微针制造商寻求设计制造更好的针头

工程（英文） ›› 2021, Vol. 7 ›› Issue (12) : 1661 -1664. DOI: 10.1016/j.eng.2021.11.010

微针制造商寻求设计制造更好的针头

Peter Weiss

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Microneedle Makers Seek to Engineer a Better Shot

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在《科学美国人》（Scientific American）期刊专家的建议下，世界经济论坛在其2020年11月发布的最新的名为“十大新兴技术”（ Emerging Technologies）的报告中将“无痛注射和检测用微针技术”列在了首位 [1]。世界经济论坛选择的创新技术都具有“通过超越现存的实践方式，促进社会和经济进步的潜力”，而且它们可能“在未来三到五年内产生重大影响”，尽管目前它们并未得到广泛应用。

我们可以将微针阵列贴片（MAP）想象成邦迪创可贴（Band-Aid^TM），只是创可贴柔软的吸收垫被替换成了毛状贴片，贴片上布满涂有药物的微针。这些微针可以轻松刺穿表皮（图1、图2）。10年后，这种贴片可能会取代如今常见的皮下注射针，让通过肌肉注射药物或疫苗成为过去。在最近的医疗设备会议上，生物医学和制造业的工程师报道了微型精密仪器量产工艺和相关设备的进步成果，但替代现有皮下注射针的期望能否实现，在很大程度上取决于他们能否取得更大的进展。

图1 （a）左侧为使用前的放置在保护壳中的Micron Biomedical公司的MAP。右侧为揭去覆膜后的MAP，翻过来即可用手指将其压到皮肤上。来源：PATH，经许可。（b）当MAP的先驱，即Mark Prausnitz实验室的研究人员在制造这种溶解性微针阵列时，他们在用于制作这种贴片的液体聚合物中混入了粉色染料。Mark Prausnitz是美国佐治亚州亚特兰大市佐治亚理工学院的化学和生物医学工程教授（同时也是Micron Biomedical公司的联合创始人兼首席科学官）。图中显示的着色剂代表融入溶解性微针的医学活性成分，比如疫苗或药物。在微针穿透皮肤后，其上的水溶性凸起将被皮肤中的间质液湿润和分解并释放出所含药物。来源：Georgia Institute of Technology，经许可。

图2 （a）从装有Vaxxas公司的高密度MAP（HD-MAP）的片式包装的一端揭去防潮密封箔片（右），会发现里面装有一个安装在弹簧上的微针阵列（左）。微针阵列的密度很高，手指轻而缓慢的压力无法将其压入皮肤。这张照片拍摄后，Vaxxas公司已将方形阵列切换成圆形阵列，如图3所示。来源：PATH，经许可。（b）通过皮肤给药（涂敷在阵列上的疫苗或药物），需要将浅杯的开口面紧紧按在皮肤上，然后压下浅杯盖上内置的凸圆弹簧。当弹簧突然“啪”的一声向下凹陷时，阵列以每秒20 m的速度撞击皮肤，速度快到不会使皮肤变形，从而使微针穿透皮肤的最外层。来源：Vaxxas，经许可。

在一个小到可以用指尖压入皮肤的阵列上，有数十个到数万个长度不到1 mm的微针。微针扎入皮肤的深度很浅，不会刺激疼痛神经，但是也足以让疫苗刺激免疫细胞，或让皮肤层中的血液和淋巴系统循环输送其他药物。这种方式可能比有150多年历史的标准针头注射更有效。

然而，迄今为止，还没有一种MAP获得国家或国际医疗监管机构的批准。不过，自2020年新冠病毒肺炎疫情开始几个月后，一个由Gavi（总部设在瑞士日内瓦的免疫规划项目资助机构，原称为全球疫苗免疫联盟）、世界卫生组织、联合国国际儿童紧急救援基金会（儿童基金会，UNICEF）、PATH（总部位于美国华盛顿州西雅图市的全球公共卫生非营利组织，以前被称为帕斯适宜卫生科技组织）、比尔和梅琳达·盖茨基金会及其他组织组成的联合体在多方面加倍努力，严格评估这项技术，以在需求量高、资源配置低的环境下，以及日常医疗实践中，发挥微针的潜在作用[2]。

