《1 工程研究前沿》

1 工程研究前沿

《1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势》

1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势

医药卫生领域组所研判的 Top 10 工程研究前沿见表 1.1.1，涉及基础医学、临床医学、医学信息学与生物医学工程、中药学等学科方向，包括“新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”“衰老的机制与干预”“通用 CAR-T 细胞免疫疗法”“全脑介观神经联接图谱”“肠道微生态与代谢性疾病的研究”“人类表型组学研究”“基于 mRNA 的治疗应用研究”“单细胞多组学整合分析研究”“中药药效物质基础及机制研究”以及“精神疾病功能基因组学研究”。各个前沿所涉及的核心论文自 2015 年至 2020 年的逐年发表情况见表 1.1.2。

（1）新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究

新型冠状病毒是目前已知的第 7 种对人类致病的冠状病毒，自然界中还存在数量众多的其他冠状病毒成员，蝙蝠、啮齿类动物等可作为多种冠状病毒的自然宿主，由动物向人类传播的风险长期存在。新型冠状病毒从动物中跨越种属屏障实现在人间传播的分子机制仍不清楚，对于不同动物来源冠状病毒在自然生态系统中的分布、演化和重组变异规律， 亟须持续深入研究；新型冠状病毒入侵宿主细胞完成复制、翻译、装配和释放等关键环节尚未完全阐明，迫切需要综合运用结构生物学、生物信息学和分子生物学等技术手段，系统解析新型冠状病毒及其基因组编码蛋白的结构与功能；病毒感染人体后激活机体的免疫系统，导致急性肺损伤和多脏器衰竭的作用机制；以及特异的诊断标志物、重症风险预警标志物、免疫保护标志物的完全鉴定。从而系统研究病毒的增殖、感染和致病的作用机制，揭示其传播、流行和暴发的特点，阐明其在自然界中起源、进化和变异的规律，研发安全有效的疫苗和药物，为有效应对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）

《表 1.1.1》

表 1.1.1    医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿    

《表 1.1.2 》

表 1.1.2    医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿逐年核心论文数    

疫情科学防控提供科技支撑。

（2）    衰老的机制与干预

人口老龄化与衰老相关疾病高发已成为中国乃至世界面临的重大社会和科学问题。衰老是一种增龄伴随的机体功能性衰退的过程，解析衰老对器官稳态的影响、构建器官健康状态的指标体系、实现衰老相关疾病的预警和干预是实现健康老龄化的基础。近年来，在全球科学家的共同努力下，衰老研究领域取得了一系列突破性进展，但仍面临诸多挑战——如何建立衰老相关研究新模型和新技术、系统解析衰老的新型分子机制、发展衰老及相关疾病的预警和干预新策略等。未来研究的重点包括：解析系统衰老的调控规律；挖掘器官衰老的分子标志物及潜在靶标；揭示免疫系统在机体衰老中的作用及分子机制；解码衰老的遗传与表观遗传调控机制； 挖掘器官衰老的分子标志物及潜在靶标；开发衰老细胞的重编程技术；研发衰老及其相关疾病的新型小分子药物和基因干预手段；发展衰老及其相关疾病的细胞治疗策略；探索并构建主动健康等新型衰老干预模式。未来仍需建立全面且系统的衰老资源库和信息库，鼓励多学科交叉开展多维度、多层次研究，强化新兴技术在衰老研究中的应用，推动衰老及其相关疾病的科学评估、动态监测、早期预警及干预策略方面的高水平成果转化，加强政策、机构设置、项目资金和人才支持，扩大衰老相关科学传播，从而积极应对老龄化社会带来的社会、经济、医疗等问题。

（3）    通用型 CAR-T 细胞免疫疗法

在肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T 细胞）免疫疗法是目前热点的细胞免疫疗法，已成为一些难治 / 复发血液肿瘤的重要治疗方法。其通过采集患者的淋巴细胞并经改造，使之能够非主要组织相容性复合体（major histocompatibility com- plex，MHC）依赖地识别所选定的肿瘤抗原，获得可以高效杀伤肿瘤细胞的 CAR-T 细胞以回输。但传统 CAR⁃T 细胞也存在局限性，包括：其制备自患者的淋巴细胞，产品质量难以保证；价格昂贵、生产周期长；临床应用中面临抗原逃逸及不良反应等。而通用型 CAR⁃T 细胞免疫疗法则采用健康捐献者的 T 细胞，敲除人类白细胞抗原基因和 T 细胞免疫受体（T cell receptor，TCR）基因，避免宿主对输注的同种异体 CAR⁃T 细胞产生免疫排斥及移植物抗宿主病。该疗法也包括安装通用型 CAR 结构，即将传统 CAR 结构拆分为两部分：一部分位于 T 细胞，包括胞内信号通路、跨膜区和特殊的胞外结构；另一部分则是有抗体、能够识别肿瘤抗原的蛋白，该蛋白又会被位于 T 细胞的胞外结构所识别，在 T 细胞与肿瘤细胞之间起到连接作用， 称为靶向模块（targeting module）——靶向不同肿瘤抗原的多种靶向模块通用于 T 细胞上的胞外结构。通用型 CAR-T 细胞疗法打破了传统 CAR-T 细胞的诸多局限性，成为 CAR-T 细胞治疗的前沿。

（4）    全脑介观神经联接图谱

大脑是人体最重要的器官。脑科学是研究脑认知、意识和智能的本质与规律的科学。在全脑尺度上绘制神经元之间的联接 , 即神经联接图谱 , 揭示大脑各脑区、核团、神经元之间的功能和结构联系 , 是全面理解脑工作原理的基础。所以，“全脑图谱的制作”已成为脑科学必须攻克的关口。
目前，脑科学研究的一个关键点就是从已知宏观层面对各脑区功能的理解，进一步到介观层面上厘清大脑的网络结构，即介观图谱结构，进而理解大脑网络结构的形成和功能。磁共振成像（MRI） 等脑成像技术大大推动了人们在无创条件下对大脑宏观结构和神经元活动的理解。但是由于这些宏观成像技术的低时空分辨率（秒、厘米级），不能满足在解析大脑神经网络结构和工作原理时的需求， 需要介观层面细胞级分辨率（微米级）神经网络的图谱和高时间分辨率（毫秒级）的载体神经元集群的电活动图谱。

脑科学作为多学科交叉的重要前沿科学领域， 世界多国都有脑研究计划，各国侧重点不同，美国侧重于研发新型脑研究技术；欧盟则主攻以超级计算机技术模拟脑功能；日本也推出“脑与心智计划”，主要是以狨猴为模型研究各种脑功能和脑疾病原理。中国在 2018 年确定了更为全面的中国脑计划内容，其中主体结构就是脑认知功能的神经网络基础。由于中国在全脑显微光学切片断层成像(micro-optical sectioning tomography, MOST) 等成像技术上已达到国际领先水平，能够稳定、规模化地测绘出单神经元分辨率的小鼠全脑神经连接图谱，这些前沿技术满足了全脑介观神经联接图谱绘制的重大需求，使得中国在介观神经联接图谱处于世界领先，启动了由中国科学家主导的“全脑介观神经联接图谱”大科学计划。该计划将使用小鼠和最接近人类的非人灵长类等动物模型，在单细胞分辨率上绘制具有神经元类型特异性的全脑联接图谱。这一大科学计划面向世界科学前沿，为解析高级认知功能的神经环路原理提供必要的支撑，为重大脑疾病的诊断和治疗提供精确的神经环路靶点，为类脑计算和脑机接口等人工智能相关技术提供创新架构和模拟的基础。

（5）    肠道微生态与代谢性疾病的研究

慢性代谢性疾病包括肥胖、2 型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心脏代谢疾病等，其病因及病理学存在巨大差异。近年来，大量基于肠道微生态的研究表明其致病的风险因素可能起源于肠道，且均与疾病特异性的肠道微生物结构和功能异常直接相关。肠道微生态对维持人体健康有重要意义，其作用包括对宿主的免疫驯化、调节肠道内分泌和神经信号传导、消化食物、影响药物作用、消除毒素等。肠道菌群产生的生物活性代谢物质可经肠肝循环等被宿主吸收并进入血液，从而影响宿主各种生理功能。因此，肠道微生态失衡与肠道疾病（炎症性肠病、结肠癌等）、神经系统疾病（帕金森病、自闭症等）、代谢性疾病（2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝等）等众多疾病的病因及病理直接相关。并且，作为潜在的治疗靶点，肠道微生态失衡的针对性干预已成为近年来疾病防治研究的热点和前沿。
肠道微生态对代谢性疾病的病因作用（易感性、发病、发展等），基于因果研究深层理解肠道菌群对宿主代谢的影响，患者病程中肠道菌群 – 宿主间相互调控的分子机制，以特定菌群、活性微生物衍生物等为目标的疾病诊治靶点，以及疾病特异性、患者特异性的精准干预手段，是肠道微生态与代谢性疾病研究需解决的关键科学问题，也为未来的基础和转化研究提供了前景。虽然肠道微生态被认为是人体代谢异常的核心驱动因素之一，但遗传、饮食习惯、生活方式、年龄、性别等因素导致肠道微生态的个体间差异巨大。此外，肠道内不同解剖部位菌群的结构和功能也存在差异且同样复杂多变。因此，肠道微生态对宿主的健康 / 疾病促进作用不存在可供参考“金标准”，其对宿主生理病理功能的调控机制也不一而同。因而，厘清肠道微生态在不同表型代谢性疾病中的变化规律，揭示其共性和疾病特异性的功能性改变对宿主有何生理病理意义，并阐明其作用机制，是以肠道为中心的代谢性疾病研究的重点，其成果也可为微生态干预治疗代谢性疾病开辟药理学靶点。在此基础上，通过益生元、益生菌、靶向抑菌制剂等对不同代谢疾病患者肠道菌群的结构和功能进行精确定向调节的临床研究将推动代谢性疾病的防治工作迈上更高台阶。
目前，中国已广泛开展对于不同代谢性疾病的肠道微生态研究。但绝大多数的横断面研究只揭示了患者肠道微生态的变化，并未深入阐明这些变化的生理病理功能及分子机制，并且肠道微生态失衡与疾病发生发展的因果关系和互作机制也尚不明晰，更无针对性的微生态药物进入临床。

（6）    人类表型组学研究

人类的表型变异是由于基因型和环境之间相互作用的复杂网络而产生的。人类表型组是人类表现型（简称表型）的总和，即人体从胚胎发育到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，所有生物、物理和化学特征等表型的集合，包括形态特征、功能、行为、分子组成规律等。表型组学研究是开展人体表型精密测量，全景解析人类表型组，系统解构表型之间强关联并构建表型网络，打通宏观与微观表型间的跨尺度关联，明确表型间多维度、跨尺度关联。科学解析生命健康的重要线索，是推动人类真正实现精准健康管理的前提和基础。

