内涵药物合成数据的处理远超人工可控范围，因此成为微流平台推广应用的一大瓶颈。为解决这一问题，AI辅助微流药物合成受到高度关注[330]。除了能够以可预测的方式生成特定药物分子外，研究者还开发了能够辅助微流技术优化药物配方和合成反应规划的AI模型，进一步扩展了AI的应用范围。本文讨论了AI模型在微流药物制造过程中的应用，包括微/纳米颗粒制备、配方设计与优化、合成反应规划及纯化过程，如图17所示。表4 [331‒352]对AI辅助微流在药物生产流程中的应用进行了概述。

6.1 微/纳米颗粒制备

液滴微流技术特别适合制备微米级和纳米级颗粒。这些颗粒可被定制为不同的形态、尺寸、形状和组成，进而用作药理学应用中的功能化模板[69,353‒354]。在基于微流的药物合成中，药物颗粒的性质与多个控制参数密切相关，如流体动力学因素、反应条件、材料以及微装置的操作设置。由于这些参数相互关联，精确控制和优化工艺条件对于实现所需的药物性能至关重要。ML可以帮助预测并优化纳米颗粒性质与控制参数之间的定量关系，从而促进药物的精准可控开发[101,158,355]。

总体而言，机器学习与药物微/纳米颗粒制造的交叉主要包括两个核心任务[355]。第一个任务是药物性能预测，通常称为“正向问题求解”，例如，已知一种药物颗粒，目标是预测其所关注的药效。第二个任务是输入条件生成，属于“逆向问题求解”，即在已知期望药效的情况下，预测能够实现该药效的药物颗粒结构或组成。利用AI模型在合成前对理想颗粒的定量构象关系进行预测，有望改变当前微/纳米颗粒制备的难题。许多ML方法已被用于预测纳米颗粒的性质，包括细胞毒性反应预测、分子装载与释放、纳米颗粒黏附性、颗粒尺寸以及靶向药物载体颗粒的自组装[332,356]。

传统上，药用微/纳米颗粒主要包括乳剂、微胶囊和纳米颗粒。近年来，微/纳米机器人（micro/nanorobots, MNRs）的概念也被纳入其中[17,342,357]。乳剂作为一种药物制剂，由两种或多种不互溶液体的分散体系组成，具有显著的生物利用度、稳定性和释放可控性优势[80,94]。ML能够辅助微流技术定制微/纳米颗粒的结构与性能，并反向优化输入条件，如图18（a）[355,358‒359]所示。Damiati等[335‒336]利用三维流动聚焦微流技术合成了负载吲哚美辛的微颗粒，并使用人工神经网络（artificial neural network, ANN）预测聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA]微颗粒的粒径，如图18（b）所示。实验中以PLGA浓度及PLGA与聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate, PVA）的流速作为输入条件，以PLGA颗粒粒径作为输出。建立的ANN模型能够高度准确地预测PLGA液滴粒径，其残差随机分布在±5 µm范围内。近期研究表明，GAN可用于扩充数据集，从而实现对纳米颗粒尺寸的精确控制[360]。

结构复杂的纳米颗粒可通过调节壳厚和核心数实现受控释放，但这需要在制备过程中精确选择尺寸和厚度等参数。Rosalia等[361]将神经模糊逻辑与ANN结合，优化了7个设计变量，包括水/油（w/o）组成、聚合物浓度、流速和振动频率等，实现了在海藻酸钙溶液中精确封装葵花籽油，从而获得均一的疏水化合物球形微胶囊。近期的一项研究提出了一个整合计算流体力学、实验设计和ML的框架，用于预测颗粒制剂中药物颗粒的可注射性。该研究构建了多物理场模型，以检测微注射针系统中颗粒流动与堵塞情况，并利用实验数据训练ANN模型。借助ANN对已知目标性能的设计进行逆向优化，可以实现有效微流平台的定制[333]。

