一种基于血液检测的诊断和预测HBV相关疾病的弹性方法

侯格格 ,  陈云茹 ,  刘小静 ,  张东 ,  耿智敏 ,  司书宾

工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 187 -198.

PDF (1998KB)
工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 187 -198. DOI: 10.1016/j.eng.2023.06.013
研究论文

一种基于血液检测的诊断和预测HBV相关疾病的弹性方法

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A Resilience Approach for Diagnosing and Predicting HBV-Related Diseases Based on Blood Tests

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摘要

乙型肝炎病毒（HBV）感染威胁着全球公共卫生安全，是导致肝脏相关疾病发病率和死亡率的主要原因。HBV持续感染引起的肝脏疾病检查方法包括实验室检测、超声、计算机断层扫描（CT）、核磁共振和肝活检等，重复的检查和多次诊断可能导致患者每次就医面临高额费用。因此，迫切需要建立一种经济有效的诊断方法简化HBV相关疾病的医疗流程。基于临床血液检测，本研究构建复杂网络模型并定义功能恢复力评价指标，可以帮助医生评估患者的肝脏状况。通过结合网络模型和动力学，发现导致患者向肝硬化或肝癌转化的关键血液指标及其相应的阈值，为进一步研究疾病临界状态和预防疾病恶化提供思路。结果表明功能恢复力的诊断宏观平均精度为84.74%，而在没有影像或活检辅助的情况下医生凭经验诊断的宏观平均精度为55.63%。从经济角度，与一般诊断方法相比，功能恢复力可以为大多数中国患者每次就诊节省至少30美元，为大多数美国患者节省至少400美元。在全球范围内，每年将节省至少105亿美元。因此，功能恢复力可以全面评估患者的肝脏状况，减少影像学检查的次数，避免肝脏疾病诊断过程中医疗资源的浪费。

Abstract

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection, which threatens global public health, is a major contributor to liver-related morbidity and mortality. Examinations for liver diseases related to chronic HBV infection—including laboratory tests, ultrasounds, computed tomography (CT), and liver biopsies—may take up medical resources, particularly since they overlap in most instances. Thus, there is an urgent need to establish an economical and effective diagnosis method in order to streamline the medical process for HBV-related diseases. Using complex network models constructed based on clinical blood tests, we provide such a method by defining the novel measure of functional resilience to assess patients’ liver conditions. By combining network models and dynamics, we discovered the pivotal items and their corresponding thresholds, which can guide further research on preventing disease deterioration in critical states of these diseases. The macro-averaged precision of our method, functional resilience, is 84.74%, whereas the macro-averaged precision of physicians’ experience without assistance from imaging or biopsy is 55.63%. From an economic perspective, our approach could save the equivalent of at least 30 USD per visit for most Chinese patients and at least 400 USD per visit for most US patients, compared with general diagnostic methods. Globally, this will add to savings of at least 10.5 billion USD annually. Our method can comprehensively evaluate the condition of patients’ livers and help avert the waste of medical resources during the diagnosis of liver disease by reducing excessive imaging exams.

关键词

HBV相关疾病 / 功能弹性 / 医疗资源利用率 / 关键状态 / 网络

Key words

HBV-related diseases / Functional resilience / Improve medical resource utilization / Critical states / Network

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侯格格,陈云茹,刘小静,张东,耿智敏,司书宾. 一种基于血液检测的诊断和预测HBV相关疾病的弹性方法[J]. 工程（英文）, 2024, 32(1): 187-198 DOI:10.1016/j.eng.2023.06.013

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1 引言

根据世界卫生组织的数据[1]，目前有3.5亿人出现慢性乙型肝炎病毒（HBV）（简称乙肝病毒）感染，其中25%~40%的患者最终会死于各种相关疾病，如肝硬化（LC）、慢加急性肝衰竭（ACLF）或肝细胞癌（HCC）。根据美国医学研究所（IOM）最近的一份关于肝炎和肝癌的报告，多达200万美国人可能出现HBV感染，多达75%的人可能不知道自己感染并出现晚期迹象[2]。在中东和欧洲国家，HBV感染的发病率为2%~7%。在北美和南美国家，HBV感染的发生率不到2%，而在非洲和东南亚国家则超过8%。2019年，我国HBV感染患者约8600万人，LC和肝癌发病率较高，肝癌是中国第五大常见癌症，占全球所有新发癌症病例的45%和肝癌相关死亡的47%。因此，2020年国家卫生健康委员会疾病预防控制局提出“积极预防、主动检测、规范治疗、全面遏制肝炎危害”的宣传主题，并力争2030年实现全国消除HBV的目标。

