抑制FLT3 ——急性髓系白血病分子靶向治疗的原型

Meira Yisraeli Salman ,  Jacob M. Rowe ,  Nir Weigert

工程（英文） ›› 2021, Vol. 7 ›› Issue (10) : 1354 -1368.

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工程（英文） ›› 2021, Vol. 7 ›› Issue (10) : 1354 -1368. DOI: 10.1016/j.eng.2021.05.020

抑制FLT3 ——急性髓系白血病分子靶向治疗的原型

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Inhibition of FLT3: A Prototype for Molecular Targeted Therapy in Acute Myeloid Leukemia

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摘要

急性髓系白血病（AML）的现代治疗始于1973年，首例柔红霉素和阿糖胞苷联合治疗法的成功随后拯救了大约45%的患者。准确的AML诊断依赖于形态学方法，其最初仅由细胞化学手段辅助。与急性淋巴细胞白血病（ALL）不同，至少在20世纪70年代和80年代，免疫分型在AML的诊断中几乎不起作用。可靠的细胞遗传学方法的出现为AML的预后发展带来了翻天覆地的变化。通过核型分析，可以对不同的AML实现分类与分层，以进行各种治疗。借助细胞上抗原标记物的免疫表型鉴定，独特的突变图谱可以里程碑式地进一步对 AML 患者进行分类。所有的这些进展都随着对肿瘤负荷[即微小残留病变（minimal residual disease, MRD）]的重要性的理解而成为AML患者管理的关键。MRD的疗效在过去10年迅速发展，其特异性从免疫分型的10-3发展到聚合酶链反应（PCR）的10-4（且仅对于部分AML患者有效），并最终在具有下一代测序（NGS）技术的灵敏度极高的细胞中发展至10-5甚至10-6。所有这些进步都促进了个性化医疗概念的发展，并带来了可以准确用于特定诊断亚型的靶向药物。可以精准预测与测量其响应。这些靶向药物现已成为AML管理的基础，其疗效显著提高，而毒性则显著下降。本文的重点是研究最为深入的AML靶向药物之一——FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，它影响了AML的预后与治疗。作为已被批准的其他新兴靶向药物以及目前正在开发的靶向药物的原型，本文将选择性地对FLT3抑制剂展开详细讨论。

Abstract

Modern therapy of acute myeloid leukemia (AML) began in 1973 with the first report of the successful combination of daunorubicin and cytarabine, which led to complete remission in approximately 45% of patients. Accurate AML diagnosis was dependent on morphology, aided initially only by cytochemistry. Unlike acute lymphoblastic leukemia (ALL), immunophenotyping offered little in the diagnosis of AML, at least during the 1970s and 1980s. The advent of reliable cytogenetics changed the entire prognostic outlook of AML. With karyotypic analysis, different groups of AML could be classified and stratified for various therapies. Unique mutational profiling was a major advance in further categorizing AML patients, aided by the immunophenotypic identification of antigenic markers on the cells. All these advances were occurring as the understanding of the importance of the tumor burden—known as minimal residual disease (MRD)—became crucial for the management of AML patients. The efficacy of MRD has rapidly progressed in the past decade, from a specificity of 10−3 with immunophenotyping to 10−4 with polymerase chain reaction (PCR), which is only appropriate for some patients with AML, and finally to 10−5 or even 10−6 cells with the extraordinary sensitivity of next-generation sequencing (NGS). All of these advances have promoted the concept of personalized medicine, which has led to the advent of targeted agents that can accurately be used for specific diagnostic subtypes. Responses can be predicted and measured accurately. Such targeted agents have now become a cornerstone in the management of AML, increasing efficacy and dramatically reducing toxicity. The focus of this review is on one of the most well-studied targeted agents in AML: the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitors, which have impacted the prognostication and therapeutics of AML. This review selectively discusses the FLT3 inhibitors in detail, as a model for the other burgeoning targeted agents that have already been approved, as well as those that are currently in development.

关键词

急性髓系白血病 / 靶向治疗 / FLT3抑制剂 / 米哚妥林 / 吉瑞替尼 / 奎扎替尼 / 索拉非尼

Key words

AMLTargeted therapy / FLT3 inhibitors / Midostaurin / Gilteritinib / Quizartinib / Sorafenib

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Meira Yisraeli Salman,Jacob M. Rowe,Nir Weigert. 抑制FLT3 ——急性髓系白血病分子靶向治疗的原型[J]. 工程（英文）, 2021, 7(10): 1354-1368 DOI:10.1016/j.eng.2021.05.020

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1. 引言

急性髓系白血病（AML）是成年人群体中最常见的白血病形式，约占全球所有白血病的三分之一。仅在美国，每年就有超过两万名患者被诊断为AML，据估计，全球AML的总发病率为每年35万人[1]。成年人的中位年龄在过去的30年里一直在稳步增长，现在已经接近70岁，部分原因是医生对老年人的AML诊断能力更强了。在所有白血病中，AML的生存率最低，只有28%的成年人存活时间超过5年[2]。在美国，AML的总发病率为3.4例患者/10万人，其中30岁人群为1.2例患者/10万人，但80岁人群有超过20例患者/10万人[3]。

AML的治疗是一贯的；近50年来，治疗的基础一直依赖于蒽环类药物和阿糖胞苷，即所谓的7+3方案[4]。虽然7+3方案最初是在1973年开发的，但直到1975年能储存血小板的里程碑式发现后，7+3方案才随着血小板输注的出现而得到广泛使用[5]。7+3方案的主要应用是诱导治疗，目的是实现完全缓解（CR）。几十年来，实现CR一直被认为是实现长期生存[6]的必要条件。20世纪80年代早期的关键研究表明，长期生存需要给予缓解后治疗，包括高剂量化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）、异体造血干细胞移植（allo-SCT）或长期维持治疗[7]。50多年来，AML的长期生存率显著增加，特别是在较年轻的个体[8]中（图1）。

图1 60年内新诊断的AML患者的长期生存率。数据来自东部肿瘤协作组织（ECOG）的连续研究，并更新自参考文献[8]。N：患者数量；OS：总生存率。

第一个成功的AML靶向治疗是通过识别全反式维甲酸（ATRA）而实现的，该维甲酸直接与维甲酸受体（RAR）融合，现在这是急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗标准。这种治疗将一种先前高度侵袭性的AML转化为AML的一种亚型，可治愈70%以上的患者[9]。随之而来的进一步发现是使用甲磺酸伊马替尼治疗费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（CML），该药物被用作BCR-ABL致癌基因的独特靶点，将高恶性疾病转化为允许几乎所有患者的长期生存[10]。

令人遗憾的是，其他髓细胞白血病靶向药物并没有获得像ATRA和伊马替尼那样的显著成功。这两种药物都针对由单一驱动突变驱动的疾病，t(15;17)驱动的APL和t(9;22)驱动的CML。大多数AML亚型有多种驱动突变，使得特定的靶向治疗变得更难，不太可能像单一治疗那样有效。