ML在纳米颗粒制备中被广泛应用，尤其是在复杂的结构-功能组合空间中[18,29,331,362‒364]。LNPs是临床应用中最成功的药物递送载体候选之一[51]。微流技术能够自下而上构建LNPs，近年来因其稳健性和易于规模化的特点而被实验室和商业化生产领域广泛采用[365‒366]。在定制脂质纳米颗粒的多分散性和粒径分布（particle size distribution, PSD）时，必须考虑脂质体特有控制参数的复杂非线性空间，如表面电荷、相变温度和脂质浓度[338]。Rebollo等[334]利用ANN模型预测了三种配方的粒径和多分散指数（polydispersity index, PDI），研究发现脂质摩尔比及工艺参数（总流速和流速比）是实现目标粒径小于100 nm且PDI小于0.2的主要决定因素。ANN模型在训练阶段与实验值高度一致；在模型泛化后，ANN模型仍表现出很高的预测准确性，如图18（c）所示。Smeraldo等[337]建立了ANN模型来模拟流速和聚合物浓度对生物聚合物纳米颗粒粒径的影响，预测准确率达到98.9%，如图18（d）所示。

微流技术为合成具有均一粒径的药物负载脂质纳米颗粒提供了可能。这一过程中生成的大量表征参数数据，为构建ML模型提供了基础。Wu等[341]利用快速纳米沉淀法连续制备壳聚糖纳米颗粒（chitosan nanoparticles, CNPs），并采用12种ML算法研究CNPs与反应无关变量（如粒径和分散指数）之间的潜在关系。其中，RF、DT和装袋（bagging）算法的预测准确率可达90%。Wang等[367]通过高通量微流平台结合基于粒径的ML模型，展示了AI在快速合成预期药物纳米颗粒中的潜力，可预测目标粒径脂质纳米颗粒的候选合成方案。通过整合自动化模块，构建了一个高通量实验平台，在40 h内完成了672个药物负载脂质纳米颗粒的合成与表征实验方案。研究比较了四种ML模型[RF、反向传播神经网络（back propagation neural network, BP NN）、SVM和高斯过程回归（Gaussian process regression, GPR）]的预测性能。

类似地，有多种ML框架可用于预测药物纳米晶体的性质，如图19（a）[339‒340,368]所示。活性药物成分（active pharmaceutical ingredients, API）的纳米晶化涉及多种药物固体形态，如多晶材料、共晶/盐和溶剂化物。在临床试验前，必须充分了解候选药物的信息，包括可能的晶型、理化性质及制备方法。这些知识对于基于高通量微流大数据实施监测、建模和控制策略至关重要。ML算法在预测纳米晶体的理化性质、晶体结构及共晶构型方面显示出显著潜力[369‒370]。

ML模型预测纳米晶体在结晶过程中的溶解度、熔点、脂溶性、流动性和过滤性能的能力，对于药物开发尤为重要，尤其在药代动力学属性、药物-靶点结合速率及产品质量控制方面具有极大价值，如图19（b）[339,371]所示。利用ANN与随机决策森林（random decision forest, RDF）算法组合对API在乙醇中的溶解度进行预测，已成功实现高精度预测[372]。Boobier等[373]将ML与计算化学结合，准确预测了不同溶剂下溶解度与分子性质之间的理化关系，log精度达到±0.7。DL算法，如ANN、GNN、图卷积网络（graph convolutional networks, GCN）及DNN能够有效捕捉纳米晶体结构信息，并预测理化性质，包括药物溶质体系的溶解度、结晶倾向及粉末流动性，如图19（c）[374‒377]所示。

AI模型还可用于预测多晶材料及共晶体系的性质。开放晶体结构数据库（Open Crystal Structure Database）被广泛用作AI辅助晶体分析的训练数据集，覆盖了无机晶体、生物分子及蛋白质等多种晶体材料。SVM和NN算法已成功预测了奥沙西林和AZD1305的稳定多晶形，如图19（d）[378]所示。此外，将DL与微滴微流平台结合，可实现抗溶剂结晶条件下API的筛选[340]。例如，将不同形态的吲哚美辛晶体在水凝胶微滴中生成，并通过光学成像捕获。随后开发的DL算法用于识别和分类大规模晶体图像，并指导吲哚美辛晶体的放大制备。

6.2 配方设计与优化

药物制剂在药物开发过程中起着关键作用，它涉及药物成分、比例、剂型以及制备工艺。先进药物制剂的设计与开发是一个复杂的过程，这种复杂性来源于多个因素，包括需要在高维设计空间中同时考虑与药物、本体赋形剂及制造工艺相关的多种参数[379‒380]。微流技术与ML的结合，有望帮助制药科学家绘制成分与先进药物制剂性能之间的关系，从而优化先验制剂设计[381]。