慢性HBV感染的诊断和治疗给患者和医疗保健系统造成沉重的负担[1,3‒4]。美国每年花费超过10亿美元用于HBV感染患者的住院费用。2012年，伊朗每名HBV感染患者的年度直接医疗费用估计为4098美元[5]。在中国，每年用于乙肝诊断和治疗的费用超过500亿元人民币。据不完全统计，其中20%的费用与过度检测有关，给患者带来了巨大的经济损失，且使疾病治疗复杂化。此外，医生专业技能和经验水平不足也可能直接导致误诊和治疗延误[6‒7]。

目前，在评估患者的肝纤维化程度时，通常推荐使用乙肝血清学标志物，包括乙肝病毒DNA定量检测（HBV DNA）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度、天门冬氨酸转氨酶（AST）浓度以及血小板（PLT）比值指数等[8‒9]，特别是在资源匮乏的环境中。然而，这些标志物并不能充分评估患者在慢性乙肝（CHB）、LC和HCC三种状态下的肝功能。由于血清甲胎蛋白（AFP）的敏感性有限，根据国际组织的多数建议，不再推荐单独使用AFP进行HCC的诊断（尽管在一些指南中，AFP与放射学特征结合使用）[10]。然而，在西非地区，AFP仍然广泛使用。常见的影像方法也存在一定局限性。虽然超声可以实时动态地反映病变的血供特征，但由于腹部器官和气体的存在，其准确性受到一定干扰。此外，超声检查的准确性还受到检查人员的技术技能和主观判断的影响。计算机断层扫描（CT）可以准确评估病变与周围结构的关系，但由于辐射暴露，不建议患者在短时间内多次进行CT扫描。此外，CT的软组织分辨率相对较低。相比之下，磁共振成像（MRI）扫描可以提供多参数、多方位成像，使用肝细胞特异性造影剂可以提高对小HCC的检出率和诊断准确性[11]。然而，MRI要求患者在指定的时间内保持相对静止，对患者的依从性要求较高。另外，由于成本较高，像东地中海地区等中低收入国家可能会面临MRI设备和医生的短缺问题[12]。肝活检是一种常见的肝脏疾病诊断方法，但可能伴随着一些并发症，包括活检部位的疼痛和瘀伤、持续的出血、感染风险以及意外损伤其他器官的风险。特别是对于凝血功能差的患者而言，肝活检可能不是最合适的选择。综上所述，上述所有方法可能对患者造成经济压力或身体伤害。因此整合血液检查结果的综合评估方法是一种可行的选择，以帮助准确评估患者的肝功能。

许多研究人员将现有的肝脏疾病检测方法与机器学习算法相结合，构建各种肝脏疾病诊断和预后模型。Sazzadur等[13]使用六个不同的监督机器学习分类器，开发了一种针对绒毛膜肝感染患者的有效诊断系统，并对这些分类器在患者信息参数上的性能进行了研究。研究结果显示，逻辑回归（LR）分类器的预测精度最高，其F1分数为75%，而朴素贝叶斯（NB）分类器的精度最低，其F1分数为53%。Owjimehr等[14]提出了一种自动感兴趣区域（ROI）选择和分层分类方法，用于区分正常状态和脂肪肝的三个不同阶段，包括脂肪变性、纤维化和LC。Khan等[15]根据健康样本和HBV感染样本之间的拉曼光谱差异，采用支持向量机（SVM）算法有效地分离了正常患者和患病患者的血清，其诊断准确率约为98%，精确度约为97%。深度学习弹性成像放射组学（DLRE）[16]是一种用于评估肝纤维化的方法，在预测肝纤维化阶段方面，DLRE优于二维剪切波弹性成像（2D-SWE）和生物标志物。然而，DLRE在区分纤维化分期F0~F1和F2~F4方面面临挑战，因为F2以上肝纤维化的异质性比F3或F3以上及F4更严重，这降低了DLRE的准确性。Ye等[17]使用监督机器学习算法首次创建能够对转移性HCC患者进行分类的分子特征，确定与转移和患者生存相关的基因。研究人员发现骨桥蛋白既可作为转移性肝癌的诊断标记物，又可作为潜在的治疗靶点。Wong等[18]根据HBV和丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的年龄、性别、临床数据和血液生物标志物，利用岭回归模型开发了HCC岭评分，该评分在接受者操作特征曲线下的面积（AUC ROC 0.840）方面优于这些常见的HCC风险评分。

