糖尿病前期成年人综合健康生活方式与糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡的关联——中美英四队列研究

涂周正 ,  卢琪 ,  张言博 ,  舒哲 ,  赖雨薇 ,  马梦男 ,  夏鹏飞 ,  耿婷婷 ,  陈俊祥 ,  李越 ,  吴林晶 ,  欧阳静 ,  戎志 ,  丁雄 ,  韩旭 ,  陈朔华 ,  何美安 ,  张晓敏 ,  刘烈刚 ,  邬堂春 ,  吴寿岭 ,  刘刚 ,  潘安

工程（英文） ›› 2023, Vol. 22 ›› Issue (3) : 141 -148.

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工程（英文） ›› 2023, Vol. 22 ›› Issue (3) : 141 -148. DOI: 10.1016/j.eng.2022.04.010

糖尿病前期成年人综合健康生活方式与糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡的关联——中美英四队列研究

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Associations of Combined Healthy Lifestyle Factors with Risks of Diabetes, Cardiovascular Disease, Cancer, and Mortality Among Adults with Prediabetes: Four Prospective Cohort Studies in China, the United Kingdom, and the United States

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摘要

在糖尿病前期人群中，采取健康的生活方式可以有效预防糖尿病的发生。然而，健康生活方式与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、癌症和死亡的长期风险之间的关联尚不清晰。本文旨在探究糖尿病前期人群中综合健康生活方式与上述多种健康结局之间的关联。本研究纳入的121 254 名糖尿病前期研究对象来自以下4 个前瞻性队列，包括中国的东风-同济（Dongfeng-Tongji, DFTJ）队列和开滦研究，英国生物银行（UK Biobank, UKB）和美国的国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES；仅用于死亡分析）。随访期间，共诊断了18 333 例新发糖尿病病例、10 829 例新发心血管疾病病例、6926 例新发癌症病例和9877 例全因死亡。本文基于5 个因素（从不吸烟或戒烟超过10 年、适量饮酒、充足的体力活动、健康膳食和理想的腰围）构建综合健康生活方式评分。各因素均被分为健康水平（赋1 分）和不健康水平（赋0 分），评分的加和为综合健康生活方式评分（0~5 分）。首先，采用Cox比例风险回归模型计算每个队列中综合健康生活方式评分与健康结局之间的关联；然后，通过随机效应模型的荟萃分析合并各独立队列结果的多变量校正的风险比（hazard ratio, HR）和95% 置信区间（confidence interval, CI）。与生活方式最不健康（评分为0~1 分）的研究对象相比，生活方式最健康（评分为4~5 分）的研究对象具有更低的糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡风险，合并的HR（95% CI）分别为0.57（0.48~0.69）、0.67（0.62~0.73）、0.80（0.73~0.88）和0.54（0.42~0.70）。根据研究对象的基线人口学特征和代谢健康状况进行亚组分析的结果也与主要分析的结果一致。总而言之，本研究对来自三个国家的4个队列的合并分析表明，在糖尿病前期人群中，坚持更健康的生活方式与糖尿病及主要并发症的发生风险降低有关。本研究的发现为临床指南和公共卫生政策提供了可靠证据。

Abstract

Lifestyle modification is an effective measure for diabetes prevention in people with prediabetes, but its associations with the long-term risks of cardiovascular disease (CVD), cancer, and mortality remain largely uncertain. We aimed to investigate the associations of combined healthy lifestyle factors with these health outcomes among participants with prediabetes. The study included 121 254 people with prediabetes from four prospective cohorts: the Dongfeng-Tongji (DFTJ) cohort and Kailuan study, both from China; the UK Biobank; and the US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES; for mortality analysis only). We documented a total of 18 333 incident diabetes, 10 829 incident CVD, 6926 incident cancer, and 9877 deaths during follow-up. Combined healthy lifestyle scores (scored from 0 to 5) were constructed based on never smoking or quitting smoking for ≥ 10 years, low-to-moderate alcohol drinking, optimal physical activity, healthy diet, and optimal waist circumference. First, Cox proportional-hazards regression models were used to quantify the associations of combined lifestyle score with health outcomes in each cohort; then, multivariable-adjusted hazard ratios (HRs) were pooled via a random-effects model of meta-analysis. Compared with participants with the least healthy lifestyle (a score of 0–1), participants with the healthiest lifestyle (a score of 4–5) had significantly reduced risks of all outcomes. The HRs (95% confidence interval (CI)) were 0.57 (0.48–0.69) for diabetes, 0.67 (0.62– 0.73) for CVD, 0.80 (0.73–0.88) for cancer, and 0.54 (0.42–0.70) for mortality. Significant associations were consistently found across subgroups of baseline demographic characteristics and metabolic health status. In conclusion, our pooled analyses of four cohorts from three countries reveal that greater adherence to a healthy lifestyle is associated with considerably lower risks of diabetes and its major complications among adults with prediabetes. These findings provide informative and compelling evidence for establishing clinical guidelines and public health policies.