由于制剂开发的复杂性，ML是模拟和分析制剂选择与优化的宝贵工具[343,359,382]。Han等[383]开发了一种基于最大差异算法结合小组过滤和代表性初始集（maximum dissimilarity algorithm with a small group filter and representative initial set, MD-FIS）选择算法的DNN模型，用于预测通过直接压片工艺制备的口服速溶片（oral disintegrating tablets, ODTs）的制剂配方。这是DNN与增强数据集选择算法在小数据集上的配方预测的新型应用。数据集被分为训练集（105例）、验证集（20例）和测试集（20例）。DNN模型在训练集、验证集和测试集上的预测准确率分别为85.60%、85.00%和80.00%。在另一项研究中，使用三种ML工具（RF、符号回归和ANN）预测连续制药混合器中粉体制剂的特性和性能，输入特征包括转速（revolutions per minute, RPM）、搅拌叶片面积、壁面摩擦角和进料速率。结果显示ANN的预测能力最强，R2=0.97。使用单组分混合物训练后，ANN在三个转速（250 r·min-1、350 r·min-1、450 r·min-1）下预测四组对乙酰氨基酚粉末制剂的平均误差仅为1.4% [384]。总体而言，基于ML模型的制剂开发能够加速关键工艺参数范围的识别，并有助于评估制造过程中的关键特征。

纳米药物是制剂开发的另一个领域，为ML提供了广阔的应用空间。在纳米药物开发中，微流技术可以精确控制成分、结构和粒径等因素[39,385]。此外，高通量成像、拉曼光谱和红外光谱等数据采集工具可方便地与微流平台结合，为高质量数据收集提供有效工具[8,386‒387]。Sheng等[345]开发了一种结合显微拉曼光谱的数字微流芯片蛋白颗粒智能表征方法，如图20（a）所示。在微滴中蛋白颗粒的220个拉曼光谱数据上训练了五种ML模型（决策树、判别分析、支持向量机、增强分类器和神经网络），训练后的模型成功分类了在8种应激条件下诱导的蛋白颗粒。在五种降解条件（振荡、10次冻融循环、80 ℃、pH=3和2000KLH）下的预测准确率均达100%。

类似框架的应用还包括预测溶出曲线[379]、量化制剂中多成分[388]以及体外片剂药物释放预测[389]。这些模型使用分子制剂参数（如成分、含量、化学结构、聚合度）作为输入，在连续和微滴微流平台上，准确预测目标颗粒的粒径、靶向效率、缓释性能以及整体毒性等理化特性，如图20（b）[344,390‒391]所示。此外，该框架还可用于通过正向求解解决逆问题。Kimmig等[343]提出将多层图形CNN与全连接神经网络结合，仅使用聚合物结构、聚合度和纳米沉淀参数，就能利用3753个纳米颗粒配方数据集准确预测聚合物纳米颗粒的粒径，如图20（c）所示。虽然此类工作仍处于起步阶段，但基于数据共享开发的组合平台和应用，将促进不同领域专家和从业者的跨学科协作，从而加速以数据驱动方式进行微流制剂开发的进程。这种范式转变最终将实现类似“自动驾驶实验室”的纳米药物开发[392]。

6.3 合成反应规划

合成反应规划在药物化合物，尤其是小分子药物的发现与生产中具有关键作用。这一过程涉及设计高效且可控的反应路径，应尽量减少反应步骤并优化反应条件，从而提高目标分子的产率和纯度。此外，合理的合成规划能够帮助研究人员探索和优化药物分子的化学结构，提高其药理学和生物学活性。由于可能的化合物数量和反应路径构成的设计空间庞大，几乎不可能通过人工遍历，因此先进的ML算法卓越的数据预测能力对合成规划尤为有利[348]。