由于在早期阶段，大多数乙肝患者没有明显症状，因此很难检测到患者肝脏中的关键可逆状态，如纤维化、癌前病变或HCC早期状态。一旦患者进展为LC或HCC阶段，即使对这些疾病进行密切监测和治疗，提高生存率也变得异常困难。尽管在研究抗病毒药物[19‒24]和致病基因[25‒31]方面已付出了不懈努力，但这些方法并未给医生和患者提供早期预警的有效手段。因此，需要思考如何从患者的基本临床测试中推测出患者是否处于危急状态，并为医生提供相关的预警标准。

鉴于每位患者在就医时都接受血液检查，以临床血液指标之间的相关性为基础构建了一种复杂网络模型，从网络的角度，清晰地描述CHB、LC和HCC患者的肝功能状态。此外，从数据出发得到肝功能的演化动力学，动态地研究HBV在不同阶段对患者肝脏的影响。通过引入一种新的评估指标，即“功能恢复力”，发现在CHB、LC和HCC状态下，功能恢复力值存在显著差异，这为肝脏疾病的诊断提供了新的依据。功能恢复力方法的宏观平均精度为84.74%，而在没有影像和活检辅助的情况下医生凭专业知识诊断的宏观平均精度为55.64%。本文提出的方法的宏观平均召回率为84.39%，而医生仅凭经验诊断的宏观平均召回率为55.54%。为了平衡精确率和召回率的影响，使用F1分数来比较两种方法的有效性。本文方法的F1分数为84.50%，显著高于没有成像和活检辅助时医生凭专业知识诊断的F1分数。与其他标准方法相比，功能恢复力评价方法的检测价格低，将有助于医生进行临床诊断，特别是在西太平洋地区和非洲等医疗设备不足的国家和地区。

另一个重要的发现是，借助社区检测算法而不是仅仅依赖医学分类，将这些指标分成多个组，这些组反映了随着疾病进展肝脏调节功能的变化。此外，通过模拟，确定了状态转换的临界条件，包括关键的血液检测指标及其临界值。一旦检测结果超过这些特定条件，患者可能会出现不可逆转的病情恶化。

2 数据和方法

2.1 数据收集

数据来源于西安交通大学第一附属医院感染性科和肝胆外科，包含119名轻度或中度CHB患者的数据；175名LC患者的数据，这些患者分别处于代偿期（占10%，即17名患者）和失代偿期（占90%，其中148名患者属于Child-Pugh评分B级，10名患者属于Child-Pugh评分C级），所有这些患者均无肝性脑病；98名HCC患者均没有远处转移（这些数据包含在Data in Brief的训练集中，见附录A）。取患者首次就医时进行的六种血液检测项目，其中包括血常规、乙肝五项检测、HBV DNA定量、肝功能检测、凝血检测和AFP肿瘤标志物检测。需要明确的是，乙肝五项检测仅考虑四项指标，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝e抗体（HBeAb），因为一旦感染乙肝病毒，乙肝核心抗体（HBcAb）通常会呈阳性。更具体地说，本研究仅涉及25个血液检测指标，每个指标都根据肝脏疾病诊断标准[32‒34]和Child-Pugh评分[35‒36]进行分级。

2.2 肝脏功能网络模型

假设数据中所有患者都处于稳定状态。将所有数据根据区间转换为两个或四个值（见附录A中的表S1），根据处理后的数据，计算两个指标( x i ,   x j)之间的相关性：

ρ x i ,   x j = c o v ( x i ,   x j ) σ x i   σ x j

式中， c o v ( x i , x j )是指标 x i和 x j的协方差； σ x i和 σ x j分别是两个指标的标准差。因此，邻接矩阵 A的每个元素满足

A i j = 1 ,    i f   ρ x i ,   x j ≥ 0.25 0 ,    i f   ρ x i ,   x j < 0.25

当 A i j = 1时，血液检测指标 x i和 x j在网络中存在连边，反之不存在。CHB、LC和HCC的肝脏功能网络如图1（b）~（d）所示。

2.3 动力学模型与状态转移

检测指标之间存在两种类型的关系：正相关和负相关。正相关表示一个指标的增加会导致另一个指标的增加，而负相关则表示一个指标的增加会引发另一个指标的下降。可以利用微分方程来模拟这些指标之间的动态变化，根据它们之间的正负调节关系来描述其相互作用。此外，神经网络[37]可以通过模拟人脑的运作方式来发现一组数据中的潜在关联关系。人工神经元之间的信息传递机制[38‒39]可以被定义如下：

d x i d t = I - x i R + J 1 2 ∑ j = 1 N A ^ i j 1 + t a n h   n x j - a + J 2 2 ∑ j = 1 N A ¯ i j 1 - t a n h   n x j - a

