黄花三宝木中高度芳香化的降二萜异源二聚体及其单体

周均愫 , 成龙 , 高源 , 葛战鹏 , 周彬 , 李静雅 , 赵金鑫 , 岳建民

工程（英文） ›› 2024, Vol. 38 ›› Issue (7) : 163 -175.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 38 ›› Issue (7) : 163 -175. DOI: 10.1016/j.eng.2023.09.015
研究论文

黄花三宝木中高度芳香化的降二萜异源二聚体及其单体

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Highly Aromatic Norditerpenoid Heterodimers and Monomers from Trigonostemon fragilis

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摘要

本研究从黄花三宝木（Trigonostemon fragilis）中分离得到了四个具有不同二聚模式的新型降二萜类异源二聚体，分别为trigofragiloids A~C（化合物1~3）和(+)-、(-)-trigofragiloid D（化合物4），以及三个新型菲酮类降二萜单体trigofragiloids E~G（化合物5~7）。化合物1和2具有全新的异源二聚碳骨架，其由一个四降二萜和一个九降二萜骨架聚合形成，通过量子化学计算，它们被确定为第二类阻转异构体。化合物3则是具有全新二聚模式的苯丙素-降二萜加合物。化合物(+)-、(-)-4是首例以1,4-二氧六环聚合的“S”形降二萜二聚体。受化合物4结构解析的启发，两种共存的二聚体类似物，即actephilol A和epiactephilol A，被修正为一对几何异构体，并进一步被鉴定为两对对映异构体，分别为(+)-、(-)-8和(+)-、(-)-9。我们采用多种表征方法对它们的结构进行了确证。值得注意的是，化合物7对三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACLY）具有显著的抑制作用，其半抑制浓度（IC50）值为（0.46 ± 0.11） μmol∙L-1，与阳性对照BMS-303141的活性相当。

Abstract

Four new norditerpenoid heterodimers with different dimerization patterns—namely, trigofragiloids A-C (denoted as compounds 1-3) and (+)- and (−)-trigofragiloid D (compound 4)—and three new phenanthrenone norditerpenoids—namely, trigofragiloids E-G (compounds 5-7)—were isolated from Trigonostemon fragilis. Compounds 1 and 2 feature a novel heterodimeric carbon skeleton formed by the conjugation of a tetra-norditerpenoid and an ennea-norditerpenoid; they have been identified as class 2 atropisomers by means of quantum chemical calculations. Compound 3 is an unprecedented phenylpropanoid-norditerpenoid adduct with a new dimerization pattern. Compounds (+)- and (−)-4 are the first example of S-shaped 1,4-dioxane-fused norditerpenoid dimers. Inspired by the structure elucidation of compound 4, two co-occurring analogues, actephilol A and epiactephilol A, were structurally revised as a pair of geometrical isomers and were identified as two pairs of enantiomers, (+)- and (−)-8 and (+)- and (−)-9, respectively. Their structures were characterized using a combined method. Notably, compound 7 exhibits remarkable adenosine triphosphate-citrate lyase (ACLY) inhibition with a half-maximal inhibition concentration (IC50) value of (0.46 ± 0.11) μmol∙L−1, as active as the positive control BMS-303141, and a molecular docking study offers deep insight into the interaction between compound 7 and ACLY.

关键词

降二萜异源二聚体 / 黄花三宝木 / 大戟科 / Trigofragiloid / 结构修正 / 三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶抑制活性

Key words

Norditerpenoid heterodimer / Trigonostemon fragilis / Euphorbiaceae / Trigofragiloid / Structural revision / Adenosine triphosphate-citrate lyase (ACLY) inhibitory activity

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周均愫,成龙,高源,葛战鹏,周彬,李静雅,赵金鑫,岳建民. 黄花三宝木中高度芳香化的降二萜异源二聚体及其单体[J]. 工程（英文）, 2024, 38(7): 163-175 DOI:10.1016/j.eng.2023.09.015

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1 引言

大戟科（Euphorbiaceae）三宝木属（Trigonostemon）包含50余种植物，主要分布于亚洲热带和亚热带的茂密森林和河边灌木丛中，其中9种为我国华南特有种[1]。在相当长的一段时间里，三宝木属植物被民间用作治疗哮喘、腹泻、皮肤病、毒蛇咬伤和食物中毒的传统药物[1‒2]。该属的许多化学成分已被证明具有多种治疗功能，包括抗病毒[3‒7]、抗肿瘤[8‒12]、抗菌[13‒16]、抗炎[17‒22]等活性。在三宝木属的代谢产物中，瑞香烷型二萜化合物，特别是高度修饰的瑞香烷二萜原酸酯，被认为是其主要代谢成分，在先前的植物化学研究中已有超过110个不同的结构被报道[2,20,22‒23]。降二萜二聚体和单体是该属另一种特征代谢产物类型。自1990年从Trigonostemon reidioides中分离得到第一个菲酮类降二萜化合物trigonostemone以来，已有60多个降二萜二聚体或单体从该属植物中分离得到[2,13,24‒26]。