AI辅助的微流芯片（通常称为智能微反应器）结合了智能算法、高通量可控流体与测量平台以及数值计算工具的优势。这些系统可以模拟并揭示合成反应的物理过程，同时以可视化和可控的方式研究及优化合成反应条件、路线和步骤，如图21（a）[346,349]所示。逆向合成规划是计算机辅助合成规划（computer aided synthesis planning, CASP）的主要任务之一，如图21（b）[393‒394]所示。解决逆问题是机器学习的关键能力之一。从目标分子出发，可以反推一系列潜在的合成路径和反应序列，从而设计高效的合成路线[395]。例如，Chematica软件被用于自主设计8个结构目标的合成路线，这些计算机规划的路线均在实验室中成功实现[396]。DNN也被用于解决反应冲突问题。在对350万条反应进行训练后，一个基于图的神经网络模型在逆转录合成中实现了95%的准确率，在近100万条反应的验证集上反应预测准确率达97%，如图21（c）[397]所示。该方法通过分解复杂的分子结构生成一系列假设性合成路线，减轻了化学家的手工劳动，使药物合成的设计与实验更高效、聚焦。同时，融入物理约束的ML模型显示出更高的学习效率和泛化能力[393]。此外，将化学家开发的反应模板整合到机器算法中，可以显著提高模型的可解释性[398‒399]。例如，Chen等[399]提出了一种深度学习模型，通过定制化的自动提取算法和反应模板，对逆向合成、反应结果预测以及原子对原子映射任务进行了验证[图21（d）]。

推荐反应条件是CASP的另一个关键任务。传统上，确定最佳或可接受的反应条件依赖于经验丰富的化学家通过耗时的经验性筛选获得。借助AI，历史实验数据现在可以用于训练智能系统，使其能够推断合适的反应条件并客观高效提出多样化的反应方案[400]。正向反应预测是CASP的基础任务之一，它涉及从简单或商业可得的起始原料出发，为已知化合物结构设计一个或多个合成路径。与逆向合成分析不同，正向合成规划关注从基础前体逐步构建复杂目标分子。除了基于预定义规则和文献数据快速生成广泛的潜在合成路径和反应序列外，AI模型还可以预测副产物、估算不同条件下的产率，并探索新的化学空间[351,393]。

优化化学反应至关重要，因为未经优化的化学过程在时间和材料消耗上都可能成本高昂[347]。Zhou等[351]开发了一种深度反应优化器，将RL与化学领域知识相结合，用于指导微流液滴反应器中的反应优化。该模型不仅可以优化反应产率，还能优化选择性、成本和纯度等参数。由于复杂的多步化学反应普遍存在，理想的自动化合成平台应能够独立规划并执行适合大规模生产的合成路线。Volk等[350]推出了AlphaFlow（一种自驱动的流体实验室），用于复杂多步化学反应的自主发现，如图22（a）所示。AlphaFlow将强化学习与微液滴反应器相结合，以执行可编程的顺序反应步骤，包括相分离、洗涤及其他关键过程。在该研究中，以核壳纳米颗粒的合成为案例，成功识别并优化了一个包含多达40个参数的多步反应路径。该工作不仅展示了强化学习在处理复杂多步化学反应中的潜力，还能够预测与不稳定中间体相关的时间敏感隐藏状态。

合成规划的最终目标是开发能够自主闭环的智能系统以消除人工配置的需求。在这一新范式中，逆向合成、条件选择、配方开发、实验配置和过程执行将实现全面自动化，形成“自动驾驶实验室”概念[346‒347,392,401]。Coley等[348]在探索从药物构想到执行完全自动化的可能性方面迈出了重要一步，他们将AI驱动的合成规划与机器人控制的微流实验平台相结合。该系统由合成规划模块和机器人流动化学平台组成，通过15种药物或类药物物质的合成进行了验证，如图22（b）所示。该研究整合了计算机辅助合成规划、专家精炼化学配方生成以及机器人流动化学平台，形成了一个自动化、可扩展且可重复的合成规划路线。这一发展策略使药物合成专家能够专注于新知识的发现，摆脱重复单调的任务，并将合成路线规划的任务交由机器智能完成。

7 药物递送中的AI与微流技术协同作用

药物递送旨在将治疗性药物精准输送至体内特定部位以提高治疗效果。然而，传统的全身给药方式在给药时序、剂量及释放速率的控制方面存在明显局限，往往导致体内药物浓度波动，从而削弱疗效。这类方法还普遍存在生物利用度低、难以跨越生物屏障、靶向性不足以及需频繁给药等问题，进而影响患者依从性。随着蛋白质、多肽和核酸等新一代治疗药物逐渐成为研究热点，药物递送技术亟需相应升级[402]。微流技术能够在微米尺度通道中实现对流体的精确操控，为脂质纳米颗粒、微尺度机器人等新型药物载体的开发提供了可能，同时也推动了微针系统、微流植入装置以及集成实时传感器的可穿戴递送平台的发展。微流技术与AI结合可显著提升药物递送系统在设计与优化层面的效率，代表着药物递送策略的一次重要进步。通过整合两者的优势可实现药物递送系统的智能化设计，优化递送路径，并支持实时监测与调控。