人类表型组学研究的关键科学问题包括：① 人类表型组多维度、跨尺度、高分辨率解析技术的开发，人体多维度表型联合应用技术体系建立以及相关技术的国家标准与国际标准系统的构建；② 跨尺度表型组数据分析的关键技术研发，基于云的一站式多维度表型组学数据传输、存储、计算、分析以及建模系统的构建；
③ 针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病等人类重大疾病建立的表型组分析技术，绘制多维度、跨尺度、高分辨率的重大疾病表型组参考图谱，发现新的重大疾病干预标志物，建立重大疾病风险预测模型，揭示重大疾病的发生、发展与转归机制。利用表型组学研究对疾病相关信息进行系统梳理， 可对医疗健康大数据起到“点石成金”的作用。近年来，美国、英国、德国等欧美发达国家已加速对人类表型组学研究的科研支持，各国相关科研计划持续增加。中国率先启动人类表型组学研究计划， 系统布局人类表型组学研究。目前，中国已建成全世界首个多维度、跨尺度人类表型组精密测量平台， 覆盖 15 个领域、2 万个表型检测指标，可一站式集成测量从微观到宏观跨尺度的人类表型。2020 年底， 在国际人类表型组研究协作组全体理事会议上，与会科学家就人类表型组研究优先发展方向达成了重要共识：近期应优先聚焦“新型冠状病毒肺炎和其他重大疾病的表型组学研究”“表型组研究技术体系与科研基础设施构建”以及“表型组学研究中的标准操作程序（SOPs）”三大方向。

（7）    基于 mRNA 的治疗应用研究

信使 RNA( mRNA) 疗法是通过体外转录技术合成 mRNA，借助递送系统运送到特定的组织细胞内，由细胞自身带有的翻译系统翻译出目标蛋白， 这些蛋白或是作为抗原激发免疫反应，或是补充细胞内缺少的蛋白行使功能，最终达到治疗的目的。新型冠状病毒疫情暴发后，BioNTech/Pfizer 公司和Moderna 公司利用mRNA 平台开发的新型冠状病毒mRNA 疫苗在不到 1 年的时间获得了美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）紧急授权使用许可，并显示了超过 95% 的临床有效性。新型冠状病毒mRNA 疫苗的横空出世， 得益于美国、德国在基础研究领域对 mRNA 分子免疫原性及翻译水平调控的研究积累和应用领域对核酸递送系统的不断尝试。mRNA 药物具有安全有效、生产快速、研发周期短等优势，可实现高效和剂量依赖性的活性蛋白表达，解决了一些蛋白的不可成药性问题，不仅适用于感染性疾病，在肿瘤免疫治疗、罕见遗传病、衰老等方向有无限的潜力， 已然成为生物医药产业最前沿的发展方向。而基于mRNA 药物应用，仍然有一些核心科学问题及关键技术难点亟待解决，包括：基于翻译效率、半衰期、免疫原性等关键参数，建立 mRNA 药物分子结构设计的基本原则；通过优化递送系统及 mRNA 的组成原件设计实现组织细胞特异性 mRNA 递送和表达，以满足不同的治疗应用场景；mRNA 药物制剂核心原料开发与制剂工艺的研究等。中国在mRNA 药物基础研究及应用领域起步较晚，存在的薄弱环节主要表现在：mRNA 翻译调控相关基础研究落后；mRNA 药物合成工艺缺乏；mRNA 递送系统不成熟，脂质纳米粒子递送系统专利壁垒有待突破；mRNA 产业链上下游没有基础，核心原材料产能不足。目前，在新型冠状病毒 mRNA 疫苗研发的推动下，中国在 mRNA 药物应用领域正在急起直追，努力建立支撑性 mRNA 药物研究平台， 对接 mRNA 药物生产工艺及制剂国际标准，实现新形势下生物医药领域的技术和产业升级。

（8）    单细胞多组学整合分析研究

单细胞多组学整合分析指的是在单个细胞水平上多层面解析影响细胞形态与功能的分子调控机制的一系列新兴组学技术。单细胞多组学起源于2016 年开启的人类细胞图谱计划，主要目的是利用高通量单细胞测序技术定义人类生命周期中的所有细胞类型，旨在发现新的细胞种类、识别正常与病变细胞的分子特征。在此基础之上，近年来开发出多种检测单个细胞各种分子与化学修饰水平的技术，其中包括测量单个细胞的基因组、转录组、蛋白组、表观基因组、代谢组、脂质组、微生物组的实验方法，而相关数据的产生又促成了用于整合分析各种单细胞组学数据的生物信息学工具，这些领域的交替进步不仅使得对单个细胞的各种微量物质进行深度检测成为可能，而且能够从多个维度提炼出单一组学技术尚不能明确的信息。目前，单细胞多组学整合分析取得的突破主要集中在 3 个方面。首先，对单细胞基因组、转录组、表观基因组的整合分析，进一步推动了在单细胞水平上解析复杂表型的分子机制研究。其次，空间转录组学将生物体内每个细胞对应的空间坐标与基因表达水平结合起来，构建出胚胎与器官的高分辨率、动态三维发育图谱，相关方法还被用来构建肿瘤内部的三维免疫微环境图谱，为肿瘤免疫疗法提供了新的研究思路。再次，单细胞功能基因组学联合 CRISPR/Cas9 基因编辑技术和单细胞分析技术，在单细胞水平上实现基因功能鉴定和药物靶点筛选。作为新兴研究领域，单细胞多组学的迅猛发展也不断给研究者带来新的挑战，例如，降低实验误差和批间差对单细胞组学数据的影响，以及有效整合多种实验平台获得的数据进行均一化下游分析，都要求持续提高单细胞组学实验技术的精确度和稳定性。同时，针对每个物种、病种的单细胞多组学研究都将产生超大规模的数据库，这就要求对数据存储、分析流程都要制定对应的规范和标准。近年来，中国科学家在单细胞测序领域获得了举世瞩目的成绩，特别是在单细胞转录组和单细胞基因组测序的方法学上做出了多项奠基性工作，然而大多数单细胞组学研究仍然在很大程度上依赖于进口试剂和设备。此外，在生命周期、疾病周期、药物研发等生物医学前沿领域，中国在单细胞多组学分析技术的应用尚处在起步阶段。

（9）    中药药效物质基础及机制研究

中药药效物质基础是指中药对某疾病产生治疗作用的药效成分的总和，即中药进入人体后作用于多个靶点并产生整体功效的化学成分或组分( 群)，其可能来源包括药材固有成分、煎煮等制备过程中形成的产物以及药物进入体内后与人体相互作用产生的代谢产物。中药药效物质可以是小分子，也可能是大分子，或两者的组合。中药发挥作用是由各种药效成分（群）与多种疾病相关靶点综合影响而相互作用产生的。因此，阐明中药药效物质基础及其对靶点和机体的调控机制与网络，以及机体对药效物质的代谢调控，成为阐释中药整体功效及其科学本质的关键。

中药具有多成分、多靶点、整合调节的优势和特色，其发挥临床疗效是多种活性成分协同作用的结果。中药药效物质基础及作用机制研究不仅要考虑中药多重功效的特点，还要考虑中药整体观。关键科学问题是探索适合于中药药效物质基础研究的模式，阐明中药药效物质基础及其发挥药效作用的科学本质。具体包括基于中药传统功效的综合药效评价体系的建立，化学成分的系统阐释与精准表征， 与中药功效对应的药效成分的种类、结构、含量、比例的确定，以及有效成分与机体相互作用的机制研究。因此，需要建立中药整体效应的生物评价体系、药效物质与机体相互作用的整体研究方法，以及“疾病 – 基因 – 靶标 – 药物”之间的相互关联。

中药药效物质基础及机制研究是中医药现代化的重要组成部分，也是中医药发展的瓶颈。传统的研究方法是先进行系统的化学成分分离，再进行生物活性或药效作用筛选，但中药往往以多种成分协同发挥药效，单一成分或若干成分不能完全代表整个中药的功效。或以活性为导向进行化学成分研究， 但其不能反映成分的体内生物转化以及成分之间在吸收、分布等方面的相互作用，也体现不出中药整体药效物质。随着中药整体观的提出和现代生物技术的发展，血清药物化学、谱效关系研究、代谢组学、药动学 – 药效学模型、分子生物色谱技术、网络药理学、化学生物学等为主导的研究模式不断涌现，被运用于药效物质基础及机制研究，在一定程度上推动了中医药的发展。未来尚需交叉融合多学科的先进技术和理念，建立中药药效物质基础及机制研究的新范式，全面阐释中药的药效物质及其与生命有机体之间的化学通信、调控网络及其科学本质，为中药现代化及其国际推广、二次开发和临床应用奠定理论基础。

（10）    精神疾病功能基因组学研究

精神疾病是人类复杂疾病之一，占疾病所造成全球总负担的 15%。临床上，此类疾病分为器质性和非器质性精神病，表现为认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度的障碍。现普遍认为遗传和社会环境因素在机体生长发育过程中的相互作用引起精神疾病。功能基因组学是在基因组学的基础上动态研究基因编码的动态规律和状态信息的传递与作用，包括基因突变和修饰的作用、基因转录和翻译、基因表达调控以及蛋白相互作用网络等。精神疾病的全基因组关联分析研究（genome- wide association study，GWAS）仍然是寻找疾病相关遗传因素的主要方法之一。已报道的与疾病相关的 DNA 变异常是罕见的并位于基因非编码区的突变位点，而且针对单一精神病，如精神分裂症的多项研究的发现并不一致。这表明精神疾病具有很强的异质性，亟需新思路和新办法来发现验证疾病的致病基因，并阐明与疾病相关的突变位点的作用机制。大规模人类样本的研究有助于减少个体异质性的影响，然而目前包含较全临床和基因组信息的高质量样本库非常有限。精神疾病患者是弱势人群， 获取他们的组织样本需经过严格的科研伦理审查。模式动物的精神疾病模型是公认的基因功能与作用机制的工具，然而目前合适的精神疾病动物模型还很少。缺乏精神疾病高质量样本库和模式动物模型限制着精神疾病功能基因组方向的深入研究。基于现有的 GWAS 数据，建立数学模型，揭示单一精神疾病的高灵敏性和高特异性的多基因风险或多基因作用网络模块；并通过分析不同精神疾病之间以及精神疾病与躯体疾病之间的共同基因基础和特有的基因作用来揭示不同疾病之间的联系。在精神疾病中，单一基因变异影响力有限，但其可能作用于疾病发生、发展过程中某一内表型的变化，如脑影像中不同脑区物质密度和小胶质细胞活力等。针对精神疾病脑源性的理论，利用人体尸脑组织样本， 构建人脑多种遗传图谱，如基因表达、甲基化等。从这些图谱中，一方面挖掘基因共表达网络模块， 从多基因相互作用的角度阐明不同分子网络，如神经发育或免疫应答网络在精神疾病的发生、发展中的作用和机制；另一方面，阐明人脑中不同脑区和细胞在不同发育阶段的基因表达机制以及表观遗传，如甲基化、miRNA 和 LncRNA 等发挥的调控作用。进一步揭示调控分子数量表型的 DNA 变异位点，如表达数量性状位点（eQTL）和甲基化数量性状位点（mQTL）等，通过其与疾病 GWAS 的阳性相关位点的共定位分析，来阐明突变位点在疾病的发生、发展中的作用和机制。