式中， a是触发阈值； n是sigmoid函数的斜率； I是基础活动； R 是死亡率的倒数； J 1和 J 2分别代表兴奋和抑制强度； A ^ i j和 A ¯ i j分别是神经网络的刺激邻接矩阵和抑制邻接矩阵。所以，整个网络的邻接矩阵可以写成

A = A ^ + A ¯

将每个检测指标视为神经网络中的一个神经元，将指标间相关性视为神经元之间的兴奋或抑制调节。实际上，每个指标对其他指标的影响各不相同，因此假设参数 I 、 R 、 J 1和 J 2在拟合过程中采用不同的值，原动力学方程可以写作

d x i d t = I i - x i R i + J 1 i 2 ∑ j = 1 N A ^ i j 1 + t a n h   n x j - a + J 2 i 2 ∑ j = 1 N A ¯ i j 1 - t a n h   n x j - a

式中， I i是节点 i的自身变化； R i是节点 i恢复正常的比例的倒数； A ^ i j和 A ¯ i j分别是网络的正负邻接矩阵； N是不孤立的节点数； J 1 i和 J 2 i分别是节点的兴奋和抑制强度。

J 1 i = ∑ j = 1 N P i j ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ^ i j J 2 i = ∑ j = 1 N Q i j ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ¯ i j

式中 , P和 Q分别是正和负相关系数矩阵。动力学方程中Ii 和R i是待估参数。

以样本平均值替换节点 j的值 x j，式（3）可以写为

d x i d t ≈ I i - x i R i + J 1 i 2 ∑ j = 1 N A ^ i j 1 + t a n h   n x - a +   J 2 i 2 ∑ j = 1 N A ¯ i j 1 - t a n h   n x - a = I i - x i R i + J 1 i 2 s i + 1 + t a n h   n x - a +   J 2 i 2 s i - 1 - t a n h   n x - a

式中， s i + = ∑ j = 1 N A ^ i j和 s i - = ∑ j = 1 N A ¯ i j分别是节点i的正度和负度。由于双曲正切函数 t a n h   x可以表示为

t a n h   x = e x - e - x e x + e - x = 2 1 + e - 2 x - 1

式（5）可以写为

d x i d t = I i - x i R i + J 1 i · s i + 1 + e - 2 n x - a + J 2 i · s i - · e - 2 n x - a 1 + e - 2 n x - a

令

f x i , s i + ,   s i - = I i - x i R i + J 1 i · s i + 1 + e - 2 n x - a + J 2 i · s i - · e - 2 n x - a 1 + e - 2 n x - a

当系统达到稳态时，式（8）必须满足

f x i , s i + ,   s i - = 0

根据式（9），血液检测指标 i达到稳态时满足

x i = I i R i + R i · J 1 i · s i + 1 + e - 2 n x - a + J 2 i · s i - · e - 2 n x - a 1 + e - 2 n x - a

因为极限 l i m n → ∞   e - 2 n x - a = 0，式（10）可以近似为

x i = I i R i + R i · J 1 i · s i +

令 p表示节点之间负相关的边的比例，则

p = ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ¯ i j ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A i j = ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ¯ i j ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ^ i j + A ¯ i j

由于样本均值 x = 1 N ∑ i = 1 N x i，利用式（4）、式（11）和式（12）将式（3）降维到一维为

x = I i R i + R i · J 1 ' · s · 1 - p

式中， J 1 i = ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N P i j ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ^ i j是网络的兴奋强度； s = ∑ i = 1 N ∑ j = 1 N A ^ i j + A ¯ i j N是去除孤立点后的网络平均度。令 n = 2和 a = - 1，通过联立式（11）和式（13）求得未知参数 I i和 R i。