关键词

糖尿病前期 / 生活方式 / 糖尿病 / 心血管疾病 / 癌症 / 死亡

Key words

Prediabetes / Lifestyle / Diabetes / Cardiovascular disease / Cancer / Mortality

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涂周正,卢琪,张言博,舒哲,赖雨薇,马梦男,夏鹏飞,耿婷婷,陈俊祥,李越,吴林晶,欧阳静,戎志,丁雄,韩旭,陈朔华,何美安,张晓敏,刘烈刚,邬堂春,吴寿岭,刘刚,潘安. 糖尿病前期成年人综合健康生活方式与糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡的关联——中美英四队列研究[J]. 工程（英文）, 2023, 22(3): 141-148 DOI:10.1016/j.eng.2022.04.010

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1、 引言

糖尿病前期的典型特征是血糖或糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）水平高于正常，但低于糖尿病诊断的阈值[1‒2]。目前，糖尿病前期在全球范围内高发并受到广泛关注，在中国、英国和美国成年人中的发生率为35.3%～38.1% [3‒5]。糖尿病前期人群的预后通常会随时间推移而恶化，糖尿病前期发展为糖尿病的终生风险约为70% [6‒8]。此外，已有研究证明糖尿病前期与糖尿病及并发症[如心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和癌症]以及过早死亡的风险显著增加有关[8‒9]，造成了较大的疾病负担[10]。另一方面，糖尿病前期的成年人也有可能恢复为正常血糖，每年恢复正常血糖的比例为5%~10% [8]。因此，有必要识别可改变的风险因素，以预防或延缓糖尿病前期人群的不良健康结局。

在糖尿病前期人群中开展生活方式干预可以有效预防糖尿病的发生，这在如大庆糖尿病预防终点研究（Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study, DQDPOS）[11‒13]、芬兰糖尿病预防研究（Diabetes Prevention Study, DPS）[14]、美国糖尿病预防研究/糖尿病预防结局研究（Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPP/DPPOS）[15‒16]等临床试验，以及最新的荟萃分析[17‒18]中得到证实。然而，目前尚不清楚健康生活方式是否与糖尿病前期人群中较低的CVD、癌症和死亡风险有关，以及具体的关联强度[19]。

由于临床试验研究通常更适用于评估短期代谢健康结局而非其他长期健康终点结局，且通常存在样本量较小、统计能力可能不足、随访时间相对较短等局限性，难以探讨长期关联强度[19]。因此，在大型队列研究中开展分析更适用于回答本研究的问题。然而，据了解，目前尚无队列研究在糖尿病前期成人中同时探讨综合生活方式与多种健康结局（包括糖尿病、CVD、癌症和死亡）的关联。本研究希望通过综合利用中国、英国和美国的4个大型前瞻性队列的数据，填补相关研究领域的空白，并为临床指南和公共卫生政策提供证据。

2、 方法

2.1 实验设计和研究对象

本研究纳入的糖尿病前期参与者来自中国队列[包括东风-同济队列（Dongfeng-Tongji, DFTJ）和开滦研究]、英国生物银行（UK Biobank, UKB）研究和美国的国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）。DFTJ队列于2008年启动，于2008—2010年从中国十堰的东风汽车公司招募了27 009名退休员工。每五年进行一次随访，并于2013年新纳入退休人员14 120人。开滦研究于2006年启动，于2006—2007年在中国唐山开滦（集团）有限责任公司招募了101 510名在职（年满18岁）或退休员工，每两年进行一次随访，并在2008—2009年、2010—2011年和2012—2013年分别新纳入了25 337、10 519和21 651名新的参与者。UKB在2006—2010年，从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过500 000 名年龄为37~73岁的参与者。NHANES是一项具有全国代表性的美国研究，采用复杂的多阶段概率抽样设计，其研究设计和数据收集方法已在过往研究中进行过详细描述[23]。本研究使用NHANES III（1988—1994年）和NHANES连续调查（1999—2014年，每两年为一个周期）的数据，共纳入61 202名年满20岁的未怀孕成年人。来自所有队列的参与者均完成了问卷调查、体格检查和实验室检查。在美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）的最新标准[24]中，糖尿病前期的定义为空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）在5.6~6.9 mmol·L-1（100~125 mg·dL-1）范围内，或HbA1c在5.7%~6.4%（39~47 mmol·mol-1）范围内，或餐后两小时血糖（2-h plasma glucose, 2h PG）在7.8~11.0 mmol·L-1（140~199 mg·dL-1）范围内，且未被诊断为糖尿病。本研究中4个队列对于糖尿病前期的定义详见附录A的S1部分。