AML最重要的靶向药物之一是维奈托克，它附着在Bcl-2蛋白上。维奈托克最初被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，并很快被发现是治疗AML最有效的药物之一；现在它已被纳入护理标准，特别是对于新诊断为AML的老年患者，前提是给予阿氮胞苷[11]或低剂量阿糖胞苷[12]。同样令人感兴趣的是最近批准的异柠檬酸脱氢酶抑制剂（IDH）。在15%~18%的AML患者中发现了IDH突变。IDH1（艾伏尼布）和IDH2（恩西地平）已被证明是治疗晚期AML [13‒14]的高效药物。Hedgehog信号通路抑制剂格拉吉布，最近也被批准与阿糖胞苷联合用于新诊断为AML的老年患者[15]。

随着几种具有特异性作用的激酶抑制剂的发现，其中一类最重要的抑制剂也从中脱颖而出，它们可以特异性地或更广泛地作用于激活突变的FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的突变形式。由于这些突变很常见且是AML中最早出现的分子异常之一，因此正在以这类患者群体作为目标进行重点研究。几种具有不同特异性的药物正在临床使用，且目前正在进行临床观察。AML中FLT3突变的频率刺激了对一些酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究，以试图中断FLT3驱动的致癌信号。米哚妥林是第一代靶向FLT3的抑制剂，在沉寂40年后，成为近期被批准用于治疗AML的9种新药物中的第一种[16]。因此，我们选择这组FLT3抑制剂作为AML靶向治疗的范例进行讨论，它们代表了从单个小型试验到广泛的多机构国际试验和临床应用等多个阶段。我们将详细讨论所有阶段的治疗，包括化疗后和异体移植后的诱导、巩固和维持。我们将考虑这些抑制剂对AML预后的影响，并将在本文中详细讨论所使用的多种药物，及强调它们的临床应用。

2. FLT3抑制剂

随着抗肿瘤治疗变得越来越有选择性，任何公认的突变都被作为治疗的潜在靶点进行严格研究。20世纪90年代中期，首次在AML患者中发现跨膜酪氨酸激酶FLT3的激活突变[17]。随后的研究表明，约三分之一的AML患者都存在这种突变，使其成为该疾病中最普遍的基因改变之一[18‒21]。

FLT3是一种酪氨酸激酶受体，KIT和血小板源性生长因子受体（PDGFR）[22]也是如此。它位于染色体13q12上，具有细胞外区域、近膜结构域（JM）和酪氨酸激酶结构域（TKD）。该受体在正常造血干细胞上表达，并在干细胞的增殖、分化和存活中发挥重要作用。与其他酪氨酸激酶受体一样，FLT3受体的突变会通过自磷酸化导致激酶的结构性激活以及多个下游信号通路的激活。这会导致细胞快速增殖并减少细胞凋亡[23‒24]。AML患者中已经发现了两种不同的FLT3突变：第一种是在JM中发现的内部串联重复（ITD）突变，被称为FLT3-ITD突变；第二种是TKD内的错义点突变，被称为FLT3-TKD突变[25]（图2）。更普遍的突变是FLT3-ITD突变，约25%的新诊断AML患者存在这种突变；相比之下，约有7%~10%的AML患者存在FLT-TKD突变。这两种突变都导致了FLT3激酶的固有活性，但只有FLT3-ITD被证明是一种具有明确预后影响的驱动突变[26]。FLT3-ITD很快被证明与AML患者的快速复发和较短的总生存期相关，特别是在那些等位基因负担较高的患者中，根据研究，其被任意定义为突变体与野生型的比值大于0.51~0.78 [18,27]。FLT3-TKD突变的含义尚未完全阐明，尽管一些研究显示其与临床结果存在微弱相关性，但其他研究则没有显示相同结果[28]。

图2 具有最常见的突变或改变位点的FLT3受体示意图。D835Y (H, E, N)表示密码子835处取代天冬氨酸的酪氨酸（Y）、组氨酸（H）、谷氨酸（E）或天冬酰胺（N）；i836S表示密码子836处丝氨酸取代异亮氨酸；Δ836表示三个碱基对的突变（影响密码子836）；Y842C表示密码子842处半胱氨酸取代酪氨酸。经John Wiley and Sons许可，©2011，转载自参考文献[25]。

在诊断FLT3-ITD突变时，强烈推荐进行常规检测[29]，现在这已成为标准做法。克隆进化是AML的一个重要概念，可以理解为在疾病的进展中可能会发生新的突变。FLT3突变没有什么不同，且也被证明在复发时会出现，表明有必要进行重复检测[18]。此外，在复发的AML中FLT3-ITD突变将显著增加，这表明，该突变为克隆提供了直接或间接的选择性优势[18]。关于FLT3-ITD在AML中的预后重要性的证据不断积累，因而人们对其治疗的潜力产生了兴趣[30]。FLT3的ITD突变已在研究中被证实为治疗AML [31]的治疗靶点。

重要的是要认识到，FLT3-ITD突变的检测必须结合实际背景进行解释。如前所述，一些研究报道，高等位基因负担导致复发的风险较高[26,32‒33]，且长期生存率较低（图3）。由于英国医学研究委员会的一项大型研究尚未确定与复发风险相关的特异性等位基因比率截断值[34‒35]，因此构成高等位基因负担的因素还远未确定。FLT3-ITD突变[36‒37]的长度和插入位点[38]也可能具有预后意义。在过去的10年中，基因和突变之间的相互作用一直被强调为AML [39]预后的关键。因此，FLT3-ITD突变的突变负担的重要性不能与其他同时发生的突变分开。几组有说服力的数据表明，低等位基因比例FLT3-ITD的相对良好的预后只有在突变核磷蛋白（NPM）存在的情况下能够观察到，该蛋白由NPM1基因编码（图4）[40‒41]。这一发现已被广泛接受，如欧洲白血病网对AML的预后分类（图5）[29]。由于FLT3-ITD和NPM1 [42]共发生的相对频率（图6），这一发现在AML的管理中具有实际意义，并对缓解后策略[29]有特殊的影响。

图3 UKMRCAML10研究的结果清楚地显示了FLT3等位基因负担对AML长期生存的影响。绿线和蓝线分别对应编码基因NPM1突变的核磷脂素（NPM）的存在或不存在。CR1：第一次完全缓解。FLT3+low和FLT3+high分别定义为“低等位基因比”（小于50%）和“高等位基因比”（大于50%）。经Elsevier许可，©2008，转载自参考文献[33]。

图4 FLT3-ITD突变与NPM1在AML缓解后治疗中的相互作用。（a）在NPM1+FLT3-ITDlow中，化疗和异体移植之间的总生存率没有差异。（b）在一些人群中，如果NPM1为阴性，移植和化疗的总体结果都明显更差。（c）在FLT3-ITDhigh中，无论NPM1状态如何，化疗的结果都很糟糕。AlloHCT：异体造血细胞移植。经Elsevier许可，©2016，转载自参考文献[40]。