20世纪90年代末，使用电子工业技术，以硅为原材料制造出第一批微针阵列[3]。自此以后，研究人员已在实验室、数百个动物模型和临床试验中不断研究微针。对含有预防和治疗几十种不同疾病用疫苗和药物的MAP进行的试验都发现，与注射针和注射器相比，贴片具有相当大的优势。患者不仅喜欢MAP的无痛体验，而且由于微针将浅表皮肤损伤的感染风险降到了最低，患者自己也能安全有效地使用MAP [4-5]。研究表明，即使经过长时间的运输延迟或储存，在高温或完全不冷藏的情况下，微针贴片的效力都不受影响[6]。此外，疗效试验发现，虽然MAP上的疫苗剂量相对肌肉注射较低，却能引发与后者一样强烈的免疫反应 [7]。疫苗接种专家表示，这些发现表明MAP最终可能大幅降低疫苗副作用以及费用。

支持MAP的证据接连不断地出现，让生物医学设备企业家、国际公共卫生组织等医疗子领域的行业人员感到兴奋。不过现在，百年一见的全球大流行病，即新冠病毒肺炎（COVID-19）带来的挑战揭示了注射针、注射器和多剂量瓶的缺点。例如，液体疫苗需要昂贵且烦琐的“冷链”[8]，需要技术娴熟的人员帮助进行接种，还存在剂量不正确、交叉污染和注射针刺伤等风险，更不用说很多人因为害怕注射针而犹豫不决、不敢接种疫苗。

2021年7月，美国佐治亚州亚特兰大市的初创生物技术公司Micron Biomedical启动了首个儿童MAP疫苗接种临床试验 [9-11]。该试验依托全球公共卫生和资助组织联盟（coalition of global public-health and funding organizations）工作的前沿成果。该联盟致力于开发世界上首个MAP疫苗并将其商业化，不过不是COVID-19疫苗，而是麻疹-风疹（MR）疫苗。尤其在发达国家，数百万儿童都会定期接种这种疫苗。相较之下，毒性较风疹更强的麻疹仍然是造成贫穷国家未接种疫苗儿童死亡的常见原因（据估计，仅2018年麻疹就造成了14万儿童死亡）[12]。

MR项目的合作伙伴、PATH的生物医学工程师Jessica Mistilis说道：“如果MR MAP项目成功，对于MR和其他应用来说，这都将是MAP疫苗公布并加速进入市场的一个关键点。”虽然全球公共卫生领域已将MR疫苗研制工作列为重点，但商业和学术实验室也正在针对包括COVID-19在内的一系列疾病研制MAP疫苗 [13-15]。

该联盟的MR MAP项目由盖茨基金会资助，并将研制重点放在四种主要微针阵列中的两种上 [16]。Micron Biomedical公司在研制MAP中采用了自身专有的溶解性微针阵列。该阵列由溶于水的聚合物制成，然后将疫苗与聚合物进行混合。平行研制试验采用由耐用、注射成型、不含疫苗的塑料制成的固体微针，而疫苗层则沉积在这些塑料上。

溶解性微针一接触皮肤内的体液就开始分解，将疫苗释放到周围组织中。但只有固体微针的涂层会融化进入人体。澳大利亚布里斯班市的Vaxxas公司为MR项目制造了固体微针阵列。该公司专注研发一种超密集的阵列（每个贴片上有多达5000个微针），称为高密度MAP（HD-MAP），其中有一种用于COVID-19疫苗接种[17]。剩余两大类MAP包括中空微针和水凝胶微针，前者中间有一个常见的激光钻孔导管，用于从储层中输送疫苗或药物，后者吸水膨胀后就会释放出其免疫或治疗活性成分。北爱尔兰贝尔法斯特女王大学医药学院教授、水凝胶微针发明者Ryan Donnelly表示，水凝胶微针可以控制水溶性药物从MAP顶部的储层中释放，而释放速度由凝胶聚合物链网络的紧密度决定。