7.1 智能药物递送系统设计

微流药物递送系统主要可分为三类应用形式：体外（in vitro）、原位（in situ）和体内（in vivo）。体外微流系统运行于受控的实验环境中，可用于研究药物行为并模拟不同生理条件下的药物释放过程[403]。原位系统面向局部治疗，能够将药物直接递送至体内特定靶点；体内微流系统则在活体内实现药物给药，支持实时治疗干预[404]。根据递送目标与特性，这些系统还可进一步划分为靶向药物递送系统（targeted drug delivery systems, TDDS）、控释药物递送系统（controlled-release drug delivery systems, CRDDS）和智能药物递送系统（smart drug delivery systems, SDDS）。TDDS的目标是将药物精确输送至特定细胞或组织，通常通过抗体、配体或小分子等靶向分子识别特异性生物标志物，从而实现高选择性递送[365]。CRDDS旨在在较长时间尺度内稳定释放药物，以减少给药频率，特别适用于慢性疾病管理和长期治疗。SDDS则能够响应生理环境变化（如pH、温度或酶活性等）动态调控药物释放，实现随疾病状态演化而调整的个性化治疗方案[405‒406]。

要在体内成功跨越生物屏障并在细胞与组织尺度实现靶向递送，必须深入理解药物递送载体、细胞外基质、靶组织及跨屏障运输之间的相互作用机制[407]。目前，已基于微流平台开发出多种面向特定靶点的TDDS，包括纳米颗粒递送系统、脂质体系统、高分子载体、抗体-药物偶联物、外泌体以及细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）等[51,408‒409]。AI模型在优化药物递送系统的制备流程方面发挥着关键作用，有助于提升系统效率与一致性。这一点尤为重要，因为纳米药物系统的治疗效果和递送性能往往与粒径和结构等因素密切相关[29,364]。此外，机器学习算法被用于预测药物-载体相互作用，并进一步优化载体结构与药物释放机制，从而实现高效递送方案的快速筛选。通过模拟药物在个体体内的分布及作用效果，AI还能预测递送系统性能并提供个性化的药物递送解决方案。更重要的是，AI可对微流器件或传感器产生的数据进行实时处理，动态调节递送参数，推动新型TDDS的持续创新[332,410‒411]。

药物递送系统的设计需要综合考虑多种因素，以确保药物的有效性、安全性与可靠性，其中对药物自身性质的深入理解至关重要。核心设计目标包括药物的理化性质、PK/PD以及药物释放动力学[412]。研究中常采用LightGBM、分类回归树（classification and regression tree, CART）、GPR和MLP等模型，揭示溶解度、稳定性、分子量、亲水性、结构特征及溶剂等因素之间的理化关系[413‒415]。此外，结合机理模型与机器学习的混合模型已被用于预测喷雾干燥聚（乙酰丙酸）颗粒中左炔诺孕酮的载药量对释放行为的影响[416]。在该研究中，模型构建基于实际载药量（6%~52%）、颗粒尺寸以及聚合物结晶度（0~15%）等数据。结果表明，在低载药量条件下，药物扩散与聚合物降解对药物释放的影响更为显著。药物递送系统还需明确靶向的细胞、组织或病灶区域及其对应的靶向机制，并在此基础上选择合适的载体，同时兼顾载体材料的生物相容性与可降解性。

LNPs因其独特的中空结构，显著推动了脂质体作为纳米药物载体的发展。Hunter等[417]从细胞成像中提取高信息量的表型指纹，并借助机器学习识别与递送效率提升密切相关的关键特征，从而加深了对细胞内递送及内吞过程的理解。如图23（a）所示，该方法在体外和体内均显著提高了基于LNP的mRNA递送效率。此外，深度学习与组合化学的融合催生了AI引导的离子化脂质工程（AI-guided ionized lipid engineering, AGILE）平台，如图23（b）[418]所示。上述研究共同表明，机器学习能够显著加速定制化的LNP药物递送系统的开发进程[379,390]。