图5 AML的遗传学预后分层。CEBPA：CCAAT增强子结合蛋白α；MLL：混合性白血病；inv：倒位；abn：异常。数据来自欧洲白血病网（ELN）的一个专家小组；请注意，具有NPM1突变的FLT-ITDlow被认为是“有利的”[29]。

图6 Circos图描述了纳入ECOGE1900临床试验的新诊断AML患者突变的相对频率和成对共现情况。弧的长度对应第一个基因的突变频率，带的宽度对应第二个基因突变的患者百分比。在这种情况下，AML中最常见的两种突变——FLT3发生在37%的患者中，而NPM1发生在29%的患者中，且有一组患者同时存在这两种突变。经马萨诸塞州医学协会许可，©2012，转载自参考文献[42]。

一旦确定了FLT3在AML中的预后影响，开发阻断FLT3的酪氨酸激酶抑制剂就成为一个合理的治疗概念。FLT3抑制剂可以通过多种方式进行分类。首先，它们被分类为第一代或第二代。第一代FLT3抑制剂包括米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼、来他替尼和普纳替尼，而第二代抑制剂是克莱拉尼、奎扎替尼和吉列替尼。在大多数情况下，第一代抑制剂被认为特异性更低，与第二代抑制剂相比，其具有多个靶点和更广泛的活性谱，但情况并非总是如此[18‒20]。由于第一代抑制剂具有更广泛的潜在靶点，因此假设它们具有更高的毒性。第二代抑制剂具有较低的半最大抑制浓度（IC50），并可能有较少的副作用。

根据它们与FLT3受体的TKD区域结合的方式，FLT3抑制剂也可以被分类为I型或II型酪氨酸激酶抑制剂。I型抑制剂同时结合激酶的活性和非活性构象，但对活性三磷酸腺苷（ATP）结合区域有更高的亲和力，而II型抑制剂只与非活性形式结合[43]。II型抑制剂适合于靠近ATP结合区域的“后口袋”，其只有当酶处于非活性状态时才可用。II型抑制剂特异性更强，这是由于与活性形式相似的蛋白质结构相比，激酶之间的非活性构象更具独特性。上述的错义TKD突变最常发生在激活环天冬氨酸[19,21,24,44]残基的单个氨基酸交换上。分子分析表明，D835突变稳定了FLT3的“活性”构象。由于II型抑制剂对“非活性”构象具有特异性，D835突变的发生导致对大多数II型抑制剂的耐药性，我们将在后文进行更详细的讨论。然而，II型抑制剂之间似乎存在临床差异性，这表明D835突变之间的耐药性并不一致。临床研究报告显示D835突变并不总是存在，尽管已经有人认为，在II型抑制剂的情况下，该突变可能会降低临床疗效，更具体地说，限制反应持续时间。还需注意，D835突变正被认为是一种获得性耐药机制，这可能与先前服用FLT3抑制剂有关。

在回顾不同的FLT3抑制剂时，另一个需要考虑的问题是，在治疗过程中，抑制剂被认为是有效的。正如我们将进一步阐明的，目前正在检测一些FLT3抑制剂在新诊断的AML患者中的作用，而其他抑制剂正在被考虑用于复发疾病或维持治疗。在异体造血干细胞移植之后，还对它们的使用进行具体讨论。

3. 诱导治疗

FLT3已知的第一个抑制剂米哚妥林的故事始于目前仍在开发的选择性蛋白激酶C（PKC）抑制剂[30]。米哚妥林（最初被称为CGP41251或PKP412）来源于星形孢菌素，这是一种有效的PKC活性抑制剂[45‒46]。虽然该化合物确实对PKC表现出一定的活性，但人们很快发现N-苯甲酰-星形孢菌素衍生物也抑制了其他一些重要的蛋白激酶。因此，随后的研究表明，它也是一种有效的血管内皮生长因子受体激酶的抑制剂，使米哚妥林能够抑制血管生成。进一步研究表明，米哚妥林对AML中FLT3的突变形式[47]以及晚期系统性肥大细胞增多症（SM）中KIT原癌基因受体激酶（KIT）突变具有抑制作用。人们很快发现，米哚妥林是一种多激酶抑制剂，具有广泛的激酶抑制特性，对血液系统恶性肿瘤具有特殊意义，因为它可以抑制引起白血病的几种重要激酶[48]。对激活KIT D816突变的SM患者的影响已被证明具有临床相关性，而米哚妥林作为单一治疗也已被确定为该类人群[49]的一线治疗方法。

关于伴有FLT3突变的AML，来自体外和动物模型研究以及临床前和早期临床试验的证据清楚地表明，米哚妥林对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变体[50]均能抑制活性。米哚妥林似乎能降低FLT3的自磷酸化，并拮抗下游信号转导。在比较该分子对野生型FLT3和突变型FLT3的活性的研究中，米哚妥林对FLT3突变体（ITD和TKD）的选择性抑制作用比野生型高10倍。而已经确定的两种主要代谢物也对FLT3表现出抑制活性。该化合物口服后，吸收迅速，普遍耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道（GI）和血液学疾病，且两者均症状轻微。

对FLT3突变体复发/难治性（R/R）AML患者的临床前研究已经清楚地证明了米哚妥林在减少血液和骨髓母细胞方面的生物活性。值得注意的是，在非突变患者中也有一定程度的爆减，尽管程度较小。然而，人们很快就发现将米哚妥林作为单一药物是不够的，而且在所有[51‒52]研究组中都很少有完全缓解。研究人员没有继续研究米哚妥林在R/R疾病中的潜在作用，而是提出了一个假设，即对于这种非特异性抑制剂，为避免耐药性机制的进化，测试其药物效率的最佳环境是在新诊断的患者身上。因此，研究人员开始测试通过将米哚妥林与标准的细胞毒性化疗结合作为一线治疗来提高其已证明的生物活性的概念。

米哚妥林在AML中的研究是AML新药概念开发的一个里程碑（图7）。在此之前的几十年，最流行的概念是在通常为复发或难治性的疾病晚期测试一种药物。当该药物在疾病晚期被证明有效时，它通常会被提出并作为一线治疗方法进行测试。米哚妥林的发展涉及一个关键的战略再思考：在一种药物显示出活性的前提下（如骨髓中母细胞的减少），就算缺乏有意义的临床反应，也不应该妨碍药物的开发或得出药物不具有活性的结论。许多活性药物都因为在疾病晚期存在多种耐药性机制时未能产生临床效果而被“雪藏”了。幸运的是，在这种情况下，这种前所未有的战略思维需要国际共识，而假设如果有任何药物在晚期存在任何生物活性，这样的药物（考虑到其明显的低毒性）很可能成为AML中有不良预后因素（如FLT3突变）患者的辅助治疗的基础。这种历史性的思维重组现在已经推进到好几个发展领域，包括治疗急性白血病以及其他疾病的药物。

图7 FLT3抑制剂作为新诊断伴有FLT3突变的AML患者标准治疗的辅助治疗的开发阶段。（a）RATIFY研究（使用米哚妥林）；（b）比较米哚妥林及其他抑制剂的研究；（c）在AML治疗的每一步使用FLT3抑制剂和单独的安慰剂对照随机化的理想研究。MRD：最小残留疾病。®：随机化。