尽管MAP产品能否取得监管部门批准仍是未知数，但该项技术的许多开发人员和支持者认为，大规模生产的能力和产能才是最紧迫、最难克服的障碍。PATH的研究人员于2021年4月针对医疗微针阵列生产准备情况发表了一项研究，称迄今为止还没有开发商为他们的MAP开发量产用的生产设施[5]。

2020年，Vaxxas公司宣布将为其MAP开发“世界上第一条高产量、无菌生产线”。位于德国阿尔默斯巴赫的Harro Höfliger公司专门从事医药生产线和无菌生产，是Vaxxas公司在该项目中的合作伙伴[18]。Vaxxas公司的首席执行官David Hoey表示，他们公司在几年前就开始与Harro Höfliger公司合作并进行MAP量产相关的初步设计和生产。

在2021年9月国际疫苗学会的一次线上会议上，Vaxxas公司首次公开展示了HD-MAP生产线原型当前进展的详细信息和视频（图3）。他说道，将一滴疫苗同时分配到生产线上新形成的MAP的所有微凸起（microprojection）上，每周可能生产上百万个MAP。该目标很早就成为公司在制造工程上面临的最关键、最复杂的挑战。

图3 在不到1 ms的时间里，打印头将纳米级液滴同时沉积到阵列上约5000个微针上，一个装着新制作的微针阵列的浅杯从Vaxxas公司的试制造系统的打印头下方（右下）移动出来。从左侧移动到旋转平台边缘的打印头下方后，HD-MAP阵列首先通过安装在垂直灰色面板背面（中间左侧）的摄像头进行自动检查。该公司计划将正在研发的这条每周可无菌生产100万个HD-MAP的试验生产线用于三期临床试验和早期商业生产。我们可以看到，这条试验生产线上每个微阵列的微针呈圆形，而图2中Vaxxas公司的HD-MAP微针呈方形。该公司已换成生产圆形结构的微针阵列，这样，当打印头和阵列之间有角度差异时，需要旋转的角度就更少，因此重新对齐所需的时间就更少，这要归功于圆形设计的更大对称性。来源：Vaxxas，经许可。

从会议中的视频可看出，一排新形成的微针阵列从一个紧密封装、微制造的分配喷嘴的“打印头”下方经过。这些“打印头”与微阵列的几何形状和微针数精准匹配[19]。当可视化系统通过摄像头测量每个阵列的三维方向时，分配器会自动移动、旋转和倾斜，以与微针尖端对齐。然后，每个喷嘴同时向目标喷射一滴150 pL的液滴。接着，在涂层阵列快速干燥后，通过自动光学和激光检测分析涂层厚度是否均匀以及涂层位置是否正确。

为给早期的临床试验准备MAP，Vaxxas公司的工程师开发的第一个打印头是将其单个喷嘴依次通过每行微针（当时是直线阵列），然后将液滴喷射到针尖上。Hoey说道：“用这种方法涂覆一个贴片大约需要10 min。我们的目标是每秒10个（这里指计划于2024年年底开始运营的试运行生产线的预期产量）。他表示，虽然视频中说每分钟可涂覆200个MAP，即目标速度的三分之一，但目前的工程设计已能达到公司的目标速度了。

德国安德纳赫LTS Lohmann Therapie-Systeme AG公司的机械工程师Michael Kulik说道：“重复生产微小液滴，控制它们击中目标，并确保它们落在预定的地方，是制造涂层针面临的主要难题。”在不同类型MAP的生产过程中，出现的难题令人生畏。在为制药行业客户提供常规透皮给药贴片（无针）方面，LTS Lohmann公司作为世界上最大的合约制造商，正准备将MAP纳入其业务范围，并让Kulik领导公司溶解性MAP（d-MAP）生产线的开发。