中国已有多所医院和高校、科研院所建立起了精神疾病样本库和数据库，有的样本库不仅包括血液样本，还包括尸脑组织样本，与国际上著名的英国生物样本库开展合作并参加 PsychENCODE 联盟进行数据共享，开展 10 万级以上病例的超大样本研究；在患者来源体外培养的细胞上验证 DISC1 等基因对神经元细胞或小胶质细胞生长增殖的影响和作用机制；开发出了新的分析方法，通过整合不同类型遗传组学大数据来发现并验证致病的基因及分子作用网络。

《1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读》

1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读

1.2.1    新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发了人类百年难遇的全球疫情，而其遗传进化规律等病原学特征使科学界更新对病毒的认知。新型冠状病毒同其他病毒和生命形式一样，无时无刻不处于遗传进化过程中，其遗传进化与跨种感染、宿主适应性、抗原性变异、致病性和传播力等都有密切联系。截至目前，新型冠状病毒及其相关冠状病毒已经在蝙蝠、穿山甲、水貂、白尾鹿、猫等至少 10 余种动物中感染或携带，尤其蝙蝠携带基因组与新型冠状病毒同源性达 96% 以上的 RaTG13 病毒和 BANAL-236 病毒，也是目前发现与新型冠状病毒最接近的动物病毒。这些研究在揭示新型冠状病毒跨种感染特征和机制的同时，也为新型冠状病毒自然起源学说提供了证据；同时，跨种感染导致新型冠状病毒在自然界中不同宿主间不断循环，因此也与新型冠状病毒在人群中的疫情最终控制息息相关。冠状病毒本身的遗传进化在其跨种感染过程中发挥了重要作用，作为拥有已知最大的基因组的 RNA 病毒，清晰解析新型冠状病毒跨物种传播、致病力和传播力等相关的病毒遗传进化轨迹点、风险点与宿主适应点，对预测、预警与防控目前的新型冠状病毒肺炎疫情以及下一个可能发生的传染病疫情至关重要。

中国科学家率先开展新型冠状病毒及其相关病毒的遗传进化研究，遗传骨架、刺突蛋白的宿主受体结合位点及剪切位点等方面的新型冠状相关病毒的比较性进化研究，在揭示病毒遗传进化特征的同时，也对新型冠状病毒自然起源有一定的提示作用。同时，新型病毒本身全基因组遗传进化分析，可以揭示病毒的跨物种感染的进化特征、人际传播动态进化、网状传播特征，反映病毒的传播规律，及构建分层谱系划分系统。将病毒的关键进化支系上的关键功能位点与致病性、传播力相关联，可以掌握病毒适应性进化规律。例如，中国科学家根据新型冠状病毒基因组上两个高度连锁的变异位点，率先提出了新型冠状病毒分为 L/S 两个主要的支系，并被后续多项研究验证，例如 A/B 等分型系统。研究也发现病毒在不同宿主感染过程中存在宿主特异的或组织特异的适应性动态单核苷酸变异 iSNV，即基因调频（genetic tuning），有助于揭示新型冠状病毒的适应性进化和与宿主相互作用特征。

新型冠状病毒的跨种感染研究主要从野生动物、家养动物等自然感染调查和研究、实验室动物感染模型及病毒受体相关的动物宿主易感性预测等角度展开。发现的蝙蝠、穿山甲来源的相关冠状病毒具有与新型冠状病毒类似的主要分子特征，但又具有其各自特点。新型冠状病毒的宿主受体血管紧张素转化酶 2（Angiotensin Converting Enzyme II， ACE2）在新型冠状病毒跨种感染及感染中发挥关键作用。结构生物学揭示了其与新型冠状病毒刺突蛋白的相互作用分子机制。对刺突蛋白结合人、猫、穿山甲、菊头蝠等多物种 ACE2 的分子结构及其亲和力的研究，揭示了刺突蛋白结合相应物种受体的亲和力与宿主易感性呈现高度相关性。此外，新型冠状病毒感染的其他关键宿主因子如 TMPRSS2、TMPRSS4、neuropilin-1、CD147 和 GRP78 及其作用被不断揭示。对于关键宿主因子及其与病毒共进化的研究，及研究新型冠状病毒潜在自然宿主和中间宿主，评估不同物种在新型冠状病毒跨物种传播中的作用具有重要意义。
此外，考虑到可结合人 ACE2 受体的冠状病毒不断被发现、菊头蝠的广泛地理分布以及新型冠状病毒的多物种易感性等因素，野生动物中的冠状病毒突破物种屏障感染人的风险持续存在。同时，德尔塔株等新型冠状病毒变异株不断出现，并拥有新的病毒学特征，跨种传播在变异株的出现中也可能扮演一定角色，这些给疫苗有效性和疫情防控带来了新的挑战。揭示新型冠状病毒遗传进化规律，掌握跨物种感染的关键因素，有利于针对病毒进化变异和跨种感染的干预手段研发和措施的制定。

目前，新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究所面对关键科学问题包括：新型冠状病毒的自然宿主及其潜在中间宿主；新型冠状病毒或相关病毒在最初由动物到人的跨种感染过程中的关键因素，生态学机制；跨种感染过程中，新型冠状病毒发生了哪些遗传进化，发挥什么作用；自然界中是否仍然存在其他具有潜在威胁的冠状病毒，如何从遗传进化角度评估其跨种感染的风险；适应性变异的发生规律及其对复制和传播影响的准确预测；冠状病毒与宿主协同进化规律，新型冠状病毒的基因调频及其跨种感染中的关键宿主因子的确定，跨种感染相关干预手段的研发等。
总体上发展趋势是由新型冠状病毒变异谱系划分与全球演进动态追踪、关键适应性位点鉴定与功能解析、风险评估与预测预警等，转向适应性变异系统鉴定及其传播趋势预测，病毒遗传进化方向与现有干预手段的博弈，冠状病毒与宿主协同进化并发生跨物种传播的机制等。研究热点包括：① 新型冠状病毒的自然溯源及其跨种传播的生态学机制；② 野生动物的新型冠状病毒相关冠状病毒进化及其跨种感染风险评估，新型冠状病毒反向跨种的监测及病毒进化；③ 新型冠状病毒相关冠状病毒或新型冠状病毒变异株的潜在宿主预测，变异后的传播力、致病性、免疫原性预测和验证；④ 新型冠状病毒变异全球演进动态及驱动因素；⑤ 新型冠状病毒适应性变异选择的前瞻性预测，包括免疫逃逸的驱动性和疫苗压力下的进化，以及更高效及广谱的新型冠状病毒疫苗株推荐策略；⑥ 不同物种间、不同组织、不同时空的病毒受体等的宿主因子的差异性对病毒易感性、组织特异性、致病力的影响及干预；⑦ 基于病毒进化规律和关键宿主因素，针对新型冠状病毒变异株及潜在大流行风险病毒的通用防治药物、疫苗和检测方法的研发以及非药物干预措施等。

“新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”研究前沿中，核心论文产出排名靠前的国家中，美国和中国处于明显领先位置，英国和德国分别列第三和第四位；核心论文篇均被引频次分布在 105.35~552.46（见表 1.2.1），充分说明这个研究是属于关注度非常高的前沿方向。在核心论文主要产出国家的合作网络方面，核心论文数量排名前十的国家之间都有合作关系（见图 1.2.1）

“新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”的核心论文发文量排名前十的机构主要来

《表 1.2.1 》

表 1.2.1 “新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.1》

图 1.2.1 “新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究” 研究前沿主要国家间的合作网络

自中国和美国。其中：来自中国的研究机构有中国科学院、香港大学、复旦大学、中国疾病预防控制中心和中山大学；来自美国的研究机构有哈佛大学、牛津大学、匹兹堡大学和圣路易斯华盛顿大学（见表 1.2.2）。在核心论文主要产出机构的合作网络方面，部分机构间有合作关系（见图 1.2.2）。

综合以上统计分析结果，对于“新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”研究前沿， 中国目前处于与国外同类研究并跑的态势。针对这个前沿领域提出如下建议。

1）    开发基于群体遗传和系统发育的新算法，

《表 1.2.2 》

表 1.2.2 “新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究”研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.2 》

图 1.2.2 “新型冠状病毒遗传进化与跨种感染的分子机制研究” 研究前沿主要机构间的合作网络

 持续追踪新型冠状病毒基因组变异及全球演进动态，鉴定适应性变异位点，建立适应性变异评价体系，多维度解析变异的生物学效应，系统构建基因组变异知识库，开展病毒、动物及人群基因组演化趋势研究。

2）    引领快速获取和共享病毒序列、临床数据和样本，及时发现新的重要变异位点和毒株及其在人群或动物中的流行趋势，并在实验室评估其致病性、传播力和免疫原性；探索不同疫苗策略下病毒进化模式与免疫逃逸之间的关联；针对新型冠状病毒变异株及感染人冠状病毒的通用防治药物、疫苗和检测方法的研发等。

3）    在携带新型冠状病毒相关冠状病毒野生动物分布的热点国家和地区开展野生动物病毒监测， 开展广泛的国际合作，评估不同动物物种作为新型冠状病毒潜在自然宿主和中间宿主的可能性，进一步寻找新型冠状病毒跨种溢出的野生动物源头； 开发新方法评估不同冠状病毒感染人及其他野生动物风险，开展前瞻性疫情预警系统、防控技术、疫苗和药物储备。

4）    整合病毒学、流行病学、生态学、进化生物学、生物信息学和免疫学等多学科优势，结合人工智能和大数据分析，推动传染病疫情预测预警的智能化和防控策略的精准化，加强基于宿主关键因素的诊防治手段的研发，总结抗疫经验和不足，应对未来潜在疫情。

5）    制定相关政策，对冠状病毒和流感病毒等具有潜在大流行风险的病原体的防控技术和基础研究予以长期、稳定支持；鼓励前瞻性预警、非药物干预措施以及诊断、药物和疫苗研发领域的产学研结合，加强政策扶持。

1.2.2    衰老的机制与干预

截至 2020 年 11 月 1 日零时，中国 65 岁及以上人口已达 1.9 亿，占总人口的 13.5%，即将进入深度老龄化社会。人口老龄化与衰老相关疾病高发已成为中国乃至世界面临的重大社会和科学问题。衰老是随年龄增加的个体功能性衰退过程，影响多种组织器官，增加癌症及慢性疾病的发生风险。解析衰老影响器官稳态的机制、构建器官健康状态的评估体系、实现衰老相关疾病的预警和干预是促进健康老龄化的重要基础。