EVs因其在细胞间通信与分子运输调控中的重要作用，成为药物递送领域的研究热点[419‒421]。借助微流技术，可从血液、尿液和唾液等体液中便捷地获取来源于患者的EV分离物[408]。将人工智能用于精准刻画与优化EV的调控功能，并指导基于EV的药物递送系统的理性设计，为通过调控细胞、组织和器官层面的生理响应来提升药物疗效提供了重要机遇[422]。此外，生成式AI还可用于定制EV相关的靶向配体与高精度药物递送载体[423]。这种AI赋能的EV药物递送策略有望显著提高治疗效果、降低不良反应，并有力推动靶向化与个性化医学的发展。

SDDS的核心在于对药物释放动力学的预测与调控，包括对即时释放、延迟释放及响应式释放等不同释放行为的调控[25,411]。深度学习和回归分析等技术可用于模拟体内药物释放动态并预测其释放曲线。同时，AI模型在优化递送系统设计参数（如载体材料、载药量和释放机制）方面具有显著优势，可帮助实现期望的释放速率与给药时序。Bannigan等[424]评估了11种不同ML算法在预测长效聚合物注射制剂药物释放评分方面的性能。这些模型基于体外释放实验数据库进行训练，该数据库涵盖了43种不同药物-聚合物组合、181项药物释放特征以及3783个数据点。研究结果表明，LGBM（Light Gradient Boosting Machine）模型能够较为准确地预测部分药物释放行为。在另一项研究中，研究人员结合光谱测量数据、工艺参数和关键材料属性，构建了三种ML模型[ANN、SVM和极端随机树（extremely randomized tree, ERT）]用于预测缓释片剂的体外溶出行为，并系统评估了API和基质聚合物PSD等因素对药物释放速率的影响[425]。此外，ANN还被用于预测多种缓释片处方的体外释放特性，包括肠溶包衣片的溶出曲线，以及熔融沉积打印片剂中地西泮的释放与调控行为[426]，如图24（a）[424]所示。

ML模型能够在不同条件下识别药物释放过程、释放曲线及响应机制中的复杂模式，见图24（b）[426]，从而推动智能药物释放系统的发展[427]。Suryavanshi等[428]研究了温度响应型自折叠给料结构在真实生理环境下实现药物释放自主监测的性能，该研究将4D打印这一新兴药物递送系统制造技术与机器学习建模相结合。模型训练中采用了形状致密度、恢复率等参数，实验验证了其温度响应收缩与膨胀特性：在胃液pH条件下4 h内，模型药物对乙酰氨基酚的释放率接近100% ± 4.19%。另有研究将AI与基于微流的纳米光敏剂合成与表征过程相结合，构建了一种相对集成的建模框架，用于开发高效的癌症光动力治疗方案[429]。上述研究实例充分表明，AI模型能够有效揭示药物递送系统设计参数与释放动力学之间的定量关联，为SDDS的开发提供了强有力的工具。

7.2 药物给药途径

药物给药途径是药物研发与临床应用中的关键环节，其核心目标是将药物安全、有效地递送至靶部位。传统给药方式（如口服、注射和外用）在多种治疗中已取得显著成效，但其在肠道与肝脏吸收、体内降解、疼痛以及感染风险等方面的局限，持续推动着新型给药途径的探索和发展。迄今为止，基于微流的新型给药方式，包括微针贴片、经皮给药贴片以及多种可穿戴给药设备，已被用于经皮、植入式和原位给药应用，如图25（a）[59,430‒431]所示。这些先进系统集成了微泵、微阀、微储药仓、生化传感器、微流递送单元以及AI控制算法，从而实现给药、释放、监测与反馈的一体化闭环智能过程[432]。

经皮给药系统是一类通过皮肤角质层转运药物的先进给药方式[433]。该方式可避免消化系统的首过效应，并实现持续释药，从而维持稳定的血药浓度。常见的经皮给药形式包括微针阵列和微流释药贴片。通过对药物释放速率与剂量的精确控制，这些系统能够实现高效且可定制的给药[189,404]。引入定制化的AI算法后，系统的智能化水平进一步提升，可通过数据分析、算法优化和对释放参数的实时监测，实现个体化给药与动态调控。AI与微流技术的融合不仅提高了给药效率和安全性，也推动了智能医疗器械的发展[411,430]。