在4个队列中，共有161 733名参与者在基线时被诊断为糖尿病前期。将现患CVD或癌症、死亡信息缺失、生活方式信息缺失、协变量信息缺失的参与者排除后，共有121 254名研究对象被纳入进行CVD、癌症和死亡的分析，其中13 221人来自DFTJ队列，57 031人来自开滦研究，41 912人来自UKB，9 090人来自NHANES。在对糖尿病发病的分析中，排除了在随访中缺失糖尿病发病信息的566名来自DFTJ队列和6 470名来自开滦研究的研究对象。NHANES未收集参与者多种疾病的发病数据，因此该研究仅用于死亡分析。这些前瞻性队列研究得到了华中科技大学同济医学院医学伦理委员会（Medical Ethics Committees of Tongji Medical College at the Huazhong University of Science and Technology; DFTJ队列）、开滦总医院伦理委员会（Kailuan General Hospital Ethics Committee; 开滦研究）、英国西北多中心研究伦理委员会（UK North West Multi-Centre Research Ethics Committee; UKB）和美国国家卫生统计研究伦理审查委员会（US North West Multi-Centre Research Ethics Committee; NHANES）的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。详细的纳入和排除标准见附录A中的 S1部分和图S1。

2.2 基线健康生活方式综合评分的构建

根据以往的研究和世界卫生组织（World Health Organization, WHO）制订的主要非传染性疾病的预防指南[25‒27]，本文基于吸烟、饮酒、体力活动、膳食和腰围这5个主要可改变的生活方式构建了综合健康生活方式评分（表1）。吸烟的健康水平定义为从不吸烟或戒烟10年及以上；饮酒的健康水平定义为：女性当前每天摄入1~14 g酒精、男性每天摄入1~28 g酒精。这两个因素的健康水平标准在4个队列中保持一致，而其他三个因素在不同队列中采取特定标准定义。收集5种生活方式因素的步骤详见附录A中的S1部分。对每种生活方式健康水平评分赋值1分或0分，每个研究对象的综合健康生活方式评分为5个因素的得分之和，范围为0~5分，得分越高表示生活方式越健康。因为得分为0或5的人数较少，将0~1分和4~5分的研究对象分别合并分析，以增加统计效能。

表1 不同队列中健康生活方式因素的定义

Healthy levelUnhealthy level
Smoking• Never smoking or quitting smoking for ≥10 years• Current smoking or quitting smoking for <10 years
Alcohol drinking• Women: 1‒14 g ethanol/day; men: 1‒28 g ethanol/day• Women: none or >14 g ethanol/day; men: none or >28 g ethanol/day
Physical activity• DFTJ cohort: weekly exercise ≥150 minutes• DFTJ cohort: weekly exercise <150 minutes
• Kailuan study: weekly exercise ≥80 minutes• Kailuan study: weekly exercise <80 minutes
• UK Biobank: top third of total physical activity• UK Biobank: bottom two-thirds of total physical activity
• US NHANES 1999-2014: weekly ≥150 minutes of moderate-to-vigorous leisure-time physical activity• US NHANES 1999-2014: weekly <150 minutes of moderate-to-vigorous leisure-time physical activity
• US NHANES 1988-1994: the top third of metabolic-equivalent-time-weighted frequency of leisure-time physical activity• US NHANES 1988-1994: bottom two-thirds of metabolic-equivalent-time-weighted frequency of leisure-time physical activity
Diet• DFTJ cohort: daily intakes of vegetable and fruit and no daily intakes of meat• DFTJ cohort: no daily intakes of vegetable or fruit or daily intakes of meat
• Kailuan study: low or medium self-perceived salt intakes• Kailuan study: high self-perceived salt intakes
• UK Biobank: meeting ≥5 items of more recent dietary recommendations for cardiovascular healtha• UK Biobank: meeting <5 items of more recent dietary recommendations for cardiovascular healtha
• US NHANES 1999-2014: top 40% of HEI-2010 scoreb• US NHANES 1999-2014: bottom 60% of HEI-2010 scoreb
• US NHANES 1988-1994: top 40% of HEI-1995 scorec• US NHANES 1988-1994: bottom 60% of HEI-1995 scorec
Waist circumference• DFTJ cohort and Kailuan study: waist circumference < 85 cm and 90 cm for women and men, respectively• DFTJ cohort and Kailuan study: waist circumference ≥ 85 cm and 90 cm for women and men, respectively
• UK Biobank and US NHANES: waist circumference < 80 cm and 94 cm for women and men, respectively• UK Biobank and US NHANES: waist circumference ≥ 80 cm and 94 cm for women and men, respectively

2.3 临床健康结局的定义

本研究的主要结局为糖尿病、CVD、癌症发病以及全因死亡。在两个中国队列中，根据ADA标准，糖尿病的发病定义为满足以下情况中的至少一种：自报医生诊断的2型糖尿病、使用降糖药物、FPG≥7.0 mmol·L-1（126 mg·dL-1）或HbA1c≥6.5%（48 mmol·mol-1）[24]。在UKB中，糖尿病发病依照国际疾病分类（第十版修订；ICD-10）编码（E11）确定。在两个中国队列和UKB中，CVD发病由ICD-10编码确定，包括缺血性心脏病（IHD；ICD-10编码为I20~I25）和脑卒中（I60~I61和I63~I64）。癌症发病也由ICD-10编码（C00~C97）定义。在4个队列中，死亡原因根据ICD-10编码定义。次要结局包括IHD发病、脑卒中发病、特定部位癌症发病、CVD死亡（I00~I99）和癌症死亡（C00~C97）。为了保证足够的统计效能，只分析了每个队列中发生率排名前五的特定部位癌症。在NHANES中，由于缺乏CVD死亡数据，心血管疾病死亡仅考虑了心脏病死亡。每个队列的结局定义详见附录A中的S1部分。