在2021年10月初举办的2021年微针和透皮给药系统线上峰会上，Kulik通过视频展示了原型生产系统的分配模块中装有液态聚合物的模具的精确度，以及机器人调平、升高和放置功能（图4）。Kulik还谈到了各种微阵列贴片的潜在制造商面临的困境，尤其像LTS Lohmann公司这样的承包商。与皮下注射针相比，MAP给药感染的风险最小，而且没有监管机构的明确指导。因此许多MAP领域的人都在问：生产线必须无菌吗？或者花费大约一半的费用，达到一个不那么严格的“低生物负担”标准，可以吗？对于希望在贫穷国家部署大量MAP的机构和组织来说，一旦没达成要求，罚金尤为严重。Kulik表示，LTS Lohmann公司正在为其原型设计各种各样的设备、培养各种各样的能力和开发各种各样的工艺。客户可以选择在生产线中采用合适的方案。例如，以最佳方式将药物或疫苗集中在微针针头上，或满足低生物负担或无菌条件的监管要求。

图4 （a）在LTS Lohmann公司开发的d-MAP生产线的这个原型模块中，软管和可移动的金属棒围绕着分配站的机器人平台，该平台位于机器人的左边（中间右侧）。机器人平台可以从机器人那里接收一架空微针阵列模具（本图中未显示）。然后，平台展开金属棒，精确地抬高部分模具架，使所有模具的顶部在特定高度以水平线对齐；接着，软管将混合了活性药物成分的液体聚合物，如疫苗或药物注入模具。然后，机器人将每个装满的模具架移走，再重新移过来一个空模具架。LTS Lohmann公司还为生产线的末端设计了一个原型脱模和包装模块，目的是在试生产系统上每年制造100万个d-MAP。仍在开发中的包括在已装满阵列模具中选择性分配活性成分（通过多种方式，如离心）的模块以及干燥的已装满模具的模块。（b）机器人分配站（后）和运送机架进出模块的皮带（前）旁边的机器人（右）近视图。来源：LTS Lohmann公司，经许可。

尽管微针阵列仍难以在医疗领域得到广泛应用，但目前微针领域非常活跃，正在处于发展阶段（化妆品用微针产品受监管较少，多年前此类产品就已投入市场[20]）。截至2020年11月，全球医用MAP的开发商接近90家 [21]。除MR疫苗外，MAP开发商也参与了Gavi联盟内或由美国生物医学高级研究与发展局（US Biomedical Advance Research Development Authority）赞助的项目。这些项目包括基于MAP的狂犬病、脊髓灰质炎、轮状病毒和流感疫苗，以及基于MAP的艾滋病病毒（HIV）治疗和避孕疗法的研制工作 [22]。与此同时，还有些开发商寻求在医学领域创造新应用，在微针阵列技术方面取得新突破。位于美国加利福尼亚州圣地亚哥市的Sorrento Therapeutics公司针对其Sofusa淋巴给药系统在这两方面进行了创新，目前他们正在用该系统对转移性黑色素瘤和类风湿关节炎等疾病进行临床试验[23-24]。该公司的MAP具有药物贮存器、微流体、带有纵向凹槽的微针和其他表面结构，用于将大剂量的药物输送到淋巴结[13]。2021年6月，位于美国密歇根州安娜堡市的MAP开发商TSRL和位于加拿大多伦多的生物技术公司PharmaTher联手开发基于水凝胶MAP的治疗产品，该技术的专利权所有人为Donnelly及其同事。两家公司均获得贝尔法斯特女王大学的独立授权。TSRL的目标是流感和其他病毒性疾病，而PharmaTher公司的工作重点是通过致幻药物MAP治疗精神疾病和其他疾病[25]。

Donnelly说道：“现在，各路开发商都认为通过皮肤给药很有潜力。这可能预示着制药行业的一个重大转变，即MAP技术将不仅仅用于为发展中国家研制疫苗。”

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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