3 结果

3.1 网络构建与拓扑结构

根据血液指标之间的相关性，构建CHB、LC和HCC状态下的网络，如图1（b）~（d）所示。三个网络的网络密度分别为0.3133、0.3067和0.2533。明显可见，肝损伤越严重，网络越稀疏。随着病情的发展，异常的肝组织，如瘢痕、癌细胞等，逐渐取代正常的肝细胞，剩余的正常细胞无法发挥其原有的功能，导致肝功能下降，并影响其他身体机能。因此，各个血液指标之间的相关性降低，导致指标之间的连边消失。以CHB为例，HBV病毒主要引起患者肝脏的炎症。因此，在CHB网络中存在与炎症相关的连边，如ALT和碱性磷酸酶（ALP）之间的连边。然而，这些连边在LC的网络中是不存在的，因为在LC状态下，肝脏炎症不再是患者病情恶化的主要原因，而是正常肝细胞逐渐被病变取代，无法维持肝脏的各种功能。比较三个网络中的连边，随着肝脏疾病的进展，乙肝四项指标与其他指标的红色负相关连边逐渐消失，意味着乙肝四项在LC和HCC状态下失去参考意义。同样，球蛋白（GLB）和凝血酶时间（TT）在LC和HCC状态下是孤立的。

三个雷达图的比例反映了CHB、LC和HCC网络的拓扑特性，如图1（e）~（g）所示。在CHB状态下，网络的平均传递性为0.6114，平均路径长度为2.1533，表现出小世界性网络特征。与CHB网络类似，LC网络也具有小世界特性，其平均传递性和平均路径长度分别为0.7298和1.8961。小世界性特征也在HCC网络中出现，但其平均传递性和平均路径长度较CHB和LC网络稍低。因此，随着患者的病情从CHB逐步发展到LC，再到HCC，平均路径长度逐渐减小，网络逐渐变得稀疏。这是由于随着病情的恶化，各项检查指标之间的相关性逐渐减弱，导致它们失去联系。此外，随着肝功能的下降，不同网络中的连边会出现、消失和重新出现。例如，在CHB网络中，存在与ALT、ALP和γ-谷氨酰转移酶（GGT）三个指标相关的九条连接边，而在LC网络中它们不存在，但在HCC网络中重新出现。这种现象的背后原因是持续的肝脏炎症通过抑制免疫监视来促进癌细胞的生成[40]。

最后，考虑慢性HBV感染对不同状态造成的肝损伤程度，本研究采用自然连通度[41]作为评价指标，模拟一个指标与其他指标失去相关性的情况。结果显示，无论有多少个血液检测指标独立，CHB网络的自然连通度都高于其他两个网络，而HCC网络的自然连通度最低。因此，CHB状态下的网络表现出最强的稳健性，而HCC状态下的网络则最为脆弱（详见附录A中的S1.4节）。

3.2 社团发现

通常情况下，不同的临床检测指标会根据其功能被划分成不同的组别。举例来说，AST、ALT、ALP、GGT这些指标用于反映了肝损伤的程度；血清胆红素水平，包括总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IDBIL），则反映了肝脏对胆红素的代谢情况；而总蛋白检测和凝血功能检测则用于评估肝脏的蛋白合成和凝血功能。Infomap算法[42‒43]是在非重叠社区发现领域中广泛使用的一种有效算法。与传统的医学分类方法不同，本研究采用Infomap算法，基于不同疾病状态下的指标，将这些指标进行分组。在CHB状态下，除了乙肝血清学指标外，所有其他检测指标都被归为同一组。这是因为随着血清中HBV DNA浓度的升高，肝脏的炎症程度逐渐加剧，导致了凝血障碍和血细胞异常等症状，因此这些指标在该组内呈现出强烈的相关性[图2（a）]。此外，乙肝血清学的四个指标根据其名称和解释被自然地划分为两个小社团。CHB网络中最大的社区在LC和HCC网络中被划分成两个不同的社团[图2（b）、（c）]。与其他指标相比，HBV DNA与肝脏炎症指标以及肝脏肿瘤标志物AFP之间存在着密切的联系。这是因为HBV的持续复制和长期的抗病毒治疗的低效性最终可能导致HCC的发生。除了孤立的节点和模块外，红色圈中的其余节点显示了肝脏的多重调节功能。

3.3 动力学拟合与网络弹性

众所周知，HBV感染的病程涉及病毒与宿主自我调节之间的动态相互作用，这种相互作用可以通过肝功能的变化来体现。例如，由于HBV不断攻击患者的肝脏，肝功能异常导致凝血时间延长，最终导致凝血系统紊乱。为了更好地区分三个状态，令 k = 1 ,   2 ,   3分别对应CHB、LC和HCC。在状态 k下，根据节点的行为值 x i k与网络平均度 s k之间的相关性，将行为值转化为