癌症和白血病B组（CALGB）10603/RATIFY研究[53]是一项国际、随机、安慰剂对照的III期临床试验，该试验在17个国家的225个地点进行，旨在对FLT3突变AML患者在标准诱导和巩固治疗中添加米哚妥林进行研究。这项具有里程碑意义的研究为将FLT3抑制剂纳入新诊断的AML患者的护理标准提供了概念证明[图7（a）]。

在长达三年广泛的学术、政府和行业合作中，超过3000名60岁以下的新诊断成年患者接受了FLT3突变ITD或TKD筛查。其中，717名符合条件的患者被选定并进行了随机分组。根据确定的FLT3突变类型对患者进行分层：FLT3-TKD（被认为预后良好）、具有高等位基因与野生型比例的FLT3-ITD（被认为预后较差）以及具有低等位基因比例的FLT3-ITD（该亚型的预后意义仍不确定）。主要终点是总生存期（OS），而非移植审查。米哚妥林组接受标准的7+3诱导（柔红霉素和阿糖胞苷）和巩固治疗（高剂量阿糖胞苷），并使用米哚妥林维持12个月。安慰剂组接受相同的标准诱导和巩固，并使用安慰剂维持（图8）。

图8 RATIFY研究的大纲。DNR：柔红霉素；CR：完全缓解；HiDAC：大剂量阿糖胞苷。

研究结果显示，与安慰剂组相比，米哚妥林组的OS明显更长[风险比（HR）= 0.78，p = 0.009]。在所有亚型中，米哚妥林组的无事件生存期和无病生存期均有显著改善（图9）。两组患者的完全缓解率无差异（图10），而需要注意的是没有关于两组患者实现最小残留疾病的数据。米哚妥林在所有FLT3突变亚型中均有益处，两组间严重不良事件无差异。

图9 在RATIFY研究的所有组中提高了米哚妥林的无事件生存率，如森林图所示。

图10 在RATIFY研究中，米哚妥林组和安慰剂组之间的完全缓解率无显著差异。

在这项具有里程碑意义的研究发表后不久，米哚妥林被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于伴有FLT3突变的AML成人患者的一线治疗，作为阿糖胞苷和柔红霉素标准7+3诱导方案的辅助用药[50]；因此，它成为第一个用于AML的靶向治疗。

RATIFY研究的结果被认为是关键的；一些学者将这项研究称为一种范式的转变，因为它导致了第一个AML靶向治疗方法的出现。以下几点值得一提。首先，研究发现，所有亚型似乎都受益于米哚妥林，包括被认为更良性的FLT3-TKD亚型，这提出了一个关于米哚妥林作用机制的问题。早期的临床试验表明，该化合物对非突变的FLT3 AML具有明显的生物活性，这表明至少其部分作用可能是由于对其他激酶的抑制，以及对FTL3突变的抑制。事实上，西班牙PETHEMA组正在进行一项研究，评估II型FLT-3抑制剂奎扎替尼在伴有野生型FLT3的AML中的作用，而另外一项类似的研究则使用了米哚妥林（NCT 04107727和NCT 0351297）。同样需要注意的是，生存曲线在治疗早期就是分离的，并在治疗后保持基本平行，这表明大部分的治疗益处是在治疗开始时实现的。有趣的是，药物代谢动力学研究同样表明，药物水平在治疗的前几周内达到最高水平。随后数据分析的另一项发现表明，在RATIFY研究中，在第一次完全缓解（CR1）期间接受异体移植的患者比未接受移植的患者从米哚妥林中获益更多。

FDA尚未批准将米哚妥林用于诱导和巩固以外的维持，尽管它在欧洲已被批准用于单药维持治疗[54]。在最初的RATIFY研究中，米哚妥林组的维持治疗被设计为持续12个月，但超过一半的患者（略超过预期）在首次缓解后继续进行异体移植，因此，按照方案，他们没有接受维持治疗。对RATIFY研究的一项事后分析显示，该研究无法证明维持治疗对总体结果有任何好处[55]。关于这个问题有待进一步的研究[56]。

在RATIFY研究发表后，大型III期随机研究目前正在对RATIFY研究中使用的米哚妥林以及两种更具特异性的FLT3抑制剂吉瑞替尼和克莱拉尼（分别为NCT 04027309和NCT 03258931）进行精确比较[图7（b）]。

鉴于在RATIFY研究中缺乏MRD数据，一个尚未解决的基本问题是AML治疗的精确点，其中FLT3抑制剂是最关键的。如果一种抑制剂在诱导中是活跃的，那么在巩固以及维持治疗中进一步暴露的重要性如何？虽然一些正在进行的随机研究正在调查维持治疗（如吉列替尼的安慰剂对照研究，NCT 02927262），但理想的研究是在AML治疗的每个步骤：诱导、巩固和维持时，使用FLT3抑制剂和单独的安慰剂对照随机分组[图7（c）]。尽管这样的临床试验在发展的早期阶段是理想的，但考虑到目前在整个AML治疗中对FLT3抑制剂的广泛使用和信任，这样的研究不太可能进行。

4. 复发/难治性急性髓系白血病

4.1. 吉瑞替尼

吉瑞替尼（ASP2215, Xospata）是AXL的抑制剂，AXL是一种小分子酪氨酸激酶受体，对AML中FLT3-ITD的生长至关重要[57]。ADMIRAL研究是评估吉瑞替尼与标准化疗相比用于治疗晚期FLT3突变AML的关键试验。研究数据无可置疑地将吉瑞替尼置于R/R FLT3突变型AML治疗的前沿[58]。

这项大型国际III期临床试验招募了18岁以上的成年人，他们要么在标准治疗完全缓解后AML复发，要么诱导治疗无效。FLT3-ITD或TKD突变的患者被随机分为两组：一组接受吉替尼单药治疗；另一组接受研究者预先选择的标准挽救性化疗方案。两组中约有五分之一的患者之前曾接受过异基因造血细胞移植。主要终点是总生存期和完全或复合缓解率。该研究报道了吉瑞替尼组的优越OS（9.3个月vs. 5.6个月；p < 0.001）。该研究的结论是，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组具有更高的应答率和更长的生存时间。吉瑞替尼单药治疗法目前在欧洲和美国被批准用于复发/难治性FLT3突变的急性髓系白血病[18]。最新的数据分析报告显示，更多接受吉瑞替尼治疗的患者实现了CR或复合CR，并且有越来越多的患者能够进行异基因造血细胞移植[58]。