2.4 统计分析

针对每个健康生活方式因素，对来自不同队列的研究对象的基线特征进行统计描述。根据美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention guidelines）给出的分析指南对NHANES数据进行分析，使用校正抽样权重的方差分析对复杂的调查设计进行解释。在4个队列中，连续变量用均值±标准差（SD）表示，分类变量用频数n（%）表示。对于所有健康生活方式评分，采用方差分析检验连续变量的组间差异，χ2检验用于检验分类变量的组间差异。

随访时间依据基线日期到发病、死亡或删失日期中最早者的时间计算。DFTJ队列主要结局（即糖尿病发病、CVD、癌症和全因死亡）的删失日期为2018年12月31日，开滦研究为2019年12月31日，NHANES为2015年12月31日（仅死亡结局）。由于数据可及性问题，UKB不同结局的删失日期有所不同：死亡信息更新至2020年4月30日；新发CVD信息在英格兰更新至2020年9月30日，在苏格兰更新至2020年8月31日，在威尔士更新至2018年2月28日；新发糖尿病和癌症信息在英格兰和威尔士更新至2016年3月31日，在苏格兰更新至2015年10月31日，详情在附录A中的S1部分进行描述。

本研究分别在各队列内使用Cox比例风险回归模型，计算单独和综合的健康生活方式与健康结局之间的多变量校正的风险比（hazard ratios, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。模型的协变量包括基线年龄、性别、种族、婚姻状态、受教育程度、家庭收入、职业、高血压疾病史、癌症家族史、CVD家族史、糖尿病家族史、降压药使用情况、降脂药使用情况、FPG水平或HbA1c水平，以及总胆固醇水平。为了进行趋势性检验，将综合健康生活方式评分作为有序变量纳入Cox比例风险回归模型。由于不同队列的研究设计不同，协变量种类和定义在4个队列中不完全一致，关于协变量的详细信息见附录A中的S1部分。本研究还计算了每个健康生活方式因素与所有主要结局的相关性，在模型中对所有生活方式因素进行共同校正。

本研究根据以下因素进行亚组分析：基线年龄（＜65/≥65岁）、性别（男/女）、受教育程度（高中以下/高中及以上）、正常体重（中国人群：18.5~23.9 kg·m-2；美国和英国人群：18.5~24.9 kg·m-2）/非正常体重[28]、高血压疾病史（是/否）、血脂水平（未使用降脂药物前提下，血液总胆固醇水平低于5.2 mmol·L-1，是/否）[29]和血糖水平（中国人群中FPG为6.1~6.9 mmol·L-1/5.6~6.0 mmol·L-1，美国和英国人群中HbA1c为6.0%~6.4%/5.7%~5.9%）[24]。使用元回归分析估计亚组间差异的P值。为减小I型错误发生的概率，考虑Bonferroni校正，共进行了119组亚组分析，将P值低于0.0004（0.05/119）定义为显著。

此外，本研究还进行了多种敏感性分析。第一，将饮酒的健康水平重新定义为不饮酒或适度饮酒（女性每天酒精摄入量低于14 g，男性每天酒精摄入量低于28 g）[30]。第二，排除随访两年以内发生的事件，以尽量减少潜在的反向因果关系。第三，使用多重填补法对缺失数据进行填补，以减少无应答偏倚。第四，使用死亡竞争风险模型进行分析，并计算相应的HR [31]。第五，为了探讨每个健康生活方式因素对结局的贡献程度，每去除一个因素，计算其余4种健康生活方式的综合评分，共对每个研究对象进行5次重新评分，每次评分结果按照0~1分、2分和3~4分分组。被排除的生活方式因素在分析中被额外校正。

本研究所有分析都使用Stata 14（StataCorp, College Station, USA）进行。考虑不同队列间存在异质性，选择随机效应模型进行荟萃分析，计算4个队列的合并HR（95% CI）[32]。使用I2统计量评估研究间的异质性（取值范围0~100%），数值越小表明异质性越小，双侧P值低于0.05视为有统计学意义。

3、 结果

3.1 研究对象的基线特征

本研究纳入的121 254名研究对象中，70 252人来自中国（DFTJ队列和开滦研究）、41 912人来自UKB、9 090人来自NHANES。各队列研究对象基线时的平均年龄在49.4岁（NHANES）和62.6岁（DFTJ队列）之间（表2）。在UKB和NHANES中，大多数研究对象（分别为91.1%和70.1%）为非西班牙裔白人。在两个中国队列中，学历在高中以下的比例（分别为58.9%和77.3%）高于UKB和NHANES（分别为20.4%和16.8%）。因为各队列中采用的定义不同，未比较研究对象中5种健康生活方式的比例。UKB研究对象患高血压的比例较高（65.2%），NHANES研究对象则较低（40.0%）。UKB和NHANES研究对象的基线总胆固醇水平（分别为5.9 mmol·L-1和5.5 mmol·L-1）高于两个中国队列（均为5.1 mmol·L-1）。