x i ,    k ' = e - 4 x i k s k

由于血液检测指标之间存在相关性，一项指标的增加可能会导致相关指标的增加或减少。在CHB的免疫清除或非活动携带者阶段，患者的HBeAg呈阳性，HBV复制活跃，HBV DNA水平升高，HBeAb呈阴性。缓解期乙肝患者HBeAb呈阳性、HBV复制减少、HBV DNA减少、HBeAg呈阴性。因此，HBeAb与CHB网络中的HBeAg和HBV DNA呈负相关。根据Barzel等[44]的方法，比较了具有正耦合和负耦合的各种动态模型。研究结果发现神经网络动力学的拟合误差是最小的。一般情况下，神经元连接在神经网络中被建模为节点之间的权重。正权重代表兴奋性连接，负权重代表抑制性连接。神经网络的容错能力确保即使输入样本不充分或损坏也可以获得正确的输出。基于它们的互连结构和连接强度，神经网络动力学[38‒39]模拟了神经元之间的信息传递过程。Baumann等[45]使用神经网络动力学模拟社交网络中的混响效应和极化现象。

因此，将每个检测指标视为神经网络中的一个神经元，将每个指标间的相关性视为神经元之间的兴奋或抑制调节。事实上，每一项对其他项的影响各不相同，因此假设参数 I 、    R 、   J 1和 J 2在拟合过程中采用不同的值。该方程可以重写如下：

d x i ,    k ' d t = I i , k - x i ,    k ' R i , k + J 1 i , k 2 ∑ j = 1 N k A ^ i j k 1 + t a n h   n x j , k ' - a +      J 2 i , k 2 ∑ j = 1 N k A ¯ i j k 1 + t a n h   n x j , k ' - a

式中， N k是状态 k中的节点数量； I i , k和 R i , k是状态 k下待估参数； J 1 i , k和 J 2 i , k分别为节点 i在状态 k下的激励和抑制强度； A ^ i j k和 A ¯ i j k为状态 k下对应的矩阵。将 I i , k和 R i , k代入式（3），用此动力学拟合CHB、LC和HCC网络，模拟指标之间的相互调节作用。值得注意的是，如果其中一个指标与其他指标没有相关性，则应删除。因此，指标HBsAg、HBsAb和GLB需从LC网络中删除，因为它们依赖于其他指标。同样，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、GLB和TT需从HCC网络中删除。根据患者的临床检测结果和数据的转换，将CHB、LC和HCC网络与这些动力学进行拟合。CHB、LC和HCC网络拟合的绝对偏差之和分别为0.7440、0.8120和0.5136。每个指标在不同状态下的拟合误差都很小并且可以接受[图3（a）~（c）]。该动力学模型非常适合这三个网络，因此可以假设该模型为 HBV“攻击”动力学。

考虑随机移除连边、改变所有连边权重等两种类型的扰动，这些扰动模拟了由于持续的慢性HBV感染导致的指标间相关性的丢失或弱化。首先，对于随机移除比例为 f l的连边，测试不同状态下网络的恢复力。结果发现删除一小部分连边，这三个系统仍然保持其弹性：它们中的每一个都稳定在相应的稳定点 x H，其中所有指标的平均值 x都很高。然而，当移除连边的比例超过阈值 f l c时，直线突然消失，导致出现两个稳定点：期望的状态 x H和不期望的状态 x L  [图3（a）]。在这些情况下，这三个系统失去弹性，可能会过渡到不希望的终末期。然而，CHB、LC和HCC网络的连边扰动强度阈值不同，意味着去除连边的阈值越高，网络越有弹性。因此，当HBV攻击患者的肝脏时，CHB网络是最有弹性的，因为即使在移除85%的连边后它仍然保持弹性。相反，删除不超过80%的连边将导致HCC网络崩溃。也就是说，患者的肝脏在末期完全功能失调。其次，将所有权重降低原值的 f w倍，测试不同状态下网络的恢复力。随着扰动 f w的升高，三个网络的弹性逐渐下降，如图3（f）~（h）所示。与随机移除连边不同的是，全局权重改变的过程中没有中间稳定点。换句话说，即使HBV不断破坏肝细胞但不会导致连边消失，患者仍会死于肝功能障碍。

3.4 功能恢复力的有效性与成本效益

不同状态下的行为值的平均值，称之为功能恢复力，定义如下：

x k = 1 N k ∑ i = 1 N k x i ,    k '

与Child-Pugh评分类似，式（15）可以视为一种用于区分患者分期和评估病情的新方法。由于存在拟合误差，各状态均值 x k的区间可由下式计算：

x k l ,   x k u = x k - 1 N k ∑ i = 1 N k e r r k i , x k + 1 N k ∑ i = 1 N k e r r k i  