传统模式生物的研究为人类在衰老领域的探索提供了诸多重要的线索，但由于不同物种间的衰老规律、疾病易感性和药物敏感性存在差异，衰老的基础与转化医学研究亟须建立并利用灵长类研究体系。目前，人们对增龄过程中器官退行变化以及衰老相关疾病的发生、发展中的多因素时空动态规律和调控机制尚不清楚，对关键节点、分子靶标及调控机制仍需深入探究。此外，不同环境条件和遗传状态相互作用，组织器官变性损伤中的不同因素以及互作网络的频繁重组等均增加了衰老进程的复杂性和多变性。由此可见，探索衰老及其相关疾病的发生和发展规律不仅需要关注发生功能障碍的主要细胞类型，而且还要关注衰老微环境变化、亚细胞结构改变以及时空调控网络紊乱等问题。同时，衰老的基础研究可为延缓衰老和防治衰老相关疾病提供分子标志物和药物靶标，从而为发展器官乃至机体衰老的精准评估及干预策略奠定重要的理论和技术基础。这些举措将推进器官退行与机体衰老的基础和转化医学研究，有助于实现衰老相关疾病的预防和治疗。
近年来，随着干细胞、基因编辑、包括单细胞测序在内的高通量测序以及人工智能等新技术的发展，衰老研究进入了一个崭新的快速发展时期。衰老细胞可被靶向清除，还可通过重编程技术重启年轻化分子调控网络。例如，衰老细胞的表观遗传时钟可以被重编程，衰老组织微环境也可以被来源于年轻机体的微生物、体液和代谢物所调节。此外， 基因干预、细胞干预等方式均有助于实现延缓细胞、器官乃至个体的衰老。

综上，在衰老的机制与干预研究中，阐明细胞衰老及相关疾病的关键因子、调控网络和潜在干预靶标，可为发展延缓器官衰老甚至机体衰老的策略奠定重要的理论和技术基础，推动衰老的基础和转化医学发展，实现衰老相关疾病的有效防治。开展衰老相关的基础和应用研究，对于应对全球当前所面临的健康挑战具有重大意义，也是国际生命医学领域和科技战略布局的重要方向。

目前，衰老的机制与干预研究领域的关键科学问题主要包括以下几个方面。

1）    如何建立衰老机制与干预研究的新模型和新技术？在生物医学研究中，动物模型是研究的基础，而小鼠等传统模式动物的衰老过程与人类存在差异，因而将基于传统模式动物获得的研究结论应用于人类衰老的转化医学研究一直面临着巨大的挑战。另外，衰老跨越整个生命阶段，是一个涉及多器官和多层面的、具有高度异质性和复杂性的过程。传统的研究技术难以对其进行深入的机制解析。因此，通过学科交叉开发新的研究方法和技术，对于推动衰老研究至关重要。

2）    如何系统解析衰老的细胞分子机制？目前已知衰老与干细胞耗竭、慢性炎症增加、基因组不稳定性增加、端粒缩短、DNA 损伤、表观遗传改变、代谢紊乱等密切相关。然而，从系统水平解析衰老调控网络，筛选关键节点的研究还较少。综合运用生物学、医学和计算信息学等交叉技术，揭示机体衰老的新型分子机制，发掘可预警衰老的生物标志物，以及安全、高效的干预靶标，是推动衰老的基础生物学向临床转化的关键所在。

3）    能否发展衰老及相关疾病的预警和干预新策略？新型衰老标志物的发现将有利于推动衰老程度的科学评估，以及衰老相关疾病的早期预警及诊断。衰老标志物的开发对衰老干预手段的有效性评价也具有重要意义。另外，发展针对衰老及相关疾病的安全、有效的干预手段，是衰老研究的最终落脚点，将为实现健康老龄化奠定基础。

未来研究的重点包括：① 解析系统衰老的调控规律；② 挖掘脑、心血管等器官衰老的分子标志物及潜在靶标；③ 揭示免疫系统在机体衰老中的作用及机制；④ 解码衰老的遗传与表观遗传调控机制；⑤ 开发衰老细胞的重编程技术；⑥ 研发衰老及其相关疾病的药物和基因干预手段；⑦ 发展衰老及其相关疾病的细胞治疗策略；⑧ 探索并构建主动健康等新型衰老干预模式，包括热量限制、节律调控、有益运动等。

“衰老的机制与干预”研究前沿中，在核心论文产出量方面，美国处于明显领先位置，中国和英国分列第二和第三位（见表 1.2.3）；中国核心论文篇均被引频次为80.22，影响力仍具有提升空间。在核心论文主要产出国家的合作网络方面，核心论文数量排名前十的国家之间均有合作关系，尤其是核心论文产出排列在前三的国家——美国、中国和英国在该领域的合作关系密切（见图 1.2.3）。

“衰老的机制与干预”的核心论文发文量排名前十的机构主要来自美国、中国和英国。其中：来自美国的机构是梅奥医学中心、巴克衰老研究所、索尔克生物研究所、宾夕法尼亚大学和斯克里普斯研究所；来自中国的机构是中国科学院和首都医科大学；来自英国的机构是纽卡斯尔大学、剑桥大学和格拉斯哥大学。其中，梅奥医学中心和中国科学院在核心论文的产出上并列第一（见表 1.2.4）。该研究前沿的主要机构间的合作网络见图 1.2.4。

整体上，在“衰老的机制与干预”的研究前沿中，中国目前处于与国外同类研究并跑、部分研究方向领跑的态势。

综合以上统计分析结果，对于“衰老的机制与干预”研究前沿，提出如下建议。

1）    利用中国在非人灵长类医学研究方面的优势，建立灵长类衰老研究平台，建立体系化衰老生物资源库和信息库，助力解析人类衰老相关重大疾病发生、发展机制，以及建立有效临床干预策略，

《表 1.2.3》

表 1.2.3 “衰老的机制与干预”研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.3 》

图 1.2.3 “衰老的机制与干预”研究前沿主要国家间的合作网络

《表 1.2.4 》

表 1.2.4 “衰老的机制与干预”研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.4》

图 1.2.4 “衰老的机制与干预”研究前沿主要机构间的合作网络

 为提高老龄人口的健康水平和生活质量、促进社会和经济持续发展提供重要支撑。

2）    聚力前沿技术，鼓励医学、药学、生物学、化学和信息学等多学科交叉研究，在研究思路、研究方法等方面有机整合，提升多学科交叉融合解决问题的针对性，多维度、多层次系统开展衰老的机制与干预研究。

3）    强化新兴技术领域在衰老研究中的应用， 如基因编辑技术、单细胞技术、空间组学技术、超高分辨率成像技术、人工智能等，这些新技术的发展将有助于揭示组织器官衰老及向退行性变化演化的机制，挖掘新型衰老干预靶点并据此研发衰老干预药物，对于实现“健康老龄化”具有重要的理论和现实意义。

4）    凝聚前沿优势力量，设立衰老及相关疾病的国家级基础研究与临床转化协同创新机构，对标美国国家衰老研究所、美国巴克衰老研究所等专业研究机构，加大国家对衰老研究领域的科学投入， 吸引企业民间资本，通过相对稳定的项目支持，助力原始研究和颠覆性创新。建立具有相对统一目标或方向的项目群，推动衰老干预策略的建立，促进学科交叉深度融合和创新人才培养。通过优化人才培养与评价机制，设置多层次人才奖项，赋能科研人员特别是青年科研人员，提升衰老领域的基础研究创新能力。

5）    加强自主知识产权的全链条保护。通过基础临床联合推动成果转化，促进产业资源链条在衰老及其相关疾病的科学评估、动态监测、早期预警及干预策略方面高水平成果的有效联动，带动相关领域的可持续发展。

6）    着力发展银发经济，积极推动衰老领域研究成果的转化应用，开发适老化科学技术和智能产品，助力科学化康养产业体系建设。

7）    加强衰老生物学和老年医学的高质量科学传播，通过多媒体等渠道向公众传播衰老相关的前沿科研进展以及预警衰老相关疾病和干预机体衰老的科普知识，为衰老研究领域吸引和培养后备力量， 为广大人民群众设立了解衰老及其相关疾病知识的窗口。

1.2.3    通用型 CAR-T 细胞免疫疗法

在肿瘤治疗领域，免疫治疗已经成为继手术、放疗和传统化疗后的第 4 类肿瘤治疗方法，并借此发展出了细胞免疫疗法。CAR-T 细胞免疫疗法是目前热点的细胞免疫疗法，其通过采集患者的淋巴细胞并经改造，使之能够非 MHC 依赖地识别所选定的肿瘤抗原，获得可以高效杀伤肿瘤细胞的CAR-T 细胞以回输。

CAR-T 细胞疗法在血液系统肿瘤中有显著疗效，已成为治疗一些难治 / 复发血液肿瘤的重要方法。但传统 CAR⁃T 细胞的制备必需采集患者自身的淋巴细胞。临床中，接受 CAR-T 细胞疗法的患者已经过了多线化疗，细胞数量及质量因药物影响而下降；患者自身的肿瘤细胞分泌大量调控因子， 也会长远损害免疫细胞的抗肿瘤能力；对于老年患者及病毒慢性感染者，其淋巴细胞明显衰老，克隆多态性降低，亦不利于 CAR-T 细胞的扩增及肿瘤杀伤。此外，采集自患者的淋巴细胞中可能存在肿瘤细胞，若将 CAR 结构整合到肿瘤细胞，可能会使靶抗原异常而不能被 CAR-T 细胞识别。生产方面，个体化的制备流程阻碍了对 CAR-T 细胞质量的统一把控，导致产品的不良反应各不相同，对临床应用的安全性带来挑战；个体化的特点同样不利于产业化进程，使高效率、低成本、自动化生产的目标难以达到。而在传统 CAR-T 细胞的临床应用中，还面临着抗原逃逸的挑战，即经过 CAR-T 细胞的选择后，存活的肿瘤细胞不再表达被靶向的抗原（或该抗原不能再被识别），最终导致复发；虽然针对其他靶点重新制作 CAR-T 细胞或使用双靶点 CAR-T 细胞等方法可以应对抗原逃逸，但成本较高且不灵活。不良反应如细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、神经毒性、骨髓抑制等也是 CAR-T 细胞免疫疗法在临床应用中面临的问题，目前还在探索将其及时、有效控制的方法。

因此，通用型 CAR⁃T 细胞的研发应用成为必然趋势。“通用”体现在制作通用的 T 细胞及安装通用的 CAR 结构：制作通用的 T 细胞即采集健康捐献者的 T 细胞，敲除人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因和 TCR 基因，避免宿主对输注的同种异体 CAR⁃T 细胞产生免疫排斥及移植物抗宿主病；安装通用的 CAR 结构则是将传统CAR 结构拆分为两部分，一部分位于T 细胞， 包括胞内信号通路、跨膜区和特殊的胞外结构， 另一部分则是有抗体、能够识别肿瘤抗原的蛋白， 该蛋白又会被位于 T 细胞的胞外结构所识别，在T 细胞与肿瘤细胞之间起到连接作用，称为靶向模块——靶向不同肿瘤抗原的多种靶向模块通用于 T 细胞上的胞外结构。