黄花三宝木（T. fragilis，曾用名为T. lutescens）[27]是一种灌木，主要生长在广西壮族自治区[18]。在此前的研究中，有少量的香豆素[28‒29]、木脂素[30‒31]、甾醇[31‒32]、鞣花单宁[18]、生物碱[33‒34]、三萜[32]、倍半萜[34‒35]和二萜[32,36‒37]从该种中被分离鉴定。在我们对三宝木属植物中生物活性组分的持续研究中[8‒11,16,38‒39]，四个前所未有的降二萜异源二聚体，trigofragiloids A~C（化合物1~3）和(+)-、(-)-trigofragiloid D（化合物4），和三个新型菲酮类降二萜类单体，trigofragiloids E~G（化合物5~7），以及4个已知化合物(+)-、(-)-8和(+)-、(-)-9，10和11从黄花三宝木中被分离和鉴定（图1，化合物1~11）。其中，化合物1和2具有全新的异源二聚碳骨架，其由一个四降二萜和一个九降二萜骨架聚合形成。化合物3则是罕见的具有全新二聚模式的苯丙素-降二萜加合物。化合物(+)-、(-)-4是首例以1,4-二氧六环聚合的“S”形降二萜二聚体，其以对映体形式存在。此外，两个此前报道的以1,4-二氧六环聚合的“C”形降二萜二聚体，C-2位差向异构体actephilol A和epiactephilol A [40]，分别被修正为“S”形和“C”形几何异构体。二者进一步被鉴定为以对映异构体形式存在，分别为(+)-、(-)-8和(+)-、(-)-9。在三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制试验中，化合物7表现出显著的抑制作用，其活性与阳性对照BMS-303141相当，进一步的分子对接实验确证了化合物7与ACLY的作用方式。本文报道了这些降二萜的分离、结构鉴定、生源以及生物活性。

2 材料与方法

2.1 一般实验步骤

一般实验步骤的详细信息已纳入附录A的第S1节。

2.2 植物材料

附录A的第S2节提供了植物样本采集和鉴定的详细信息。

2.3 提取分离

以黄花三宝木的枝叶材料（8 kg）为原料，将其粉碎，并在室温下用95%乙醇（25 L）提取三次。然后将提取液过滤浓缩，得到粗提浸膏（220 g）。将粗提浸膏用水溶解，然后用乙酸乙酯对水相进行萃取，得到中等极性有机相（80 g）。随后，有机相采用大孔树脂柱层析（CC），先后以25%和90%乙醇/水为流动相洗脱，得到两部分，D1和D2。首先将D1部分（70 g）用中间色谱分离（MCI）柱以甲醇/水（30%~95%）梯度洗脱，得到D1M1~D1M8共8个组分。

组分D1M2（2.8 g）以硅胶柱层析法经石油醚/丙酮（90%~50%）体系洗脱分离，得到8个亚组分D1M2P1~D1M2P8。其中，D1M2P5（128 mg）通过半制备高效液相色谱纯化（HPLC; XBridge C18, Waters, USA; 3.0 mL∙min-1），以37%的乙腈/水为流动相，得到了化合物5（25 mg）。