表2 不同队列中研究对象的基线特征

Baseline characteristicsDFTJ cohortKailuan studyUK BiobankUS NHANESa
Total number13 22157 03141 9129 090
Age (year)62.6 (7.9)52.4 (12.2)59.1 (7.1)49.4 (15.1)
Male5 834 (44.1%)47 157 (82.7%)18 308 (43.7%)5 224 (58.3%)
White0038 168 (91.1%)3 710 (70.1%)
Currently not in a relationship1 360 (10.3%)1 427 (2.5%)—3 258 (31.6%)
Less than high school7 791 (58.9%)44 087 (77.3%)8 557 (20.4%)2 495 (16.8%)
Low household incomeb——9 951 (23.7%)1 845 (12.8%)
Unemployed——2 989 (7.1%)1 699 (16.2%)
Never smoking or quitting smoking for ≥10 years10 313 (78.0%)36 000 (63.1%)32 571 (77.7%)5 611 (54.8%)
Low-to-moderate alcohol drinking1 784 (13.5%)14 111 (24.7%)16 459 (39.3%)4 855 (53.4%)
Optimal physical activity10 710 (81.0%)8 485 (14.9%)13 207 (31.5%)2 360 (31.3%)
Healthy diet3 691 (27.9%)51 152 (89.7%)9 058 (21.6%)3 632 (40.4%)
Optimal waist circumference8 950 (67.7%)30 722 (53.9%)11 270 (26.9%)2 075 (24.3%)
Hypertension7 029 (53.2%)27 930 (49.0%)27 324 (65.2%)3 928 (40.0%)
Family history of cancer474 (3.6%)260 (0.5%)12 747 (30.4%)—
Family history of CVD1 441 (10.9%)2 609 (4.6%)24 816 (59.2%)1 186 (15.4%)
Family history of diabetes770 (5.8%)2 446 (4.3%)11 209 (26.7%)3 862 (42.8%)
Use of antihypertensive medications3 263 (24.7%)6 753 (11.8%)11 087 (26.5%)1 931 (18.0%)
Use of lipid-lowering medications996 (7.5%)325 (0.6%)8 671 (20.7%)889 (8.0%)
FPG (mmol·L‒1)5.9 (0.5)6.0 (0.3)——
HbA1c——5.9% (0.2%)5.5% (0.4%)
TC (mmol·L‒1)5.1 (1.0)5.1 (1.3)5.9 (1.2)5.5 (1.1)

每个队列的基线特征分布见附录A中的表S1~S4。相较于健康生活方式评分为0~1分的研究对象，评分为4~5分的研究对象在DFTJ队列和NHANES中可能更年轻，但在开滦研究和UKB中更年老；在两个中国队列中更有可能是女性，而在UKB和NHANES中更有可能是男性。此外，在所有队列中，评分为4~5分的研究对象更可能拥有较高的教育水平、更低的高血压患病率。附录A中的表S5展示了纳入分析的研究对象和因缺失信息而被排除分析的研究对象的基线特征，多数特征显示出轻度的差异。

3.2 基线综合健康生活方式因素与新发疾病和死亡风险的关联

在两个中国队列和UKB中共记录了18 333例新发糖尿病（820 567人年）、10 829例新发CVD（1 083 098人年）和6 926例新发癌症（934 531人年）。4个队列中共记录了9 877例死亡（1 224 712人年）。将健康生活方式评分为4~5分的研究对象与0~1分的研究对象进行比较，在新发糖尿病的分析中，合并的多变量校正风险比HR（95% CI）为0.57（0.48~0.69；I2 = 83.4%；P = 0.002）。在新发CVD的分析中，HR为0.67（0.62~0.73；I2 = 0；P = 0.72）。在新发癌症的分析中，HR为0.80（0.73~0.88；I2 = 0；P = 0.92）。在全因死亡的分析中，HR为0.54（0.42~0.70；I2 = 83.9%；P＜0.001）（表3、表4）。除DFTJ队列中癌症发病（P = 0.036）以外，所有评分和结局风险的线性关联的P值都小于0.001。