通用型 CAR-T 细胞的应用领域与传统 CAR-T 相似，但具有如下优势：CAR-T 细胞制备自健康人的淋巴细胞，活性稳定、质量可控、制备成功率高；产品具有明显同质性，其不良反应更容易把握，在实际应用中更安全；一致的生产流程也易于实现产业化、自动化，也就会降低生产成本及制备周期；靶向模块作为蛋白质，制备快、成本低，可以在 CAR-T 细胞治疗过程中根据需要灵活替换， 靶向不同肿瘤抗原，从而阻止抗原逃逸；靶向模块能在体内迅速降解，当出现严重不良反应时，通过暂停输入靶向模块可以起到停止CAR-T 细胞激活、减轻不良反应的效果。这些通用型 CAR-T 细胞具备的优势，使其成为研发热点。

目前通用型CAR-T 所面对的关键科学问题是：① 通用型 CAR-T 细胞作为同种异体细胞，如何使其稳定地避免移植物抗宿主病及排异反应，且当出现该类事件后如何干预；② 仍需对 TCR 及 HLA 相关基因的敲除过程进行优化，做到既能使敲除更彻底，又避免损伤 T 细胞；③ 如何使用基因编辑手段改进通用型 CAR-T 细胞；④ 通用型 CAR-T 细胞与传统CAR-T 细胞在实际应用中相比较如何， 包括疗效、安全性、便利性的比较；⑤ 对淋巴细胞供者的筛选问题，即使用何者的淋巴细胞进行通用型 CAR-T 细胞的制备，以及细胞供者需要完善哪些检查。

总体发展趋势是推动通用型 CAR-T 细胞的临床试验，增加受试者数量。相应热点包括：① 总结临床试验中的不良事件种类及发生率，兼顾短期不良反应和长期、慢性事件，探索最优应对方式；② 改进基因编辑手段，一方面提高 HLA 及 TCR基因敲除的精准性及有效性，另一方面通过对其他基因的敲减或过表达，或插入外源基因，提升肿瘤杀伤效能；③ 改进通用型 CAR 结构，如调节靶向模块的分子量、在靶向模块中加入共刺激配体等以改善使用时的可控性、安全性、有效性；④ 将临床试验中通用型 CAR-T 细胞疗法的疗效与传统CAR-T 细胞疗法进行比较；⑤ 探索通用型 CAR-T 细胞在实体肿瘤乃至其他免疫性疾病中的应用。

“通用型CAR-T 细胞免疫疗法”研究前沿中， 在核心论文主要产出国家排名中，美国处于明显领先位置，英国和法国并列第二位；德国和中国分别列第四、第五位。核心论文篇均被引频次分布在3.22~134.00（见表 1.2.5），篇均被引频次不高，说明这一前沿领域还在初始阶段。中国核心论文篇均被引频次为 21.00，影响力具有提升空间。在核心论文主要产出国家的合作网络方面，核心论文数量排名前十的国家之间部分有合作关系（见图 1.2.5）。

“通用型 CAR-T 细胞免疫疗法”的核心论文发文量排名前十的机构主要来自法国、英国、美国、德国和中国。其中，来自法国的机构是Cellectis 公司和施维雅公司，来自英国的是伦敦大学学院、伦敦国王学院、国王学院医院 NHS 基金会，来自美国的是安德森癌症中心、CRISPR Therapeut 公司和

《表 1.2.5》

表 1.2.5 “通用型CAR-T 细胞免疫疗法”研究前沿中核心论文的主要产出国家

《图 1.2.5》

图 1.2.5 “通用型CAR-T 细胞免疫疗法”研究前沿主要国家间的合作网络

《表 1.2.6》

表 1.2.6 “通用型CAR-T 细胞免疫疗法”研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.6 》

图 1.2.6 “通用型CAR-T 细胞免疫疗法”核心论文主要机构间的合作网络

宾夕法尼亚大学，来自德国的是 GEMoaB GmbH 公司，来自中国的是郑州大学附属肿瘤医院（见表1.2.5）。在核心论文产出机构的合作网络方面，部分机构间有合作关系（见图 1.2.6）。

整体上，“通用型 CAR-T 细胞免疫疗法” 的研究前沿，中国目前处于与国外同类研究跟跑的态势。综合以上统计分析结果，对于“通用型CAR-T 细胞免疫疗法”研究前沿，提出如下建议。1）积极开展临床试验，充分利用临床数据。

在详细审查、严格执行入排标准的前提下，鼓励临床试验；通过建立多中心、跨国的大型平台或依附已有平台，保证长期随访，实时、全面收集数据，最终将平台中的研究数据整合，分析通用型CAR-T 细胞免疫疗法的安全性及有效性，为技术改进提出实际要求。详尽的研究数据也是其推广应用的基础。

2）    优先保证安全性。通用型 CAR-T 细胞疗法与传统 CAR-T 细胞疗法相比区别较大，其作为细胞治疗本身也不同于传统化疗药物，具有不确定性； 因此仍需要反复验证 CAR-T 细胞免疫疗法的安全性，更好地维护受试者利益。

3）    与传统 CAR-T 细胞疗法相互借 鉴。对CAR-T 细胞疗法的长期探索已经积累了相当的成果，应吸取其在研发及应用中的经验，以促进通用型 CAR-T 细胞疗法的发展；后者的灵感也可以供前者学习、借鉴。

4）    鼓励多学科合作。免疫学、分子生物学等基础学科要与临床学科密切合作，根据临床实际要求，不断更新基因编辑技术，改进制备工艺。临床各学科间应加强合作，拓展通用型 CAR-T 细胞疗法在实体肿瘤乃至其他免疫性疾病中的应用。

5）    推动 CAR-T 细胞疗法的模块化。将通用型T 细胞与通用型 CAR 相结合，开发多种靶向模块与T 细胞进行组合，使CAR-T 细胞治疗更具可控性、灵活性。

6）    明确供体筛选原则。在通用型 CAR-T 细胞疗法的应用中，某一供体的细胞将会异体移植至多个患者，而供体的情况会显著影响产品的质量，因此应确定合理的供体筛选原则，建立健全筛选流程。

7）    加强国际合作。目前，在通用型 CAR-T 细胞疗法方面，学术合作主要集中于英国、美国及法国之间；各国应加强学术交流，以此促进各国技术的发展。

《2 工程开发前沿》

2 工程开发前沿

《2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势》

2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势

医药卫生学领域 Top 10 工程开发前沿涉及基础医学、临床医学、药学、医学信息学与生物医学工程、公共卫生与预防医学等学科方向（见表2.1.1）。其中，新兴前沿是肿瘤新抗原疫苗、基于 5G 的远程医疗机器人手术和 RNA 干扰药物；作为传统研究深入的是脑机接口技术的临床转化应用、基因工程化异种器官移植技术、多重免疫检查点抑制剂联合用药、工程化类器官、基于人体微生物组技术的临床应用转化、健康医疗大数据与人工智能应用、纳米药物递送系统。

各前沿相关的核心专利 2015—2020 年施引情况见表 2.1.2。

（1）脑机接口技术的临床转化应用

脑机接口指人脑或动物脑与外界设备之间架设的直接通路，能够实现单向 / 双向信息交换。脑机接口技术被应用于神经系统的监控、调控与功能替代，未来也有实现以意驭物、记忆储存移植的远景想象。脑机接口的关键技术可以分为采集、处理、控制和反馈环节，各环节目前发展快慢有别。其中控制环节较为成熟，其余环节均遇到一些关键技术问题，如脑机接口设备、对脑电信号的认知、神经编码与功能对应关系等。在脑机接口技术发展的大背景下，其在临床转化应用上发展出一些分支领域，

《表 2.1.1》

表 2.1.1    医药卫生领域 Top 10 工程开发前沿

《表 2.1.2》

表 2.1.2    医药卫生领域 Top 10 工程开发前沿的逐年施引专利数

包括肢体运动障碍的诊疗、意识与认知障碍的检测与诊疗、精神疾病的诊疗、感觉缺陷的诊疗以及癫痫和神经发育障碍的诊疗。当前，国内外脑机接口产业多以科研院所为主导，主要研究非侵入式脑机接口。而侵入式脑机接口局限于医疗健康领域，投入相对较小。总体而言，尽管涉及脑机接口的公司数量少于其他人工智能产业，其发展趋势仍被各公司看好。脑机接口在应用落地层面仍处于初级阶段， 有望在未来逐步开放生态。未来快速扩大规模的同时 ，也将有专精于细分领域的公司大量涌现。短期内，医疗健康领域仍是脑机接口最大的应用市场，高级人机交互大规模实现需要长期持续积累。

（2）    基因工程化异种器官移植技术

异种器官移植是解决全球供体短缺难题的重要途径之一，经历了多个不同的发展阶段。近年来， 随着异种移植物存活时间的不断延长，其临床应用前景逐渐清晰。目前，基因工程化异种器官移植的研发仍需克服供体猪基因编辑位点的选择、病毒清除、繁育饲养等问题，免疫抑制剂研发、用药方案筛选等问题，移植物功能评价、安全性等问题，以及移植患者选择、监督管理、伦理审查等问题。几大热点分支领域包括组织器官工程、人猪嵌合体器官和人源化猪器官均取得了重要进展，在世界范围内受到广泛关注。在人源化猪器官领域，由于基因编辑技术和免疫抑制剂的革新，相关临床前研究不断取得突破，被资本普遍看好和竞相追逐。基因工程化异种器官移植前沿方向的核心专利公开量呈逐年增加趋势，并发展为世界范围内研究机构的广泛合作。专利产出数量美国居首位，中国紧随其后， 分析当前中国面临的巨大契机和挑战，应加速推动异种器官移植从基础研究走向临床应用，最终解决人类重大健康需求。

（3）    肿瘤新抗原疫苗

肿瘤新抗原疫苗（neoantigen vaccine）是通过靶向新抗原，诱导机体免疫反应特异性清除肿瘤细胞的一种治疗方式。肿瘤新抗原来自体细胞突变， 在肿瘤中十分普遍，且个体间有很强的异质性。由于肿瘤新抗原只表达于肿瘤细胞中且具有免疫原性，因此可成为精准免疫治疗的特异性靶点。随着生物信息学与测序技术的联合，借助新一代测序技术鉴定出的肿瘤新抗原已成功应用到相应的肿瘤免疫疗法中，并且大量临床研究表明，靶向肿瘤新抗原的肿瘤疫苗在肿瘤治疗中有很好的应用前景。肿瘤新抗原疫苗具有如下优势：首先，新抗原完全由肿瘤细胞表达，因此可以诱导真正的肿瘤特异性 T 细胞免疫反应，从而防止对非恶性组织的“off- target”损伤；其次，新抗原衍生自体细胞突变， 规避 T 细胞中心免疫耐受，从而提高特异性免疫反应的强度。此外，新抗原疫苗诱导的新抗原特异性 T 细胞反应具有持续存在并提供治疗后免疫记忆的潜力，增加了长期预防肿瘤复发的可能性。在临床试验中，新抗原疫苗显著延长无病生存时间，为恶性肿瘤患者带来新希望。同时，基因突变的异质性及免疫反应的多样性使新抗原呈现个体特异性，新抗原疫苗“个体化”的需求对生物信息学提出新的挑战。肿瘤新抗原的鉴定和新抗原疫苗的开发可为临床免疫治疗提供更多的选择。新抗原疫苗与其他免疫治疗（如 CAR-T 细胞或PD1 单抗 )、化疗或放疗联合治疗可能成为今后治疗恶性肿瘤的有效方式之一。对当代医疗的革新发挥积极促进作用，是解决肿瘤精准治疗难题的重要基础。