此处详细描述的ADMIRAL研究代表了AML的FLT3抑制剂开发的另外一个里程碑。在来他替尼、索拉非尼、舒尼替尼和米哚妥林[51,59‒61]此前于晚期疾病试验中未能取得有意义的临床反应后，科研人员又踏上了以第二代FLT3抑制剂作为单药治疗法的III期研究的征程。虽然我们有必要将该药物作为单一药剂来使用以有力证明其药物活性，从而获得监管部门的批准[图11（a）]，但在实践中，至少对于年轻人而言，它很可能被用作其他有效化疗方案的辅助药物。此类临床试验可能很快就会进行[图11（b）]，特别是在禁止超说明书用药的国家。值得注意的是，一项对首次复发的FLT3突变AML患者进行化疗后使用来他替尼的大范围随机试验表明，其应答率并未增加。然而，该实验中只有一小部分患者实现了FLT3的持续抑制[62]。

图11 复发/难治性AML中第二代FLT3抑制剂的发展阶段。（a）将药物作为单一药剂使用；（b）作为其他有效化疗方案的辅助药物的使用。

ADMIRAL研究的结果提供了其他令人感兴趣的可能性。如果吉瑞替尼在单药治疗的情况下可以提高疾病晚期患者的存活率，那么它对新生AML是否也不太可能有效？特别令人感兴趣的是患有FLT3突变的AML的老年患者的临床情况，他们不适合接受强化化疗。那么相对基于维奈托克（venetoclax）的治疗方案或作为其辅助治疗方案而言，具有低毒性的吉瑞替尼是否应当被当作是首选治疗方案？这类研究可能会在不久的将来进行。

4.2. 克莱拉尼和奎扎替尼

克莱拉尼（Crenolanib）对FLT3-ITD和FLT3-TKD均具有抑制活性。它还显示出对PDGFR的抑制作用。在复发/难治性疾病患者的几项II期研究中，研究者对FLT3突变型AML患者使用了克莱拉尼并获得了令人振奋的数据结果。一项针对38名患者的小型研究评估了克莱拉尼使用效果，结果表明，在对FLT3抑制剂不敏感的患者中，完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率为23% [63]。在另一项针对类似患者群体中的69名患者进行的更大规模的研究中，其CRi为39%。特别具有生物学和临床意义的是，先前接受过FLT3抑制剂治疗的患者也出现了显著的反应[64]。该药物还未获得FDA的批准，但已经获得欧洲药品管理局（EMA）的批准。对新诊断的FLT3突变AML患者进行诱导和巩固治疗后，克莱拉尼与米哚妥林的对比III期研究正在进行中（NCT 02668653）。如果结果是阳性的，本研究可能会进一步改善新诊断的FLT3突变AML的治疗效果。

奎扎替尼（Quizartinib）是FLT3-ITD的有效选择性抑制剂，但它对FLT3-TKD则不具上述效果[65‒67]。据应用于复发/难治性AML的几项奎扎替尼I期和II期研究报告称，FLT3-ITD突变型的AML应答率大于50% [68]。QT间期延长（从QRS波复合物开始到T波结束）是一种明显的毒性反应。奎扎替尼的主要研究之一是QuANTUM-R研究，这是一项在19个国家进行的随机III期试验，受试者为接收标准治疗后的18岁或18岁以上的复发/难治性FLT3-ITD型AML患者。与ADMIRAL研究类似，患者被随机分配到奎扎替尼组或由研究者预先选择的化疗方案组。在奎扎替尼组的患者中，有23%的患者曾经接受过异基因造血细胞移植治疗，而化疗组为22%。其主要终点是总生存期。本研究覆盖了367名患者，其中245名患者被随机分配到奎扎替尼组，122名患者被分配到化疗组。奎扎替尼组的OS中位数为6.2个月，化疗组则为4.7个月（p = 0.02）。除了奎扎替尼组QT间期延长以外，两组的主要毒性反应都是骨髓抑制治疗后观测到的典型毒性反应。奎扎替尼组与化疗组的死亡率分别为33%和17%。奎扎替尼显然为晚期FLT3突变AML的治疗提供了一种新的选择。其对FLT3-ITD所表现出的选择性令人振奋，同时，这也解释了所有早期研究中观测到的有效性[68]。

尽管研究结果表明，服用奎扎替尼的患者OS有所改善，但药物的不良反应给该研究带来了不可避免的局限性，因此奎扎替尼的总体有效性一直未能令人信服地得到证实。因此，EMA拒绝对其进行销售授权，根据肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的建议，美国FDA也拒绝对其进行授权。在ODAC会议之前，FDA对药物疗效进行了分析，并确定奎扎替尼组的OS中位数为26.9周，化疗组的OS中位数为20.4周（p = 0.019）。尽管这一分析证实了奎扎替尼的优势，但仍存在一些问题。其中，部分患者被随机分配但随后并未得到治疗，这部分患者的数量和患者在研究治疗停止后所接受的后续治疗的异质性都会对OS终点的准确评估产生不利影响。鉴于QuANTUM-R和ADMIRAL研究的普遍相似性，许多临床医生对不同的裁决结果提出了质疑，这两项研究都是在复发/难治性AML这一护理标准尚未建立的困难患者群体中进行的。相比之下，日本厚生劳动省（MHLW）在审核QuANTUM-R研究数据后，批准使用奎扎替尼治疗复发/难治性FTL3-ITD型AML成人患者。

5. 其他FLT3抑制剂

5.1. 索拉非尼

在诸多AML前沿治疗方案中，值得考虑的另一种多激酶抑制剂是索拉非尼（Sorafenib）。与米哚妥林的情况一样，索拉非尼最初并非是为阻断FLT3激酶而制的。经证明，该化合物可以对在细胞增殖、分裂以及白血病发生中起作用的几种激酶产生抑制作用，如RAS/RAF、KIT、PDGF和血管内皮生长因子（VEGF）受体以及FLT3等。目前，索拉非尼已被批准用于治疗肾细胞癌和肝细胞癌[69]。通过其对FLT3突变的潜在抑制作用，该药物对AML具有一定疗效，但该作用效果也可能来源于其对RAS/RAF信号级联的已知干扰[70]。早在2004年，索拉非尼就对发生FLT3突变的人和小鼠细胞系显示出体外抑制活性，并开始在AML患者中进行临床试验[71‒72]。

一项I/II期试验测试了索拉非尼联合诱导治疗（本例为阿糖胞苷和伊达比星）的耐受性与疗效[73‒74]。该研究的结果表明，该药品的应答率普遍很高，尤其是在FLT3-ITD型突变患者当中；然而，在长期随访中，大多数患者的疾病均复发。该药物总体而言耐受性良好；其不良反应包括胃肠道毒性、感染以及少数手足综合征。