AI还可用于给药微针的制备，从而优化微针阵列增材制造的成形精度以及微针本体的形貌[434]。Bagde等[435]利用CNN分析可溶性微针贴片图像，实现了微针打印精度与形貌的最优化，如图25（b）所示。该CNN的输入层包含500余张高分辨率微针图像，其中27张经人工标注用于分类。贴片释药量与体内摄取之间呈现多项式关系，表明可溶性微针贴片具有持续的经皮递送与释放性能，验证了深度学习在微针制造中的能力。机器学习在高维数据中的模式识别与分析优势，使其能够学习并优化微针阵列的制造参数及药物处方。诸如SVM、RF、ANN、KNN以及逻辑回归等算法，已被用于预测关键工艺参数，包括药丝的力学性能、可打印性、挤出温度和打印温度等[436]。

植入式药物递送系统（implantable drug delivery systems, IDDS）通过将药物直接递送至体内特定部位，实现精确释药与长期治疗，从而提升生物利用度与疗效持久性。基于微流的IDDS可在微米尺度实现精确控制，为药物释放机制的设计与优化提供了新途径[59,437]。该类系统在慢性疾病管理、肿瘤治疗以及中枢神经系统疾病等场景中具有显著优势。应用实例包括用于糖尿病管理的胰岛素的稳定释放、肿瘤治疗中的靶向递送，以及跨血脑屏障的阿尔茨海默病给药[438]。Surini等[439]基于多离子复合物与透明质酸钠构建了植入式蛋白药物控释系统，并以胰岛素为模型药物评估了微球的释放行为；同时采用ANN预测胰岛素释放速率常数与聚合物配比、颗粒总质量和压缩压力之间的关系，成功揭示了影响因素与释放响应之间的非线性关联。另一项研究中，Benko等[440]使用ANN预测药物溶出行为，表明可通过药物与载体之间的相互作用定制植入式系统的释药特性。该模型以压缩压力、辅料用量和API为自变量，以硬度、孔隙率和释放速率为输入，并以释放速率与释放指数为输出。结果显示，API-辅料相互作用通过将药物滞留在基质中对释放产生显著影响，凸显了基于ANN的建模在定制化溶出特性植入式系统设计中的潜力。

微/纳米机器人（micro/nanorobots, MNRs）作为植入式递送系统的一类特殊形式，能够在体内实现精确导航、识别并靶向特定细胞与组织，其微小尺寸使细胞尺度的高精度递送成为可能。AI在MNR系统的材料选择、结构设计、制造、驱动、感知、导航、控制以及群体行为等方面发挥着关键作用。例如，强化学习与遗传算法已被用于优化多种微型游动体的推进策略，如图25（c）[441]所示；深度强化学习通过建立诱导磁场与机器人运动之间的关联，实现了软磁微机器人的自主导航[442]。这些能力使基于MNR的递送系统能够穿行于中枢神经系统的复杂通路并跨越血脑屏障，在提高治疗效果的同时减少非靶向副作用。AI还可提升MNR的自动化程度、环境适应性以及免疫响应可调性，从而实现对靶区域剂量的精确递送。将AI融入基于MNR的IDDS，有望革新下一代SDDS的设计与运行模式[342]。

8 挑战与展望

微流技术与AI的深度融合显著加速了药物研发进程。微流通过对微量流体的精确操控以及多种模块化组件的无缝集成，为药物发现流程提供了高通量平台；与此同时，AI依靠其强大的数据分析和学习能力，从大规模实验数据中挖掘有价值的模式与信息。因此，AI已被广泛应用于药物研发的多个阶段，包括早期药物发现、临床前评估、生产制造以及药物递送过程。二者的深度融合不仅缩短了研发周期、降低了成本，也为个性化药物开发和复杂疾病的治疗提供了新的路径。本文强调，AI与微流技术的深度融合将为药物研发全流程带来变革性工具，并催生智能集成微流的新概念。然而，在实现两者融合并将其全面应用于药物研发之前仍面临诸多挑战。