（4）    多重免疫检查点抑制剂联合用药

针对免疫检查点的治疗已成为继手术、化疗和放疗之后第四大治疗肿瘤的手段。免疫检查点是 20世纪 90 年代重要的科学发现，自第一款靶向免疫检查点 CTLA4 的抗体药物于 2011 年获得 FDA 批准，经历了 10 年的发展历程，新型免疫检查点不断被发现，已有多款靶向 PD1/PD-L1 的抗体药物获得 FDA 批准用于癌症治疗。2018 年，James Alison 和 Tasuku Honjo 因对 CTLA4 和 PD1 的研究贡献而荣获诺贝尔生理学或医学奖。免疫检查点一般以受体 – 配体对形式存在。受体表达于免疫细胞，配体可表达于免疫细胞，也可表达于非造血系统细胞。PD1 是一个关键性免疫检查点，其配体是 PD-L1。表达于肿瘤细胞或者抗原提呈细胞的 PD-L1 可以与表达于 T 细胞的 PD1 结合，触发抑制性信号而使 T 细胞无法执行杀伤肿瘤细胞的功效，使肿瘤逃避免疫细胞的攻击而持续生长。免疫检查点抑制剂通过干扰免疫检查点与其配体结合 , 阻断抑制性信号的转导 , 增强细胞毒性 T 细胞的杀伤肿瘤细胞功效。尽管免疫检查点抑制剂治疗是行之有效的癌症治疗手段，但患者针对单一免疫检查点抑制剂药物的应答率并不高，大约 80% 的患者对免疫检查点抑制剂抗体药物治疗无效。事实上，恶性肿瘤能够逃脱宿主免疫系统攻击，还有另外的免疫检查点通路在发挥作用。比如 TIM-3、LAG-3、VISTA、TIGIT、B7-H3、IDO1 以及 SIGLEC15 通路等。由于新一代免疫检查点陆续被发现，当针对单一免疫检查点的治疗反应不佳或者出现耐药时，采用多靶向免疫检查点抑制联用或者免疫检查点抑制剂与化疗药物或分子靶向药物联用便成为新的治疗选择。已经发表的临床试验数据显示，将抗 PD1 抑制剂与抗 CTLA4 抑制剂联合用于转移性黑色素瘤的治疗，获得的反应率可从单药应用时的 20%~30% 提高到 60%。然而，多靶点药物联用导致免疫反应相关不良事件的发生率也会随之增加，比如，由抗PD1/PD-L1 药物治疗导致的不良事件发生率约为8%，由抗 CTLA4 药物治疗导致的不良事件发生率为 25%，而将抗 PD1 药物与抗 CTLA4 药物联用则不良事件发生率升高至 50%，故药物安全性是一个不容忽视的问题。美国 FDA 批准的免疫检查点抑制剂主要是靶向 CTLA4、PD1 和 PD-L1 三个靶点的 7 款单克隆抗体类药物，适应证已超过 20 余种癌症。针对 CTLA4 和 PD1/PD-L1 双靶点的药物联用方案也获得 FDA 批准用于肿瘤治疗。还有针对PD1/PD-L1 靶点与针对其他免疫检查点药物联用的治疗方案进入临床试验。中国临床肿瘤学会推荐了11 种免疫检查点抑制剂（7 种为 FDA 批准药物，4 种为国内药企研发的药物），用于17 种癌症的治疗。从已经公布的治疗效果看，单一免疫检查点抑制剂总体反应率不超过 20%。有关多靶点免疫检查点抑制剂联用策略在国内外均处于探索阶段，需要积累更多的临床试验或真实数据，更需要探究多靶点联合起效的内在分子机制，从而更好地评估多靶点联合治疗的收益风险比。

（5）    工程化类器官

工程化类器官（engineered organoid），是一种结合生物工程技术，如干细胞、生物材料以及器官芯片等，通过模拟在体内执行不同功能的组织原件来标准化和自动化生产、控制和分析人体器官的发育、体内平衡和疾病建模，从而再现发育器官的复杂和动态微环境。类器官对靶器官异质性的模拟是研究的关键技术问题。工程化类器官通过生物工程设计实现对靶器官不同细胞类型、结构组织及其器官特异性生物化学和生理微环境的精准复制，在综合器官水平上模拟生理稳态以及复杂的疾病过程以及多器官相互作用和生理反应的“body-on-chip” 系统，从而获得更完整的类似体内靶器官的类器官。随着生物工程先进模型系统的建立，工程化类器官技术为生命医学研究和临床应用注入了新功能， 在各大研究领域具有十分广阔的前景，如在药物研究中，用于毒性检测、药效评价和新药筛选；在临床医学中，用于建立疾病模型来研究遗传病、传染病以及癌症等；在再生医学方面，用于研究组织器官发育、移植和修复。在全球范围内类器官已经显示出其强大的发展潜力，且部分发达国家和地区已经通过相关法规推动类器官等体外模型替代传统动物模型。国外已经形成一定的市场竞争格局，市场有望在未来几年达到数十亿级别。但是，基于新材料、器官芯片等技术的新一代工程化类器官市场仍处于萌芽阶段，但令人兴奋的是，工程化类器官的研发在不断催生新领域的发展。随着类器官与其他高尖端的工程化技术如器官芯片、微移动阵列、scRNA-seq、CRISPR/Cas9、高通量筛选、3D 打印以及智能生物材料的结合，工程化类器官在稳定性、精准性、重现性和可扩展性方面将更加成熟。工程化类器官作为前沿交叉领域，具有多样化的研发方向与临床转化模式，随着相关技术的不断成熟，工程化类器官将在转化医学和临床个性化治疗中大放异彩，在推动整个领域的发展和促进人类重大疾病的攻克方面取得重要进程。

（6）    基于 5G 的远程医疗机器人手术

基于 5G 的远程医疗机器人手术，是一类以 5G 通信网络为医学信息传递载体，采用主从方法，将机器人、虚拟现实和人工智能技术拓展用于医疗手术的远程诊断、远程指导、远程操作和效果评估的远程医学新模式，能够快速、高效地辐射优势医疗资源，提升远程救治效率和质量，可用于患者异地诊疗和医学应急救援。为了开展精准、安全的 5G 远程医疗机器人手术，需要突破术区多模信息实时反馈与精准解析、适宜远程操作的人机交互界面、低延时网络安全传输等关键技术问题，解决医学信息数据规范和安全伦理问题。随着 5G 网络基础设施的快速部署，5G 远程医疗机器人手术的临床应用和示范推广呈现加速发展趋势：临床应用范围持续扩展，临床新术式不断涌现，已涵盖骨科、腔镜外科、神经外科、心血管外科等多个领域；远程手术模式持续革新，从既有的“一对一”主从单点远程控制，发展出了“一对多”“多对一”等网络化协同模式，不仅实现了一名临床专家同步开展不同患者（多地）的远程手术，也实现了不同领域临床专家（多地）协作诊疗同一例患者；应用场景也从常规临床远程手术拓展到了公共卫生远程诊疗服务（如新型冠状病毒肺炎患者的机器人辅助远程超声诊疗、远程查房等）和突发性医学应急救援（如自然灾害、空间 / 战地等远程急救等）。作为 5G 远程医疗机器人手术系统的两大核心功能硬件，医疗机器人产品和 5G 通信网络日趋成熟和多样化发展， 为更广泛地开展 5G 远程医疗机器人手术提供了可能。除一些技术初创公司外，史赛克、微创医疗等传统医疗器械公司和华为、三星等通信巨头也开始布局 5G 远程医疗机器人手术产品和应用；与之相关的技术、产品和服务市场呈现加速增长态势。5G 远程医疗机器人手术的软硬件部署成本正在持续降低，为日常开展远程手术和拓展远程手术应用领域提供了可行性条件。医学人工智能技术将进一步融入 5G 远程医疗机器人手术过程，解决远程诊疗大数据的有效信息挖掘和高效数据传输瓶颈。远程医学伦理和监管措施日趋规范，远程医学平台逐步体系化和标准化。基于 5G 的远程医疗机器人手术已成为“手术 4.0”（Surgery 4.0）的重要组成，正在推动智慧手术的持续性跨越发展，市场和应用前景广阔。

（7）    基于人体微生物组技术的临床应用转化

人体微生物组（human microbiome，HM）是指寄居于人体的微生物群体及其基因和基因组的总和，其外延则包含微生物群体和个体与其所在环境的相互作用关系，也统称为微生态（microecology）。研究人体微生物组的技术包括高通量核酸测序、代谢组学、培养组学、微生物群体与机体互作和生物信息学分析技术等，关键在于实现跨组学分析及其在细胞、动物和人体等不同水平上的验证，最终解析人体正常微生物组的结构与功能、与人体互作网络及其机制，揭示微生物组与人体健康和疾病的关系，并实现维护健康、预防慢性疾病、发展临床诊治新策略等的应用转化。人体微生物组与慢性疾病及各器官疾病的发生、发展关系密切。此外，生殖健康、婴幼儿发育、用药效果、饮食营养等也都与人体微生物组存在因果关联，为人体健康理念、现代医学理论与诊疗技术、中医理论与实践带来颠覆性创新的契机。人体微生物组的研究成果和技术已经在疾病预警预测、特定病原体靶向筛查、靶向药物精确研发、营养精准干预、生殖健康、中医药应用等方向展现出广泛的应用前景，为药物研发、疾病治疗和预防策略提供了新的视角，并将原有的营养干预带入精准的个体化阶段。因其在军用和民用领域的广阔前景，这个新兴领域已成为国际竞争的战略高地。美国和欧盟已分别启动了人体微生物组计划近 20 年，取得了丰硕的成果，催生了一大批专利，也孕育了一批代表性企业，开发了基于微生物组的诊断与评估新技术、粪菌移植和活菌药物的治疗新产品、营养精准干预的新手段等；中国在该新兴领域投入也近十余年，但遗憾的是，尚未形成独立的国家微生物组研究计划。在基于微生物组的诊断、治疗、预测、营养干预等领域也涌现出一批研发团队，在如活菌药物等研究领域，处于国际先进行列。这一新兴领域的市场仍处于高速成长阶段。人体微生物组的结构和功能解析是该领域发展的关键难题，采用多组学分析技术，监测微生物组的动态变化及其与健康和疾病的关系；建立人体微生物组实物库和数据库及其挖掘技术将是保障该领域临床转化的物质基础；学科交叉，尤其是人工智能和计算机深度学习技术将推动复杂组学和生物功能数据有机融合，将为微生物组结构和功能及其与人体健康维持和疾病发生、发展关系的揭示和临床转化带来新希望，在未来军用和民用领域都将产生巨大效益。