由白血病研究联盟（Study Alliance Leukemia, SAL）小组率先开展的索拉非尼随机安慰剂对照试验是在60岁以上新诊断AML患者中进行的[75]。在该项研究中，索拉非尼在标准7+3诱导化疗后第三天给药，并持续给药至下一个化疗疗程前三天。结果该研究不仅表现出了更多的不良反应，而且没能表现出应有的疗效。然而，据悉没有并发症的年轻患者可能会对额外的药物治疗有更好的耐受性。因此，随后设计的SORAML试验只招募了既往健康的60岁以下成年AML患者，以及没有FLT3突变的患者[76]。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，在德国的276名患者中进行。事实上，对于这一年轻人群，研究结果确实证明，在标准诱导疗法中添加索拉非尼可提升疗效。研究的主要终点是中位无事件生存率（event free survival, EFS）（图12 [76]），三年后，索拉非尼组的EFS为40%，安慰剂组为22%（HR=0.65，p = 0.012）。索拉非尼组的无复发生存期（RFS）也显著延长。两组患者的OS没有显著差异，可能是因为研究中的患者数量相对较少，因此未能使得OS表现出显著差异。在一项重要的5年随访分析[77]中，OS的差异更为明显，索拉非尼组的OS高出8%，但该差异未达到统计显著性。一项对46例FLT3-ITD型突变患者进行的探索性分析表明，索拉非尼组与安慰剂组相比，其OS和RFS均有所改善，尽管也未达到统计显著性。值得注意的是，即使将FLT3突变患者从分析中剔除，EFS仍然显著，这表明索拉非尼在非突变患者中也具有广泛的活性。

图12 SORAML研究在新诊断的AML患者中对索拉非尼与安慰剂进行了比较。经Elsevier Ltd.许可，©2015，转载自参考文献[76]。

澳大利亚白血病和淋巴瘤研究组（ALLG）最近对索拉非尼与安慰剂联合标准化疗进行了一项双盲研究，其结果显示EFS或OS未能得到显著改善[78]。

5.2. 舒尼替尼

舒尼替尼（Sunitinib）是另一个例子，该小分子最初被认为是PDGFR、VEGFR和KIT受体的有效抑制剂。随后，它被鉴定为FLT3抑制剂，并被证明能降低野生型和突变型激酶变体的磷酸化[79]。一项I期试验显示出了该药物适中的单药抗白血病活性[61]。随后，一项I/II期试验对舒尼替尼联合标准诱导疗法治疗新诊断的AML患者的情况进行了研究[80]。在本研究中，50%的FLT3-ITD突变患者和38%的FLT3-TKD患者实现了CR。其不良反应包括胃肠道毒性、黏膜炎以及疲劳。目前，尚未对该药物展开AML治疗方面的研究。

5.3. 来他替尼

来他替尼（Lestaurtinib）是另一种FLT3抑制剂，目前已被研究用于一线AML患者。与米哚妥林和索拉非尼一样，来他替尼是第一代FLT3抑制剂[81‒82]。该药物在AML15与AML17试验中接受了测试，这两项试验是针对骨髓增生异常综合征（MDS）或新诊断AML患者的大型前瞻性III期多中心试验。总共500名FLT3突变患者被随机分成两组，分别在标准诱导的基础上接受来他替尼治疗或只接受标准诱导治疗。试验连续进行，并对所得数据进行荟萃分析。该研究表明，该药物具有良好的耐受性，但总体上未能表现出临床疗效。来他替尼也被评估为AML患者的前沿治疗方案，主要适用于因为年龄原因难以接受标准强化化疗的患者[83]。在一项II期试验中，研究人员采用来他替尼单药治疗法并给药8周。试验结果仅表现出适中的临床疗效，并且未能实现CR [59]。另一项针对复发性AML患者的随机研究中，在抢救性化疗后添加来他替尼也未能表现出显著疗效[62]。

6. 移植后维持治疗

在AML诱导治疗成功后，除核型良好的患者外，对第一次完全缓解期患者的普遍做法往往是同种异体移植。特别是在FLT3-ITD型突变患者中，研究表明，进行该治疗会提高患者的移植后无病生存率[84‒85]。然而，移植后维持治疗的概念在所有类型的AML中都存在争议[86‒87]。不仅是AML，在其他血液系统疾病中也是一样，除了白血病微小残留病变阳性时，用于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的受体酪氨酸激酶抑制剂是个例外[88‒89]。考虑到此类患者的免疫抑制状态，我们并不总是十分清楚维持治疗的风险是否大于疗效。另外，当假定肿瘤负荷最低时，我们通常认为移植后的环境条件是独一无二的。此外，从理论上讲，新移植的、未衰竭的免疫系统可能比其他环境更有能力使抗白血病药物发挥最优效果[90]。随着特定FLT3-ITD抑制剂的出现，关于移植后维持治疗的争论正被重新点燃。经证明，FLT3-ITD的克隆是使疾病复发的一个主要因素，这一事实似乎强调了通过移植后维持治疗以控制突变的潜在可能性。

6.1. 索拉非尼

在此背景下被人们研究的第一个FLT3-ITD抑制剂是索拉非尼（Sorafenib）。虽然索拉非尼不是大多数AML研究的首选酪氨酸激酶抑制剂，但关于它的研究进程却颇有独到之处，其中包含了随机研究等，因此我们将在这里进行详细讨论。2014年，一项I期试验在剂量递增试验设计中招募了22名FLT3-ITD型突变患者，旨在确定同种异体移植后患者的最大药物耐受剂量[91]。试验招募的患者均为形态学完全缓解且其嵌合体至少有70%来源于供体以及血小板和中性粒细胞计数恢复的患者。根据患者恢复时间的不同，索拉非尼可以在移植后45~120天之间的任何时间按日给药，每天一次，28天为一个周期。这项研究的结果表明，索拉非尼在移植后环境中是安全耐受的，最大耐受剂量是200~400 mg，每天两次。其毒性主要表现在胃肠道以及皮肤，这在其他研究当中也已有报道。一些患者出现了类似于急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的红斑皮疹，但停药后症状即消失。研究结果似乎表明索拉非尼可以改善患者的总生存期和无进展生存期。随后，研究人员对同一组患者进行了回顾性研究[92]。在这项研究中，鉴定出81名具有FLT3-ITD突变的AML患者，他们都在诱导治疗后处于CR1期间时接受了同种异体移植。在这些患者中，26名患者组成了索拉非尼组，他们接受了移植后索拉非尼维持治疗。对照组由移植后未接受索拉非尼治疗的类似患者组成。研究结果显示，索拉非尼组2年OS得以改善（从62%提升至81%），2年无进展生存期（progression-free-survival, PFS）也有所改善（从53%提升至82%），该组2年复发率也相对较低（从37.7%降至8.2%）。给药剂量范围为200~400 mg，可根据需要减少剂量。除两名患者外，其他所有患者都必须在某个时间停止索拉非尼治疗，但大多数患者能够耐受中位数为336天的持续治疗。另一项回顾性研究对27例移植后接受索拉非尼治疗的FLT3突变（其中两例为TKD突变，其余为ITD型）的AML患者进行了检验[93]。其1年OS和PFS均为92%；大多数毒性反应轻微，且会随着给药剂量减少而表现为可逆。其他几项研究均报道了类似的结果[94‒95]。