表3 糖尿病前期研究对象的综合健康生活方式与糖尿病、CVD和癌症发生风险的关联

OutcomesNumber of healthy lifestyle factorsP value for trend
0‒1234‒5
Incident diabetes
DFTJ cohort
Number of participants/person-years1 267 / 8 9483 803 / 27 5095 259 / 38 5372 326 / 16 606
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years32.3 (28.5‒36.1)27.1 (25.2‒29.0)20.0 (18.6‒21.3)18.9 (16.8‒21.0)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.84 (0.73‒0.96)0.62 (0.54‒0.71)0.59 (0.50‒0.69)< 0.001
Kailuan study
Number of participants/person-years5 982 / 52 37219 287 / 164 93220 830 / 184 0994 462 / 40 645
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years26.8 (25.5‒28.2)25.2 (24.5‒25.9)18.2 (17.6‒18.7)16.5 (15.3‒17.7)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.94 (0.89‒1.00)0.71 (0.67‒0.75)0.65 (0.59‒0.71)< 0.001
UK Biobank
Number of participants/person-years14 777 / 100 17014 662 / 100 4908 912 / 61 4883 561 / 24 771
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years24.4 (23.4‒25.4)19.1 (18.3‒20.0)14.2 (13.2‒15.1)7.9 (6.8‒9.0)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.84 (0.79‒0.90)0.72 (0.67‒0.78)0.48 (0.42‒0.56)<0.001
Pooled HR (95% CI), random-effects model1.000.88 (0.81‒0.96)0.70 (0.65‒0.74)0.57 (0.48‒0.69)
I2 (P value for heterogeneity)—71.8% (0.03)46.4% (0.16)83.4% (0.002)
Incident CVD
DFTJ cohort
Number of participants/person-years1 329 / 8 6613 996 / 26 8575 501 / 38 3092 395 / 16 139
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years44.1 (39.5‒48.6)38.6 (36.3‒40.9)30.3 (28.6‒32.1)29.2 (26.5‒31.9)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.89 (0.79‒1.00)0.71 (0.63‒0.80)0.70 (0.61‒0.80)< 0.001
Kailuan study
Number of participants/person-years6 672 / 65 62321 791 / 207 28223 634 / 223 1614 934 / 48 031
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years8.5 (7.8‒9.3)7.3 (6.9‒7.7)5.4 (5.0‒5.7)4.9 (4.2‒5.5)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.95 (0.86‒1.05)0.74 (0.67‒0.83)0.66 (0.57‒0.77)< 0.001
UK Biobank
Number of participants/person-years14 777 / 156 38414 662 / 157 4578 912 / 96 2543 561 / 38 940
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years11.4 (10.8‒11.9)9.3 (8.8‒9.8)8.4 (7.8‒8.9)6.5 (5.7‒7.3)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.83 (0.78‒0.89)0.78 (0.72‒0.85)0.65 (0.57‒0.74)< 0.001
Pooled HR (95% CI), random-effects model1.000.88 (0.81‒0.96)0.75 (0.71‒0.80)0.67 (0.62‒0.73)
I2 (P value for heterogeneity)—60.6% (0.08)0 (0.42)0 (0.72)
Incident cancer
DFTJ cohort
Number of participants/person-years1 329 / 9 7493 996 / 29 8085 501 / 41 2282 395 / 17 401
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years11.3 (9.2‒13.4)10.4 (9.2‒11.5)9.3 (8.4‒10.3)8.3 (6.9‒9.6)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.94 (0.76‒1.17)0.86 (0.70‒1.07)0.80 (0.62‒0.98)0.036
Kailuan study
Number of participants/person-years6 672 / 67 18421 791 / 211 14523 634 / 225 7604 934 / 48 499
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years4.8 (4.2‒5.4)4.2 (3.9‒4.5)3.6 (3.4‒3.8)3.3 (3.1‒3.4)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.96 (0.83‒1.10)0.87 (0.75‒-1.00)0.77 (0.63‒0.94)< 0.001
UK Biobank
Number of participants/person-years14 777 / 99 90914 662 / 99 4858 912 / 60 3223 561 / 24 041
Age-adjusted rate of event (95% CI), per 1000 person-years15.0 (14.2‒15.8)13.2 (12.5‒13.9)13.0 (12.1‒13.8)12.9 (11.5‒14.3)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.86 (0.79‒0.92)0.83 (0.76‒0.91)0.81 (0.71‒0.91)< 0.001
Pooled HR (95% CI), random-effects model1.000.89 (0.83‒0.95)0.84 (0.79‒0.91)0.80 (0.73‒0.88)
I2 (P value for heterogeneity)—5.8% (0.35)0.0 (0.85)0.0 (0.92)

表4 糖尿病前期研究对象的综合健康生活方式与全因死亡的关联

OutcomesNumber of healthy lifestyle factorsP value for trend
0‒1234‒5
DFTJ cohort
Number of participants/person-years1 329 / 10 0213 996 / 30 5845 501 / 42 2272 395 / 17 807
Age-adjusted rate of death (95% CI), per 1000 person-years13.0 (10.7‒15.2)10.7 (9.5‒11.8)8.1 (7.2‒8.9)7.0 (5.7‒8.2)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.85 (0.69‒1.04)0.68 (0.55‒0.83)0.60 (0.47‒0.78)< 0.001
Kailuan study
Number of participants/person-years6 672 / 67 80821 791 / 213 63823 634 / 228 1154 934 / 49 026
Age-adjusted rate of death (95% CI), per 1000 person-years9.4 (8.6‒10.3)8.6 (8.3‒9.0)7.5 (7.2‒7.9)6.2 (5.5‒6.8)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.001.00 (0.91‒1.11)0.90 (0.81‒0.99)0.71 (0.61‒0.81)< 0.001
UK Biobank
Number of participants/person-years14 777 / 160 95014 662 / 160 7568 912 / 97 7543 561 / 39 159
Age-adjusted rate of death (95% CI), per 1000 person-years7.7 (7.3‒8.1)5.4 (5.0‒5.8)4.7 (4.3‒5.1)3.6 (3.0‒4.1)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.71 (0.65‒0.78)0.63 (0.57‒0.71)0.49 (0.41‒0.58)< 0.001
US NHANESa
Number of participants/person-years2 973 / 37 4923 135 / 35 3552 176 / 23 877806 / 10 143
Age-adjusted rate of death (95% CI), per 1000 person-years21.5 (20.0‒23.0)15.8 (14.5‒17.1)13.8 (12.4‒15.3)10.3 (8.3‒12.4)
Multivariable-adjusted HR (95% CI)1.000.77 (0.65‒0.91)0.67 (0.57‒0.79)0.39 (0.29‒0.52)< 0.001
Pooled HR (95% CI), random-effects model1.000.83 (0.68‒1.00)0.72 (0.59‒0.87)0.54 (0.42‒0.70)
I2 (P value for heterogeneity)—88.3% (< 0.001)88.0% (< 0.001)83.9% (< 0.001)