（8）    健康医疗大数据与人工智能应用

健康医疗大数据与人工智能技术的融合，旨在通过利用收集、整理健康医疗大数据（包括：电子病历、医学影像等为主的健康医疗服务数据；基因序列、各组学等生物医学数据；药物临床试验、疫苗电子监管等医药研发与管理数据；公共卫生防控、传染病报告等公共卫生数据；卫生资源与医疗服务调查、计划生育统计等统计数据），结合大数据技术和机器学习、深度学习等人工智能理论技术，在医学研究、临床诊疗、精准医学、新药研究等方向的应用。通过统计分析、自然语言处理、计算机视觉、机器学习、生物信息分析等技术，挖掘生理生化检验、组学数据、图像影像、电子病历等结构多样的医疗大数据中的潜在关联与知识，探究众多知识中的因果关系、逻辑解释、归纳与预测等临床诊断依据，构建分析系统与知识关联模块，渗透到医疗诊断和治疗的每一流程中。结合健康医疗大数据与人工智能技术可实现多个领域的应用，如更加科学化、自动化、合理化的诊疗与健康管理系统，建立以云计算与统计分析为基础的大数据平台，基于人工智能的医疗影像病灶识别和性质判别的辅助诊断系统，药物挖掘与分子设计，多组学多结构化数据的统一分析平台等。根据麦肯锡融中研究咨询报告，在 2020 年中国人工智能分行业市场规模中，与医疗行业结合的市场规模在 2.88 亿美元，约占整体行业市场规模的 8% 以上。其中，人工智能技术在医学影像领域中的应用最为广泛和成熟。全国各大医院也在积极开展 AI 的研究与合作项目，众多三级甲等医院已经启动智能影像识别、智能诊疗助手及智能诊疗方案等人工智能技术试点和临床试验工作。根据弗若斯特沙利文咨询公司数据，2020 年中国人工智能医学影像市场为 3 亿元，预计 2030 年将达到 923 亿元，年复合增长率将达到 76.7%。随着人工智能技术在健康医疗领域的深入应用和医疗大数据平台的辅助支撑，加上日渐完善的数据应用相关政策法规，中国人工智能健康医疗产业也将迎来黄金机遇。行业相关业务范围将涵盖数据收集、融合、分析、处理到应用环节等全链条体系，预计数据融合相关公司和数据应用相关公司分别将在短期和中长期内实现爆发式增长。大数据与人工智能技术在医疗领域不断的落地实施，将促进中国医疗资源的共享和均质化，提高医护人员的诊疗效率， 从而为中国带来显著的社会经济效益，助力实现“共建共享、全民健康”的“健康中国”战略。

（9）    纳米药物递送系统

纳米药物递送系统是以纳米科学与技术为基础，构建尺寸范围介于几十到几百纳米的药物递送载体或装置，用于解决包括小分子、核酸类和蛋白类药物在内的传统药物分子在体内稳定性、药代动力学性质与生物安全性等方面的瓶颈问题。与传统给药方式相比，药物递送系统的应用可以有效改善传统药物分子的药代动力学性质，实现活性药物分子的可控释放，并进一步提高药物在病灶部位的特异性富集，降低系统毒性。

该领域在基础研究方面已经取得较大突破，临床转化也越来越明显。在临床转化过程中，与传统小分子药物等相比，由于纳米药物递送系统结构相对复杂，纳米生物效应的评价有待深入。目前，实现临床转化的纳米药物递送系统大多结构相对简单。系统性的规模化制备工艺开发是目前限制其转化应用的主要因素。通过合理的分子设计和构筑方法的优化，实现对纳米药物递送系统的结构、尺寸、表面电荷、靶向性、响应性等参数的精准设计，进而实现对药物递送系统的高效制备和功能调控，是该领域发展的关键技术。此外，系统的纳米生物学基础研究及临床研究评价方法和相关法律法规等， 也有待进一步完善和发展。
随着纳米技术的快速发展，纳米药物递送系统已经被应用于多种疾病（如肿瘤、心血管疾病、眼部疾病和神经退行性疾病等）的诊断和治疗。截至目前，已经有数十种纳米药物递送系统获得临床批准，用于多种疾病治疗，在疗效、安全性和代谢动力学特性等方面表现出巨大潜力和优势。2019 年底， 突如其来的新型冠状病毒肺炎疫情严重威胁着人们的身体健康和经济发展，而疫苗研发是控制疫情的有效方法。以脂质纳米药物递送系统为基础开发的 mRNA 新型冠状病毒疫苗获得临床审批，同时mRNA 递送技术受到多国学术界和企业界的广泛关注。此外，RNA 纳米疫苗在抗肿瘤领域也展现出很好的应用前景，纳米药物递送系统被认为是核酸类药物的“黄金搭档”。因其在医药健康领域广阔的应用前景，中国和欧美发达国家不断加大在该领域的研发投入，纳米药物递送系统的核心专利数量也在逐年增加。目前，中国的相关专利数量排名第一，但专利转化率还远低于美国、德国等国家。排名前十的核心专利主要产出机构中，中国有 6 个， 表明纳米药物递送系统的发展在中国有较好的基础，但也面临着没有形成专业和系统性的专利保护体系等问题。此外，合作国家最多的美国，其专利临床转化率也相对较高。这提示我国相关领域需要进行深入和广泛的国际合作。

随着纳米科技的快速发展，相关生产工艺关键技术的突破，更多的纳米药物递送系统将实现工艺放大和规模化生产，必将推动纳米药物递送系统的临床转化。同时，多学科广泛和深入的交叉融合， 进一步推动材料科学、化学化工、生物医学和纳米科学等学科交叉的全面发展，为解决该领域的关键技术问题提供新的解决思路。纳米药物递送系统的技术突破必将为更多疾病的诊断和治疗带来新希望，也将被应用于更多的医药健康领域。

（10）    RNA 干扰药物

RNA 干扰（RNA interference, RNAi） 药物是基于 RNA 干扰这一真核生物细胞中特有的生物学现象而研发创制出的新药物类型 。发现和揭示核酸干扰现象的两位美国科学家获得了 2006 年的诺贝尔生理学或医学奖。典型的 RNA 干扰现象是基于外源或内源的双链 RNA，在细胞质中首先由其中单链与特定的蛋白组RNA 诱导沉默复合物（RNA induced silencing complex，RISC）结 合，并通过Watson-Crick 碱基互补配对机制特异性识别靶向mRNA 并加以降解，达到沉默该基因表达的效果。RNA 干扰药物具有更为丰富广泛的靶点选择，并具有最为精准的靶向抑制剂的特点，同时表现出超过抗体药物的功效和安全性，又因相对较小的分子量而利于药企批量生产，尤其是其长效作用更显示出有利于病患用药依从性的优势。有研究报告表明, RNA 干扰药物的研发创制具有明显的平台化优势， 在时效和资源利用方面这类药物的研发创制或有更多的产出。基于这些特点，RNA 干扰药物正在成为继单克隆抗体和小分子化药等抑制剂药物类型之后，又一有巨大潜力的新性抑制剂药物。

RNA 干扰药物成药的关键技术在于优化药物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API） 和将API 安全高效递送（delivery）到病灶靶细胞中。RNA 干扰药物最典型结构为长 19 ～ 25 个核苷酸的双链 RNA，称为小干扰核酸（small interfering RNA，siRNA），另外还有微小 RNA(miRNA) 和短发夹RNA(shRNA) 及非对称小干扰核酸（asiRNA） 等结构类型，都可统称为 RNA 干扰触发器（RNAi Trigger）。通过化学修饰，可以增强小干扰核酸在核酸酶环境中的稳定性，优化药物活性，并减少其脱靶效应。通过化学耦合小分子化药，使修饰后的RNA 干扰药物具备基因沉默和化药抑制剂双功能。而 RNA 干扰药物的递送通常有赖于纳米颗粒制剂的保护： 如脂质体纳米 (lipid nanoparticle，LNP)、多肽纳米（peptide nanoparticle, PNP）或聚合物纳米（polymer polyplex nanoparticle, PPN）等制剂 ; 或是通过与靶向分子耦合来获得组织及细胞靶向： 如肝细胞靶向的乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合结构， 肿瘤细胞靶向的精甘天冬肽（RGD）耦合结构，以及特定的单抗耦合结构。而目前在多个临床试验中应用的主要是乙酰半乳糖胺耦合药物、脂质体纳米制剂和多肽纳米制剂，前两者的药物类型已经获准进入市场。

目前已经获批进入市场的 RNA 干扰药物基本限制在与肝代谢相关的病症。但大量的临床前和临床试验结果表明，这类药物可以广泛应用于心血管疾病、肿瘤、眼科疾病、中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、纤维化疾病和皮肤疾病等的治疗。还可以通过与其他药物类型（小分子化药、单抗药物和免疫检查点抑制剂）和治疗方案（CAR-T 细胞治疗、抗病毒疫苗和肿瘤疫苗）联用，扩展到更为广泛的应用领域及获得更为有效的治疗效果。

RNAi 药物目前在全球的临床试验数量已经超过 50 项，分布于不同的治疗领域和不同的研发阶段，有 4 个药物品种已经获准新药申请（NDA） 成为治疗药物。主要的管线目前还是集中在与肝组织代谢疾病相关的指征，而与肿瘤学相关的临床试验依然处于中早期。RNA 干扰药物的全球市场规模将从 2020 年的 3.62 亿美元增长到 2030 年的 210亿美元，大型制药公司累计投资额从 2017 年的 86亿美元提高至 2020 年超过 350 亿美元。中国投资机构在过去两年在 RNA 干扰药物领域的投资超过20 亿元人民币。在过去的 3 年，全球资本市场回报比标普 500 指数和纳斯达克生物技术指数高出400%。价值增长的驱动因素主要来自递送系统的概念验证，以及罕见病和常见病适应证的概念验证和获批进入市场。诺华（Novartis）斥资 97 亿美元收购 PCSK9 靶向 RNA 干扰药物的举措，标志着这一类型药物在大病群和常见病治疗领域未来巨大的扩张空间。目前的临床管线基本是以罕见病治疗技术更加成熟，常见病和肿瘤领域的应用正在不断拓展。而就靶向器官而言，肝脏成为技术最成熟并且竞争最激烈的靶器官。