随着回顾性研究所取得的积极成果，科研人员又开展了一系列前瞻性试验。Pratz及其同事[89]招募了44名曾接受过异基因干细胞移植（allo-SCT）并检测出FLT3-ITD突变阳性的患者，进行诱导/巩固治疗后，索拉非尼在移植前后均给药。开始时，患者每次服用200 mg，每天两次，7天后剂量增加，每当出现3或4级毒性时就减少剂量。肝酶升高是最常见的3或4级毒性表现，血小板减少症也几乎同样常见。大多数患者无法耐受400 mg的剂量。研究人员对试验血样的FLT3体外抑制情况进行了分析，其结果以基线FLT3磷酸化的百分比表示。值得注意的是，FLT3抑制似乎与耐受性所决定的剂量相关，这表明当施用剂量由于毒性反应而减少时，FLT3抑制仍然存在。36个月时OS为76%，但无事件生存率仅为64%。有趣的是，索拉菲尼治疗后，患者实际出现GVHD的可能性会升高，这意味着治疗效果很可能因此而提升。根据动物研究，理论上人们认为索拉非尼可以在不增加全身GVHD的情况下，通过直接诱导白血病细胞产生白细胞介素（IL）-15来增强移植物抗白血病效应[96]。

需要考虑的另一项研究是SORMAIN试验[97]：一项在德国和奥地利对FLT3-ITD型突变的AML患者进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期试验中，这些患者都接受了异体干细胞移植。患者被随机分为安慰剂组和索拉非尼组，分别从移植后的第+30天至+100天开始，接受达24个月的对应治疗。最初的结果很有希望，索拉非尼维持组的2年RFS为85%，安慰剂治疗组则为53.3%。然而，由于仅有83名患者，且进展缓慢，该研究被提前终止。

最近，一项来自中国的研究旨在通过一项开放、随机的III期试验验证这些结果[98]。共有202名新诊断的FLT3-ITD型突变的AML患者参与了试验。所有患者均在CR1阶段接受了同种异体移植，造血功能在移植后60天内恢复。患者被随机分为对照组（N = 102）或索拉非尼组（N = 100），后者从移植后30~60天开始，到移植后180天为止，一直接受索拉非尼治疗。初始剂量为每次400 mg，每天两次。在移植后接受索拉非尼维持治疗的患者中，1年复发率仅为7%，而对照组为24.5%。2年的复发率也表明索拉非尼组具有优势，对照组复发率为31.6%，而索拉非尼组复发率仅为11.9%。索拉非尼组的OS和无白血病生存期（leukemia-free survival）也有所提高。试验中未出现因治疗而导致的死亡，索拉非尼的耐受性良好。对于过程中的异常症状（特别是皮肤相关症状）、体征或试验结果，有一个独立的研究委员会负责确认其应该归因于GVHD还是索拉非尼治疗。在实验组与对照组之间，患者们的总体不良反应相似。大约60%接受索拉非尼治疗的患者由于毒性反应需要减少剂量，最常见的不良反应主要表现在血液学、皮肤以及胃肠道等方面。其他研究也报道了类似的毒性[99]。因为不是盲测，该试验存在一定的限制；然而，除了证明移植后索拉非尼维持治疗的耐受性外，该试验似乎确实表明该疗法可能有效。

在最近的一项综合评估中，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）急性白血病工作组发表了关于FLT3-ITD突变的AML患者移植的临床实践建议[100]。他们明确主张使用FLT3抑制剂进行移植后维持治疗。基于上述研究，他们建议，在缓解后环境中评估其他FLT3抑制剂的前瞻性临床试验未有定论之前，将索拉非尼用作当前的首选药物。另外，根据现有数据，实践中索拉非尼似乎是移植后维持治疗最常用的TKI。

6.2. 米哚妥林

人们也对米哚妥林（midostaurin）在移植后治疗中可能发挥的作用进行了评估。在一项名为RADIUS的研究中，一项随机、非盲的II期随机试验招募了60名FLT3-ITD突变患者[101]。在这项研究中，一半的患者在异基因造血细胞移植后28~60天内被随机分配接受米哚妥林治疗。这种治疗持续了12个月，而后研究者又对患者进行了24个月的随访。结果表明，对照组在18个月时的无白血病生存率为76%，而被随机分配接受米哚妥林维持治疗组的无白血病生存率为89%——该差异无统计学意义。另一项研究在一项前瞻性的II期多机构试验中对这种情况下的米哚妥林进行了评估[56]。在该研究中，共有284名FLT3-ITD突变患者参与试验，除了口服米哚妥林诱导外，所有患者均接受标准的7+3治疗。符合异基因造血细胞移植条件的患者将继续进行移植，如有可能，从移植后第30天开始，直到不迟于移植后100天持续进行米哚妥林维持治疗。那些无法接受移植的患者在最后一次大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固周期后才进行米哚妥林治疗。与历史对照组相比，本研究结果显示，接受米哚妥林治疗的患者会表现出更好的EFS和OS。本研究的目的还在于证明将米哚妥林引入诱导治疗和移植后维持治疗的有效性。对于老年患者而言，2年EFS为34%，OS为46%。应指出的是，大多数患者均因为毒性反应而提前停用药物。

6.3. 吉瑞替尼

吉瑞替尼（gilteritinib）是第三种被人们考虑用于移植后治疗的FLT3抑制剂。一些权威人士认为这种药物比米哚妥林或索拉非尼更安全且耐受性更好[87]，而其他人则认为后者的毒性特征是完全可控的[102]。一项包含全球149个地点的III期随机安慰剂对照多中心研究，即血液和骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）1506号试验目前正在进行中，旨在评估FLT3-ITD阳性AML患者在同种异体移植后使用吉瑞替尼进行维持治疗的效果[87,103]。在这项研究中，移植后的FLT3-ITD型AML患者被随机分为吉瑞替尼组或安慰剂维持组。这项研究的目的是确定吉瑞替尼在移植后维持治疗中的作用，并将评估移植前和移植后的微小残留病变（MRD），这是以前的研究尚未涉及的方面。这是一项计划招募350名随机患者的明确性研究，预计将于2021年晚些时候得出结果。然而，由于缺乏索拉非尼对照组，临床解释将变得困难，一些研究人员强调需要在移植后环境中直接对比评估吉瑞替尼与索拉非尼[93,102]。

随着FLT3-ITD抑制剂融入临床实践，在未来我们很可能会看到更多的前瞻性研究，以评估同种异体移植后维持治疗的最佳方案。

7. FLT3抑制剂与其他靶向药物的联合应用

将FLT3-ITD抑制剂与其他新型药物联合用于AML治疗的趋势是一种与当前使用靶向药物的实践相一致的自然发展结果。维奈托克是一种与抗凋亡蛋白BCL2结合并选择性抑制其活性的小分子[104]。在某些淋巴恶性肿瘤中它常作为单一药物使用，但在单独用于AML的治疗时，其活性非常有限。然而，现在广为人知且被广泛使用的维奈托克与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷的联合疗法被证明是成功的，并且对于不适合标准诱导治疗的新发AML患者而言，属于首选治疗方案之一[11,105]。Ma及其同事[106]研究了FLT3抑制剂与BCL2抑制剂联合使用时的体内外反应。在研究中，他们发现米哚妥林和吉瑞替尼都能增强维奈托克在FLT3-ITD型突变AML细胞系中的抗白血病作用。在FLT3-ITD型突变的异种移植小鼠模型中，他们也证明了这种组合的体内疗效。已经有许多其他研究在体内和体外验证并扩展这些结果[107‒108]。对接受维奈托克治疗的AML患者的突变分析表明，FLT3型突变的患者比其他突变类型的患者产生耐药性的速度更快[109]。结合临床前数据，这项研究表明这两种药物之间可能存在协同关系。目前正在进行的几项临床试验对维奈托克与FLT3抑制剂联合治疗FLT3-ITD突变型AML患者的方案进行了研究。因此，例如，来自美国费城宾夕法尼亚大学的一项最新研究报告显示，吉瑞替尼与维奈托克的联合使用产生了令人鼓舞的结果[110]。