式中， e r r k i是节点i在状态k中的拟合误差。CHB、LC和HCC的三个区间分别为[0.4194, 0.5584)、[0.4011, 0.4749]和(0.1353, 0.4292]。可以将这些作为慢性HBV感染患者的诊断标准。虽然一名患者的检测结果可能属于多个区间，但患者的状态可以通过每种疾病的独有特征来确定。例如，在LC状态下，患者在失代偿期会出现脾功能亢进，导致红细胞（RBC）、白细胞（WBC）和PLT减少。由于超过70%的HCC患者血清AFP浓度较高，因此可以通过AFP来区分HCC和其他疾病。为了将本研究提出的方法与医生的诊断进行比较，重新收集79例患者的血液检测数据作为测试集，其中包括19例轻度或中度CHB、30例失代偿期LC和30例HCC（见附录A中的测试集）。随机抽取45例病例（每种病15例）制作三份不同类型、难度相同的在线调查问卷†，邀请来自不同医院肝胆外科、感染科、消化内科等科室的218名医生参与调查。每位医生随机填写一份调查问卷。

由于测试集中三种疾病的样本量相似，可以使用宏观平均精度和宏观平均召回来评估该方法的有效性。如图4（a）所示，本研究提出的方法（功能恢复力）的宏观平均精度为84.74%，而在没有影像或活检辅助的情况下医生凭经验识别三种疾病的宏观平均精度为55.63％。同样，本研究提出的方法与医生凭经验诊断的宏观平均召回率分别为84.39%和55.54%。为了平衡精确率和召回率的影响，使用F1分数评估两种方法的有效性。相比之下，本文方法的F1分数为84.50%，明显高于医生在没有影像或活检辅助的情况下的经验。因此，本文方法比医生的经验更准确。

根据美国肝病研究协会（AASLD）指南[46]，当HBsAg呈阳性超过6个月，血清HBV DNA高于20 000 IU∙mL-1（较低值2000~20 000 IU∙mL-1常见于HBeAg阴性CHB），并且ALT或AST水平持续或间歇性升高时，建议就医的患者进行相关的血液检查。鉴于门脉高压是LC进展的早期临床症状之一，其独立预测因素包括纤维间隔的直径和结节的大小[47‒48]，医生通常还建议患者进行额外的影像学检查。如果患者自述有肝癌家族史，或在随访期间AFP水平连续超过8周达到200 g∙L-1或连续超过4周达到400 g∙L-1，医生通常会建议患者进行影像学检查或肝活检，以确定是否存在占位性病变。尽管肝活检有可能及时提供准确的诊断，但AASLD不建议在常规检测中使用。这是因为肝穿刺过程存在出血和肿瘤扩散的风险，并且活检结果阴性的原因可能是无法获得代表结节的组织而不是真正良性的结节[33]。一般来说，医生在诊断或随访时会按顺序使用不同的影像学检查，包括超声、CT、增强CT、MRI和动态增强MRI。总之，在诊断或随访过程中，所有乙型肝炎患者都应至少接受一项影像学检查和血液检查。如果病情复杂，可能需要进行多次影像学检查。

相对而言，根据本研究提出的方法，医生仅通过血液测试就能够以84.74%的准确度做出临床决策。实际上，该方法可能无法精确地区分模糊状态，计算结果属于多个区间。一个典型的例子是血清AFP呈阴性（< 20 ng∙mL-1）的HCC。在中国，有30%~40%的HCC患者血清AFP呈阴性[49]。在这种情况下，单一的影像学检查，如CT或MRI，就足以确认患者的诊断。表1列出了CHB、LC、HCC等不同情况下各种常规检查方法的费用。对于HCC，国际指南指出HCC的诊断取决于使用CT或MRI的影像学结果以及组织病理学检查。因此，在进行诊断前，患者可能需要进行生化检查、超声、CT和MRI，甚至可能需要进行活检。如果没有医疗保险，患者需要支付至少274.62美元的费用（不包括治疗费用）。然而相同情况下，在美国，患者需要支付至少2159美元。尽管医疗保险可以报销部分费用，但患者仍然需要自行承担一部分费用，这可能对家庭经济造成沉重负担。相比之下，使用本研究提出的方法，患者可以通过血液检查获取肝脏概况和HCC诊断，在中国仅需130.49美元，在美国仅需417美元。在CHB或LC的情况下，可以得出类似的结果。与传统的诊断流程相比，本研究提出的方法可以为大多数中国患者每次就诊节省至少30美元的等值费用，或为大多数美国患者每次就诊节省至少400美元的费用。这将在全球范围内每年至少节省105亿美元。因此，本研究提出的方法具有成本效益，并且可以在医疗资源有限的地区采用，使HBV相关疾病的诊断变得更加容易。