8.1 微流数据的可及性与可用性

将AI引入药物研发流程的首要挑战在于如何获得构建AI模型所必需的高质量、高准确度和大规模数据。数据获取既涉及“可及性”也涉及“可用性”，即数据的准确性、一致性以及获取的便利程度。尽管目前已有一些高质量的公共数据库，但数据可靠性存疑以及受隐私和数据保护法规限制而导致的开放受限，仍然构成重要障碍。在此背景下，将微流与跨领域、模块化检测组件相结合，为获取高质量、高通量数据提供了重要机遇。研究人员可以灵活定制微流系统，充分利用其高效传质、化学反应能力以及高度并行化处理等优势，采集所需的标注数据。例如，液滴微流在药物浓度测试中的荧光编码与表型筛选中发挥着关键作用[230,251]。进一步将这些系统与质谱、拉曼光谱及成像技术等检测手段耦合，可同时监测药物与流体在空间和时间维度上的分布，从而获得多维度、可重复的数据[8,162,345]。此外，随着器官芯片复杂度的不断提升，其体外模型将更真实地反映人体生理状态，这将显著增强药物剂量-反应关系、ADMET、多组学乃至个性化数据的规模与可信度，从而更好地满足构建高鲁棒性AI模型对数据可及性与可用性的需求。

为提升微流数据对AI应用的支撑能力，有必要制定稳健的策略，以增强数据的可重复性与开放性。目前，高通量微流平台产生的数据在稳定性与可靠性方面仍存在挑战，这主要源于不同研究主体之间操作规范差异较大，导致缺乏统一的标准化流程，包括术语、操作和系统层面的不一致[307]。值得注意的是，基于微流的微生理系统有望补充甚至取代动物模型，成为药物测试的新“金标准”。因此，亟须推进MPSs的标准化建设，以确保药物筛选与评估数据具有良好的可重复性和可转化性[443]。这将有助于避免那些成本高昂、耗时的步骤，从而产生可信度高、标准化的数据。

另一项挑战在于，相较于其他微流方法，OoCs在效率和成本方面仍存在不足，且单个MPSs通常能够产生的数据量有限。在这种情况下，小样本策略对于基于MPSS的AI模型的开发尤为重要。数据增强、生成对抗网络（GANs）以及迁移学习等技术，为在数据稀缺的条件下提升模型的学习能力与预测性能提供了有前景的解决方案。

8.2 可解释AI的需求与局限

药物研发是一个多阶段的复杂且高风险过程，从靶点发现到临床试验均对准确性提出了极高要求，因此AI模型的可解释性尤为关键[154]。在药物筛选中，AI常被用于预测化合物的活性或毒性。可解释性不仅有助于验证模型的可靠性，也能帮助科学家揭示潜在的生物学机制或发现新的药物靶点，从而提升透明度与信任度，使研究人员更容易接受AI驱动的决策并合理设计后续实验。然而，当前广泛应用的许多AI模型，尤其是深度学习模型，本质上仍是“黑箱”。例如，深度神经网络在预测药物不良反应方面可能表现出色，但其复杂的结构和庞大的参数规模使解释决策过程变得困难[278]。这种透明度不足会削弱研究人员对预测结果可靠性和科学有效性的评估能力，进而影响药物研发决策。

8.3 新兴的智能集成微流

目前，微流技术与AI在药物研发流程中的大多数应用集中于实验后的数据分析，如预测与药效相关的药物颗粒结构或组成[332]。然而，若将AI直接用于微流控制，有望推动新一代数据驱动、自主运行的药物测试平台发展，即所谓的“自动驾驶实验室”[392]。要实现智能集成微流，首先面临的挑战是设备兼容性：为将AI与现有微流设备和实验流程深度集成，仍需在设备适配与数据接口方面进一步完善。其次，微流药物研发本身涉及跨尺度的物理、化学和生物过程，其复杂性使AI模型难以全面刻画其中的细节与相互作用。最后，在需要实时数据处理与反馈的实际应用场景中，AI模型的实时性能与响应速度也可能成为制约其应用的关键因素。

9 结论

总之，AI与微流技术的融合在整个药物开发过程中具有巨大的价值。在早期药物发现、高通量药物筛选、药物的ADMET评估、药物生产以及智能药物递送系统和路线的设计中已经证明了这种协同作用的有效性。两者的结合正在彻底改变药物研发范式，并显著提高药物开发的效率和成功率。随着AI和计算能力的不断发展，这种融合将推动药物发现的进步，能够管理日益复杂的数据集，并提供更精确的设计和优化解决方案。同时，微流技术的进步将提高实验过程中的自动化水平和效率，使得药物筛选更加个性化，范围更加广泛，并催生智能集成微流平台。当与生物化学传感器、电子皮肤、可穿戴设备和基因编辑等新兴技术结合时，AI与微流技术的协同作用有望对药物发现、机制研究和临床试验产生深远影响。

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