另一个值得关注的领域是低甲基化药物如地西他滨或阿扎胞苷与FLT3抑制剂的组合。在体内研究中，例如，Chang等[111]进行的研究表明，地西他滨或阿扎胞苷与索拉非尼或奎扎替尼的组合对白血病细胞具有协同的细胞毒性。几项I+II期试验研究了各种组合，如米哚妥林与阿扎胞苷[112]或地西他滨[113]，以及索拉非尼与阿扎胞苷[114]或地西他滨[115]。这些有希望的组合似乎都有较好的耐受性。

美国得克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心正在进行一项试验，研究奎扎替尼、地西他滨和维奈托克三重联合治疗FLT3突变的AML新诊断复发/难治性患者。最初的研究报告令人振奋[116]。

目前，仍有其他几种组合正在研究中。Dayal等[117]成功地使用了一种协同双FLT3/TOPK抑制剂HS1169，对FLT3-ITD和索拉非尼耐药细胞系进行作用。此外，自噬抑制剂TAK-165可以通过激活分子伴侣介导的自噬来诱导癌细胞死亡，从而提高癌症治疗的有效性[118]。将这些新型抑制剂与FLT3抑制剂相结合，它们的功效可能会进一步提高[119]。

免疫治疗也是与FLT3抑制剂进行联合治疗的潜在备选方案。因此，例如，一项II期研究正在检测在FLT3型突变的AML复发/难治性患者中吉瑞替尼与程序性死亡配体1（PD-L1）检查点抑制剂阿替唑单抗（NCT03730012）的组合。此外，在嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的这一激动人心且发展迅速的领域，研究人员正在考虑基于FLT3配体的靶向治疗[120]。Jetani等[121]研究了靶向FLT3-ITD型AML的嵌合抗原受体（CAR）T细胞与克莱拉尼的组合。报告的数据表明这种组合具有协同的细胞毒性。未来，我们很可能会看到许多此类研究将一些新型靶向药物纳入AML治疗体系。

8. FLT3抑制剂的耐药机制

几乎所有被用于AML治疗的靶向药物都可能产生耐药性。这是AML固有的生物性质所决定的，即在AML中存在多个驱动突变。FLT3抑制剂也没有什么不同，产生这种耐药性的各种机制已在前文中做了详细介绍。因此，尽管许多研究报道FLT3抑制剂对FLT3突变的AML患者具有良好的临床活性，但由于耐药性的快速发展，反应持续时间仍然很短，这并不奇怪。当FLT3抑制剂被用作单一疗法时尤其如此，同时这也是使用联合治疗法的主要理由。高复发率一直是成功治疗AML的阻碍，这可归因于原发性或获得性耐药。该疾病的克隆性使其易于产生耐药性克隆，尽管也存在其他几种耐药性发展机制[122‒123]。

在诱导治疗期间，对AML克隆施加的选择压力是一个重要概念。该理论认为，在最初的化疗中存活下来的克隆体会增殖并导致疾病复发。体外研究表明，用FLT3抑制剂治疗FLT3-ITD突变的AML细胞系可导致FLT3-TKD突变细胞的发育[124]。如前所述，因为其结合位点，TKD区域的突变会为许多FLT3抑制剂（尤其是II型抑制剂）带来耐药性。FLT3抑制剂处理后的TKD区域出现的点突变最常见于活性区残基D835，此处不再赘述。然而，显然还有其他机制在起作用，因为只有大约一半的复发FLT3突变患者有TKD突变。

不同的FLT3抑制剂会通过不同的机制导致不同的耐药情况。因此，例如，研究人员在接受奎扎替尼[44]和索拉非尼[125]等II型抑制剂治疗的复发患者中记录到了D835残基的突变，并且在接受米哚妥林治疗的患者中发现了TKD N676K突变[122]。另外一个TKD突变会使得患者对克莱拉尼产生耐药性，但对普纳替尼不产生耐药性。在使用一些抑制剂（如米哚妥林和克莱拉尼[126]）治疗后，患者会表现出FLT3独立性，而FLT3-ITD突变在复发时完全丢失。

另一个耐药机制与FLT3配体（FL）相关，诱导治疗后患者血浆中的FLT3配体浓度升高与FLT3-ITD抑制剂活性降低有关。据推测，FL通过激活野生型FLT3发挥作用，即使下游分子重新磷酸化，特别是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，从而抵消FLT3-ITD抑制。FL的上调或高水平的初始野生型FLT3，似乎均有助于FLT3抑制剂耐药性的发展[127]。

另一种可能在产生耐药性的过程中起作用的路径是响应FLT3抑制剂的致癌激酶的上调。已有研究表明，由FLT3-ITD突变组成型激活的激酶，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和MAPK，在响应FLT3抑制时获得逃逸机制，这可能有助于耐药性的形成。甚至有人认为，在FLT3抑制剂治疗过程中，抑制某些激酶可能会减少耐药性的发展[128]。

随着FLT3抑制剂使用范围的扩大，耐药机制不断发展，对用于克服它们的策略的需求也在增加。应用于肿瘤学和其他领域（如抗微生物治疗）的一个直接概念是预先将几种具有不同作用机制的药物结合起来。前面曾提到的另一种方法是在FLT3抑制剂治疗期间同时抑制下游激酶，如MAPK和信号转导子及转录激活因子5（STAT5）。另一点要考虑的是类间切换，特别是II型和I型抑制剂之间。因此，例如，一种I型抑制剂克莱拉尼对D835突变具有固有活性，D835突变却通常对II型抑制剂具有耐药性。

9. 总结与结论

分子靶标改变了AML的预后和治疗前景。自从1996年首次发现FLT3激活突变以来，相关技术进展迅速，最终改变了AML的治疗标准。对于25%~30%携带突变的AML患者，常规使用FLT3抑制剂进行治疗。FLT3抑制剂的主要非骨髓抑制性和通常良好的耐受性以及毒性反应使其可以被普遍使用。在认识到FLT3-ITD型突变的存在仍然会带来不良预后的同时，靶向抑制剂的开发明显改善了此类患者的短期和长期预后，并使得越来越多的患者实现MRD阴性，并尽可能减少对异基因造血细胞移植等更强化治疗的需求。耐药性的发展仍然是一个持续的挑战。本文考虑了所有这些方面，突出了靶向治疗对当前实践的巨大贡献。

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