将组分D1M3（7.0 g）以硅胶柱层析法经石油醚/丙酮（90%~50%）体系洗脱，产生9个亚组分D1M3P1~D1M3P9。亚组分D1M3P6（260 mg）继续以硅胶柱层析法经二氯甲烷/甲醇体系洗脱（V/V, 200∶1~10∶1），然后用半制备反相高效液相色谱[Triart octadecylsilyl (ODS)-A; YMC, Japan; 3.0 mL∙min-1]，以55%乙腈/水为流动相洗脱得化合物1（1.0 mg）。亚组分D1M3P7（1.5 g）在石油醚/丙酮中重结晶，得到化合物7（65 mg）。组分D1M4（2.5 g）通过梯度氯仿/甲醇体系（V/V, 200∶1~10∶1）的硅胶柱层析洗脱分离，然后经过重结晶，得到化合物6（106 mg）。组分D1M5（7.7 g）通过硅胶柱层析分离，用石油醚/丙酮（95%~50%）洗脱，得到九个亚组分：D1M5P1~D1M5P9。亚组分D1M5P7（700 mg）通过Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，以50%的氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到两个亚组分D1M5P7S1和D1M5P7S2。后者（120 mg）经过硅胶柱层析（氯仿/甲醇，V/V, 300∶1~10∶1）得到D1M5P7S2C1~ D1M5P7S2C5。组分D1M5P7S2C3（8 mg）经过半制备高效液相色谱（XBridge C18；3.0 mL∙min-1）以60%乙腈/水洗脱得到化合物2（2.0 mg）。组分D2（10 g）通过硅胶柱层析使用石油醚/丙酮（95%~50%）作为洗脱剂分离得到五个组分：D2P1~D2P5。组分D2P3（700 mg）通过Sephadex LH-20柱层析使用50%氯仿/甲醇作为洗脱剂分离为四个亚组分：D2P3S1~D2P3S4。亚组分D2P3S1（21 mg）经过硅胶柱层析，使用氯仿/甲醇（300∶1~50∶1）洗脱得到化合物3（0.9 mg）。亚组分D2P3S4（125 mg）以相同方式进一步纯化，得到trigonochinene E（化合物11，120 mg）。组分D2P4（450 mg）通过Sephadex LH-20柱层析使用50%氯仿/甲醇洗脱得到四个亚组分：D2P4S1~D2P4S4。亚组分D2P4S4（300 mg）通过硅胶柱层析，用石油醚/乙酸乙酯（85%~60%）洗脱，得到化合物4（70 mg）。用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离D2P5组分（1.17 g），以50%氯仿/甲醇洗脱，得到六个亚组分：D2P5S1~D2P5S6。对D2P5S4（84 mg）用反相高效液相色谱（XBridge C18；3.0 mL∙min-1）制备，以70%乙腈/水洗脱，得到actephilol A（化合物8，3.0 mg）和epiactephilol A（化合物9，4.0 mg）。组分D2P5S6（thrigonosomone E）被鉴定为化合物10（50 mg）。

化合物4经半制备高效液相色谱手性拆分（Lux cellulose-1; Phenomenex, USA, 3.0 mL∙min-1），以20%异丙醇/正己烷为洗脱剂分离得到一对对映体(-)-和(+)-4（各35 mg）。化合物8的手性分析在配备有Chiralpak AD-H（Daicel, Japan）柱的高效液相-圆二色谱仪上进行，流速为1.0 mL∙min-1，以12%异丙醇/正己烷为洗脱剂；而化合物9的手性分析则使用Chiralpak IC-H（Daicel，Japan）柱进行，流速为1.0 mL∙min-1，以5%异丙醇-正己烷为洗脱剂。随后，通过半制备高效液相色谱在相同条件下拆分化合物8和9，分别得到(+)-、(-)-8（各1.1 mg）和(+)-、(-)-9（各1.3 mg）。这些化合物的理化性质如下：

（1）Trigofragiloid A（化合物1）。棕红色无定形粉末； [ α ] D 20 0 (c 0.08, MeOH)；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 211 (4.64), 245 (4.54), 280 (4.24) nm；红外光谱(KBr) ν max 3443, 2924, 2849, 1587, 1384, 1151, 1042 cm-1；1H (600 MHz, CD3OD)和13C (125 MHz, CD3OD) 核磁共振（NMR）数据（表1）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱m/z 455.1 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱m/z 455.1494 [M - H]-（计算值为C28H23O6，455.1495）。α为比旋光值，以度为单位；D为钠光谱波长（589 nm）；c为样品摩尔浓度；λ max为最大吸收波长；ε为摩尔吸光系数；KBr为溴化钾晶片薄膜法；ν max为最大吸收带频率；m/z为质荷比。

（2）Trigofragiloid B（化合物2）。棕红色无定形粉末； [ α ] D 20 +2 (c 0.10, MeOH)；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 212 (4.42), 244 (4.33), 277 (4.00) nm；红外光谱(KBr) ν max 3442, 2920, 2852, 1575, 1404, 1119 cm-1；1H (500 MHz, CDCl3)和13C (125 MHz, CDCl3) NMR数据（表1）；(+)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 471.3 [M + H]+；(+)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 471.1819 [M + H]+（计算值为C29H27O6，471.1808）。

（3）Trigofragiloid C（化合物3）。黄色无定形粉末；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 202 (4.10), 296 (3.03) nm；红外光谱(KBr) ν max 3440, 2921, 2848, 1587, 1452, 1254, 1143 cm-1；1H (600 MHz, CD3OD)和13C (125 MHz, CD3OD) NMR数据（表2）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 417.0 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 835.3488 [2 M - H]-（计算值为C52H51O10, 835.3482）。