RNA 干扰药物未来在相关技术和临床应用领域的开拓发展可以集中在：① 突破现有递送技术的限制，在更多的组织和器官中选出更为有效和更安全的载体，以实现更宽的安全窗口和更广阔的应用场景；②在现有递送技术基础上，可在多肽纳米制剂和多肽配体靶向等领域积极拓展；③ 针对慢性病优化靶点选择，尤其是提高特异性和强效靶点，设法靶向肿瘤微环境，通过双靶点和多靶点、偶联药物及组合疗法等策略提高抗肿瘤药物活性；④ 拓展到非肝脏领域和非罕见疾病领域，满足个体化医疗的需求；⑤ 强化知识产权的保护，应该在专利申请质量上有所提高，扩大引用率。同时应该尽可能加快从本国专利申请向 PCT 申请过渡， 提高国际知识产权申请的质量以及对自主创新技术平台和产品的保护力度。

《2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读》

2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读

2.2.1    脑机接口技术的临床转化应用

脑机接口（brain–computer interface, BCI) 是在人或动物脑（或者脑细胞的培养物）与外部设备间创建的直接通路。脑机接口作为一种新型的信息传输渠道能够使信息绕过原有的肌肉及外围神经通路，实现脑与外部设备间的单向 / 双向信息交换。1924 年，人类大脑活动首次被脑电图（EEG）记录到，
脑机接口技术立足于脑电图，起源于 20 世纪 70 年代，20 世纪 90 年代中期出现了第一个植入人体的神经假肢装置。现代脑机接口技术涵盖了对神经系统的监测、调控与功能替代，也充满了以意驭物、记忆储存移植的想象空间。

脑机接口技术按照技术流程可以分为采集、处理、控制和反馈环节，各环节拟解决的关键技术问题主要包括：采集环节的高通量、信噪比高、时间空间分辨率高、安全性高的脑机接口设备，包含电极与芯片两部分；处理环节关键在于神经解码，脑电信号个体差异大、脑区差异大、行为差异大，脑电信号处理算法、临床上对脑电数据的认知和数据量均为神经解码发展的关键瓶颈；控制环节是目前整体技术流程中发展较为成熟的一环；反馈环节是实现双向脑机交互的关键，其中神经编码与功能对应关系需要更进一步的验证。
目前脑机接口技术在临床转化应用上的研究热点分支领域主要包括：

1）    运动功能障碍的诊疗：辅助性脑机接口， 通过设备获取患者的运动意图，实现对假肢或外骨骼等外部设备的控制；康复性脑机接口，直接作用于大脑进行重复性反馈刺激，可以增强神经元突触之间的联系，促进神经修复。

2）    意识与认知障碍的监测与诊疗：通过监测意识障碍患者的脑电图进行意识水平评估和预后判断，对认知障碍早期症状进行诊断并加以相关刺激治疗等是在意识与认知障碍领域的热点研究方向。

3）    精神疾病的诊疗：通过提取脑电信号特征， 可以实现识别多种情绪，继而辅助抑郁症、焦虑症等精神类疾病发病机制的研究，并进行针对性治疗。基于脑机接口的神经反馈训练也是目前精神疾病康复治疗的一个可行的治疗手段。

4）    感觉缺陷的诊疗：通过感觉信息的解码与编码，脑机接口技术可应用于听觉、视觉、触觉等感觉缺陷的神经刺激，帮助患者恢复部分感觉。

5）    癫痫的诊疗：在癫痫的诊断中，电生理异常一直是临床诊断的“金标准”，使用电刺激、磁刺激以及闭环调控技术来治疗癫痫的方法也已在临床上成熟应用。
国内外脑机接口产业多以科研院所为主导，且由于技术、伦理、安全性等限制，研究路线多以非侵入式脑机接口为主，侵入式脑机接口局限于医疗健康场景的应用，研究机构数量及研究投入都小于非侵入式。由于研发成本高、缺乏专业人才、盈利模式不明等因素，涉足脑机接口产业的公司明显少于其他人工智能领域。但不论是 Neuralink 的发布会及阿里达摩院的科技趋势预测，还是国内博睿康获红杉资本领投的过亿元 B 轮融资，都显示出国内外资本对于这一领域的关注。在应用落地方面， 国内外对于相关产品认证和监管还处于初级阶段， FDA 在过去几年仅通过了 BrainGate、Ceribell 和NeuroPace 的几款临床应用产品的审核。

未来，脑机接口领域会逐步形成开放生态，以市场需求为导向的应用类脑机接口公司有望通过进一步挖掘需求场景、快速扩大产业规模。同时，专精于植入式芯片、相关应用开发等细分赛道的公司也会大量涌现。与目前国内外研究现状类似的是， 未来脑机接口应用于医疗康复将仍是规模最大且短期增长最迅速的市场。至于最具有想象空间的高级人机交互领域由于技术限制和认知科学发展的瓶颈，短期内难以出现成熟的通用化产品或实现大规模商业变现。
对于包含睡眠障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、偏瘫、癫痫、抑郁症等疾病在内的医疗健康场景， 由于用户的尝试意愿高，包括资本方、医院、公司等多方均认为其将率先迎来增长。经过相关机构测算，目前中国脑机接口设备的市场规模在十亿级， 到 2040 年的综合市场规模将超过千亿元人民币， 市场增长速度将明显高于全球平均增长水平。

目前，“脑机接口技术的临床转化应用”核心专利的主要产出国家是中国、美国、韩国、日本和印度（见表 2.2.1）；从核心专利产出国家间的合作网络来看，美国和德国、德国和荷兰之间合作密切（见图 2.2.1）。核心专利产出数量排名前列的机构是天津大学、华南理工大学、西安交通大学（见表2.2.2）；中国医学科学院生物医学工程研究所和清华大学深圳国际研究生院之间存在合作关系（见图2.2.2）。

2.2.2    基因工程化异种器官移植技术

异种器官移植（organ xenotransplantation）是将动物源性器官以及经体外异种材料培养的人源性器官移植入人体内的过程。随着外科手术的成功， 免疫抑制剂的不断发展，移植成功率的提高，器官移植逐渐成为治疗终末期疾病的首选方法，但供体出现严重短缺现象，故异种器官移植成为研究热点。自 1905 年世界第一例异种器官移植手术以来，异种器官移植经历了多个发展阶段：20 世纪 80 年代，

《表 2.2.1》

表 2.2.1 “脑机接口技术的临床转化应用”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

《表 2.2.2》

表 2.2.2 “脑机接口技术的临床转化应用”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构

《图 2.2.1》

图 2.2.1 “脑机接口技术的临床转化应用”工程开发前沿主要国家间的合作网络

《图 2.2.2 》

图 2.2.2 “脑机接口技术的临床转化应用”工程开发前沿主要机构间的合作网络

克服超急性排斥反应是首要难题；20 世纪 90 年代， 移植器官的迟发型免疫排斥反应受到关注；α-1,3- 半乳糖苷转移酶基因敲除猪（GTKO 猪 ) 的问世彻底改变了异种器官移植的历史进程，基因编辑技术和免疫抑制剂的革新使移植器官的存活时间接连突破，临床应用前景变得清晰。
基因工程化异种器官移植研发拟解决的关键技术问题主要包括：供体猪基因编辑位点及组合的筛选问题，多基因编辑猪的稳定培育和繁殖问题，猪内源性逆转录病毒敲除和 SPF 级环境饲养问题，研发抑制异种免疫排斥的新型免疫抑制剂型问题，制定适合临床应用的免疫抑制方案问题，建立移植器官生物安全性、有效性评价标准和移植管理体系问题，确立临床异种器官移植患者适应证问题，对移植患者的追踪、监督和管理规范问题，社会认可度和伦理审查制度问题。
目前国际上研究的热点分支领域包括：

1）    组织器官工程：利用细胞培养技术在体外人工控制细胞分化、增殖并生长成需要的组织器官， 并使之工程化批量产出，用来修复或替代功能丧失的体内组织器官，满足临床和康复的需要。目前美国无论是在基础研究还是应用研究都处在组织器官工程领域的首位。中国在组织器官工程产业方面还没有形成竞争力，但是鉴于组织器官工程属于新兴产业，近3~5 年内进展较快，中国与国际的差距不大。

2）    人猪嵌合体器官：利用人的皮肤组织诱导生成多能干细胞，将其移植到早期猪胚胎，制作成人猪嵌合胚胎，希望能在猪身上长出人类器官，以供人类器官移植，是异种器官移植研究领域的最新方向。自科学家首次培育出人猪嵌合体胚胎以来， 人猪嵌合体研究面临巨大的伦理争议，且距培育可供移植器官的最终目标还有相当遥远的距离。

3）    人源化猪器官：由于猪的器官大小、生理结构、代谢特性与人的较为接近，而且猪饲养方便、生长快速，其已经成为异种器官移植的理想供体。通过基因改造，将猪器官“伪装”成人类的器官，人的免疫系统无法对这些人源化的猪器官发动攻击。近年来，人源化猪器官的临床前研究获得巨大突破，如 CRISPR/Cas9 基因编辑技术使猪器官的人源化过程变得高效、简单；新型 T 细胞活化共刺激信号阻断剂抑制异种免疫排斥效果显著；猪器官在非人灵长类动物体内的存活时间不断延长，距离临床应用已经越来越近。

“器官短缺”为世界性难题。美国每年等待器官移植的患者近 11 万，每年接受移植的患者不到4 万。中国每年需要器官移植的患者超过 30 万，每年接受移植手术的患者仅 1 万余例，因此市场需求巨大。2019 年，美国麻省总医院完成世界首例基因编辑猪 – 人皮肤移植；2020 年，美国 FDA 批准转基因猪可用于制作食品和医疗产品；2021 年， Science 发布全球最前沿 11 个医学问题，异种移植位列其中；2021 年，世界首家猪器官人体移植公司Miromatrix Medical 在纳斯达克上市。美国预测异种肾移植、心脏移植的临床应用会在未来 2~5 年内开展。中国在该领域处于世界一流水平，如 GTKO 猪、半乳糖 -α-1,3- 半乳糖基转移酶基因敲除猪(GalT-KO 猪) 的培育均由中国科学家主导完成；全球异种移植临床研究规范国际研讨会两次在中国举行；异种肝移植受体存活纪录多次被中国科学家打破。当前中国面临巨大契机和挑战，应加速推动中国异种器官移植从基础研究走向临床应用。

目前，“基因工程化异种器官移植技术”前沿方向的核心专利有 314 项，产出数量较多的国家是美国、中国、韩国、英国和德国，其中中国作者申请的专利占比达到了 20.70%，在专利数量方面比重较大，是该工程开发前沿的重点研究国家之一（见表 2.2.3）；从核心专利产出国家间的合作网络来看，美国和瑞士、英国、加拿大、德国、中国之间的合作密切（见图 2.2.3）。核心专利产出数量排名前列的机构是丹娜法伯癌症研究院、雅培公司、云南农

《表 2.2.3》

表 2.2.3 “基因工程化异种器官移植技术”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

《表 2.2.4》

表 2.2.4 “基因工程化异种器官移植技术”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构