次要分析的结果显示，与0~1分的研究对象相比，健康生活方式评分为4~5分的研究对象发生缺血性心脏病的合并的多变量校正后的HR（95% CI）为0.68（0.60~0.78；I2 = 32.9%；P = 0.23）；脑卒中发病的HR为0.66（0.57~0.75；I2 = 0；P = 0.47）；CVD死亡的HR为0.47（0.39~0.58；I2 = 0；P = 0.56）；癌症死亡的HR为0.52（0.40~0.69；I2 = 52.5%；P = 0.10）（见附录A中的表S6）。对于每个队列中发生率排名前五的特定部位癌症进行分析，每个队列中的发病率见附录A中的表S7。结果表明，健康生活方式评分为4~5分的研究对象肺癌和结直肠癌的发生率显著低于评分为0~1分的研究对象，合并的HR值（95% CI）分别为0.53（0.28~0.99；I2 = 79.7%；P = 0.007）和0.64（0.48~0.86；I2 = 0；P = 0.55）；胃癌发生的HR呈边缘性显著，HR（95% CI）为0.66（0.41~1.02；I2 = 0；P = 0.53）（见附录A中的表S8）。

3.3 亚组分析和敏感性分析

在4个队列中，根据研究对象的基线人口学特征和代谢健康状况进行亚组分析的结果也与主要分析的结果一致（见附录A中的表S9~S10）。敏感性分析中，将饮酒的健康水平重新定义为不饮酒或适度饮酒、排除随访两年以内发生的事件、使用多重填补法填补缺失数据以及进行竞争风险分析，所有4个队列中综合健康生活方式因素与发病率和死亡率之间的关联未发生实质性改变（见附录A中的表S11）。

5个单独的生活方式因素中的大多数因素与多种结局相关（见附录A中的表S12）。饮酒、膳食和腰围的健康水平可降低4%~44%的糖尿病发病风险；5个因素的健康水平可降低5%~27%的CVD发病风险；吸烟、体力活动和腰围的健康水平可降低6%~23%的癌症发病风险；吸烟、饮酒和体力活动的健康水平可降低16%~38%的死亡风险。当每次从综合健康生活方式评分中排除一个因素时，综合生活方式评分和多种结局之间的关联并未发生实质性改变（见附录A中的表S13）。

4、 讨论

对来自中国、英国和美国的糖尿病前期大型人群队列研究表明，与拥有0~1个健康生活方式因素（吸烟、饮酒、体力活动、膳食和腰围）的研究对象相比，拥有4~5个健康生活方式因素的研究对象糖尿病的发生风险降低43%，心血管疾病的发生风险降低33%，癌症的发生风险降低20%，死亡风险降低46%。本研究对多个队列的结果进行了合并分析，比单一研究的样本量更大、统计效能更高。本研究在4个队列中发现，综合健康生活方式与多项结局之间的负相关关联基本一致，且独立于年龄、性别、受教育水平和合并症等既定的风险因素。多项敏感性分析也证明了本研究结果的稳健性。