3.5 状态转移与临界状态发现

在慢性HBV感染的演变过程中，肝脏疾病患者不仅可能会经历ACLF或死亡，还可能会经历从CHB到LC状态，然后到HCC状态的转变，或者直接从CHB转变到HCC状态。在这些转变过程中，存在着肝纤维化和HCC前病变的临界状态，这些状态是可以控制甚至逆转的[图5（a）~（g）]。然而，由于缺乏足够的信息，患者往往无法及时察觉到纤维化和癌前病变的迹象。为了识别这些临界状态的征兆，可以通过研究CHB、LC和HCC之间的网络结构以及使用式（3）的动力学模型来探索和预测它们。

值得注意，网络一小部分的行为会以非线性方式影响整个系统。接下来，制定了几个方案来模拟CHB患者转变为LC或HCC，或LC患者转变为HCC。根据不同的方案（见附录A中的S2.1节），使用四阶龙格-库塔步进器（MATLAB函数ode45）求解每种情况的模拟。比较不同状态之间测试结果的差异，确定具有相似趋势的最佳计划。当检测指标达到相应值时，患者的病情正在恶化，未来可能会过渡到下一个状态。

表2列出了不同情况下的关键因素及其临界范围。举例来说，对于那些处于CHB和LC之间的临界状态的患者，如果他们的12项检测结果达到相应的值，那么未来可能会发展成LC状态[图4（b）]。此外，纤维化状态可能的网络结构包含三个孤立的节点，意味着患者的HBsAg、HBsAb和HBeAb的结果是相同的，与其他指标没有相关性。这一网络的稀疏性介于CHB和LC网络之间。关于癌前病变的另外两种情况也有类似的情况。此外，临界网络的鲁棒性低于CHB、LC和HCC网络，也就是说，关键网络比在转变之前的网络更容易受到攻击（请参见附录A中的图S4）。

4 结论与讨论

本研究旨在评估HBV患者的肝脏状况，降低诊断成本，并提前预警肝功能恶化的迹象。根据患者的血液检测结果构建包含25个指标的网络，从网络角度来描述CHB、LC和HCC不同状态下的肝脏功能。然后，确定肝功能的演变动态，从解析的角度分析了CHB、LC和HCC患者的肝功能。通过随机删除连边或改变网络权重，模拟HBV感染逐渐导致肝功能障碍的过程。此外，结合网络结构和动力学模型，找到CHB、LC和HCC之间关键状态的指示标志和相关阈值。这些发现对于HBV相关疾病的预防研究具有重要意义。当关键血液检测指标超过阈值时，患者可能会在不同状态之间发生转变。尽管临界状态下肝脏的具体形态尚不清楚，但这些结果可以启发未来的研究。

在模型中，定义新评价指标，即功能恢复力。CHB、LC和HCC状态下患者的功能恢复值具有显著差异，因此可用于诊断肝脏疾病。通过对比，功能恢复力的宏观平均精度为84.74%，而医生在没有影像学或活检辅助的情况下，仅依靠临床经验对这三种疾病进行诊断的整体平均准确度为55.63%。功能恢复力的宏观平均召回率为84.39%，而医生凭经验诊断的宏观平均召回率为55.45%。此外，功能恢复力的F1分数为84.50%，远高于医生在没有影像学或活检辅助的情况下的诊断水平。总的来说，功能恢复力比医生仅凭经验诊断更精确。因此，功能恢复力可以协助初级医生仅通过少量血液样本来诊断HBV相关疾病，并通过结合血液检测进行定性和定量的肝功能评估。对于存在严重营养不良、凝血时间延长或肿瘤较大的患者，他们只需要进行血液检测即可了解肝功能，无需进行肝穿刺。从经济角度来看，与当前的诊断技术相比，功能恢复力诊断技术可能会为大多数中国患者每次就诊节省至少30美元，为大多数美国患者每次就诊节省至少400美元。全球范围内每年至少节省105亿美元。同时，功能恢复力技术可以帮助低收入或中等收入国家，特别是非洲国家的临床医生使用现有的血液检测设备评估患者的肝功能，从而大大减少这些国家在HBV诊断上的医疗支出。因此，功能恢复力可以显著减轻个人和国家的医疗经济负担。

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