大量证据表明，高达70%的糖尿病前期人群最终会发展成糖尿病，平均每年有5%~10%的糖尿病前期人群进展为糖尿病，这与恢复正常血糖水平的比例相近[6,8]。作为2型糖尿病发展前的一种无症状状态，糖尿病前期是早期风险识别的重要时期，在这个阶段可以及时开展生活方式干预。此外，生活方式干预具有较高的成本效益，在医疗实践和健康检查中易于执行，而且与采用药物治疗的方法相比，预防糖尿病的效果可能更加持久[11,18,33‒35]。据ADA的临床指南建议，糖尿病前期人群应采取健康行为来预防糖尿病[35]。最近的一项共纳入12项随机临床试验（5238名研究对象）的系统综述表明，通过饮食和体力活动干预可降低糖尿病前期人群的糖尿病患病风险[17]。然而，很少有干预性研究关注糖尿病前期人群的CVD患病和死亡是否也受生活方式干预的影响，以及这种关联的大小。DQDPOS研究的结果表明，在577名糖耐量受损的成年人中，为期6年的干预措施（饮食、运动或饮食加运动）并未显著降低随访20年后的CVD和全因死亡风险[13]；但在随访30年后，干预措施与这些结局之间存在显著关联[11]。芬兰的DPS研究证明，在10年的随访中，对522名成人开展4年的生活方式干预（饮食、运动）没有获得明显益处[14]。美国DPP/DPPOS研究也表明，在三年的随访中，未观察到强化的生活方式干预（饮食、运动和减重）与CVD发病的关联[15]；在对3234名成人的21年随访结果进行分析后，也未观察到生活方式干预对全因死亡、CVD死亡和癌症死亡的影响[16]。此外，目前尚无研究报道生活方式与糖尿病前期人群癌症发生风险的关联。最近英国的一项流行病学研究表明，癌症已经超过CVD成为糖尿病患者超额死亡的主要原因[36]。因此，研究生活方式的改变是否能降低癌症发病率和死亡率以及关联的强度，将为减少超额死亡提供有效证据。

在此类干预研究中，样本量和（或）事件数目可能较为有限，导致统计能力不足。例如，芬兰DPS研究的522名研究对象中只发生了16例死亡和111例CVD事件（干预组57例，对照组54例）。因此，迫切需要来自高质量的大型前瞻性队列研究证据。

目前，中国Kadoorie生物库（CKB）前瞻性队列在全国性人群中的调查发现，综合健康生活方式因素可降低70%~80%的糖尿病风险[37‒38]、58%的主要冠状动脉事件风险[39]、43%的肝癌风险[40]和68%的全因死亡风险[41]。然而，这些研究纳入的研究对象为一般人群，而并未专门在糖尿病前期人群中开展研究，所以相关的效应值大小可能不同。此外，本研究也全面报道了综合健康生活方式与主要慢性病和死亡结局的关联。据了解，本研究首次指出在4个前瞻性队列的逾12万名糖尿病前期人群中，坚持健康的生活方式与糖尿病、CVD、癌症和死亡的风险大幅降低有关。由于糖尿病前期在全球范围内高发[1‒2]，并且是糖尿病及并发症的高危因素[8‒9]，因此本研究结果强调了采取健康的生活方式对预防糖尿病前期人群患主要慢性疾病和过早死亡的重要性，为建立临床指南和公共卫生政策提供了有力证据。

本研究的主要优点包括以下几点。分析的样本量大、随访时间长，确保了足够的统计效能，并能实施多种亚组和敏感性分析，以检验研究结果的稳健性。此外，所有4个队列研究均有良好的特征描述，使用了标准化的变量定义和分析方法。尽管研究之间的异质性不可避免（例如，中国队列纳入的研究对象为在职及离退休职工，UKB和NHANES纳入的研究对象为一般人群），但异质性问题在其他荟萃分析中都普遍存在[42‒44]。荟萃分析在流行病学中的应用越来越多，也是一种被推荐的分析方法。对不同队列的结果进行合并分析是本研究的主要优势之一，来自4个具有不同特征的队列的发现进一步强调了健康的生活方式对降低主要不良健康结局风险的重要性，并增强了研究结果的外推性。

该研究也具有几点局限性。第一，4个队列均采用研究对象自报的方式来收集吸烟、饮酒、体力活动和膳食的信息，故测量误差难以避免。由于前瞻性的研究设计，这种错误分类更倾向于是无系统偏差的，并可能会导致对关联强度的低估。第二，生活方式因素的信息是在基线时收集的，需要在未来的研究中重复测量，以探讨生活方式的变化是否与健康结局有关。第三，由于数据的可及性和异质性问题，本研究未纳入其他行为因素和重要的环境因素，如睡眠时间和职业暴露。第四，尽管在分析中校正了多种混杂因素，但不能完全排除未测量和残留的混杂因素。然而，本研究认为残余混杂不会对研究中观察到的强关联造成过大影响。第五，将CVD的发病定义为缺血性心脏病和脑卒中，而对于其他类型的心血管疾病（如心力衰竭和硬膜下出血）在糖尿病前期人群中的关联尚需要进一步研究。第六，由于发生特定部位癌症的病例数有限，统计效能可能不足，故对综合健康生活方式因素与特定部位癌症之间的关联应谨慎解释。第七，队列中缺少如糖尿病微血管并发症等其他健康结局的信息，综合健康生活方式因素与这些结局的关联还需进一步探讨。最后，本研究采用的两个中国队列并不具有全国代表性，还需对更具有代表性的中国人群样本进行深入研究。

5、 结论

本研究对三个国家的4个队列进行了合并分析，表明坚持更健康的生活方式与糖尿病前期成人较低的糖尿病、CVD、癌症和死亡风险存在显著关联。由于糖尿病前期在人群中的发生率高，且是糖尿病及并发症的高危因素，本研究结果强调了糖尿病前期人群采用健康的生活方式对于预防慢性疾病和过早死亡的重要性，并为临床指南和公共卫生政策提供了可靠证据。

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