（4）Trigofragiloid D（化合物4）。棕红色晶体；熔点为254~256 °C；紫外光谱(MeOH) λ max (log ε) 226 (4.33), 250 (4.40), 264 (4.23), 289 (4.13), 316 (3.79) nm；红外光谱(KBr) ν max 3444, 2939, 2850, 1732, 1634, 1608, 1464, 1250, 1149, 1064, 1031, 847 cm-1；1H (500 MHz, CDCl3)和13C (125 MHz, CDCl3) NMR数据（表3）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 628.9 [M + 2H2O - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 1187.4448 [2 M - H]-（计算值为C72H67O16, 1187.4429）。

（5）(-)-trigofragiloid D（化合物4）。 [ α ] D 20 -205 (c 0.20, MeOH)；圆二色谱(MeOH) λ (Δε) 225 (-6.4), 248 (-30.0), 265 (+2.6), 322 (+1.9) nm。

（6）(+)-trigofragiloid D（化合物4）。 [ α ] D 20 +205 (c 0.20, MeOH)；圆二色谱 (MeOH) λ (Δε) 224 (+7.6), 248 (+30.7), 264 (-2.4), 278 (+3.3), 322 (-2.0) nm。

（7）Trigofragiloid E（化合物5）。黄色晶体；熔点为197~198 °C； [ α ] D 20 +13 (c 0.10, MeOH)；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 208 (4.05), 243 (4.10), 320 (3.79) nm；圆二色谱(MeOH) λ (Δε) 226 (+1.7), 255 (+7.8), 328 (-2.4) nm；红外光谱(KBr) ν max 3442, 2926, 1661, 1591, 1320, 754 cm-1；1H [600 MHz, (CD3)2CO]和13C [150 MHz, (CD3)2CO] NMR数据（表4）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 273.2 [M - H]-；(+)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 845.3529 [3 M + Na]+（计算值为C48H54O12Na, 845.3513）。

（8）Trigofragiloid F（化合物6）。棕红色无定形粉末；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 253 (4.32), 211 (4.29) nm；红外光谱(KBr) ν max 3300, 2926, 1655, 1580, 1331, 1159, 1103 cm-1；1H (500 MHz, C5D5N)和13C (125 MHz, C5D5N) NMR数据（表4）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 297.1 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 297.0764 [M - H]-（计算值为C17H13O5, 297.0763）。

（9）Trigofragiloid G（化合物7）。棕红色无定形粉末；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 254 (4.19), 211 (4.18) nm；红外光谱(KBr) ν max 3449, 3332, 1650, 1575, 1333, 1277, 1163, 750 cm-1；1H (500 MHz, C5D5N)和13C (125 MHz, C5D5N) NMR数据（表4）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 283.1 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 283.0608 [M - H]-（计算值为C16H12O5, 283.0606）。

（10）Actephilol A（化合物8）。棕红色无定形粉末; 紫外光谱 (MeOH) λ max (lgε) 229 (4.44), 251 (4.51), 262 (4.39), 287 (4.26), 315 (3.93) nm; 红外光谱 (KBr) ν max 3401, 2924, 2853, 1728, 1633, 1608, 1432, 1252, 1148, 1065, 1003, 758 cm-1; 1H (800 MHz, CD3OD)和13C (200 MHz, CD3OD) NMR数据 (附录A的表 S1); (-)-电喷雾电离低分辨质谱m/z 579.3 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱m/z 579.2024 [M - H]- (计算值为C35H31O8, 579.2024).

（11）(-)-actephilol A（化合物8）。 [ α ] D 18 -151 (c 0.11, MeOH)；圆二色谱（正己烷/异丙醇 = 88/12）λ (Δε) 227 (-7.9), 250 (-23.4), 266 (+5.8) nm。

（12） (+)-actephilol A（化合物8）。 [ α ] D 18 +149 (c 0.11, MeOH)；圆二色谱（正己烷/异丙醇 = 88/12）λ (Δε) 230 (+6.5), 249 (+23), 266 (-3.8) nm。

（13）Epiactephilol A（化合物9）。棕红色无定形粉末；紫外光谱(MeOH) λ max (lgε) 228 (4.57), 253 (4.62), 263 (4.52), 287 (4.42), 315 (4.08) nm；红外光谱(KBr) ν max 3424, 2923, 1728, 1633, 1609, 1585, 1433, 1274, 1148, 1067 cm-1；1H (600 MHz, CD3OD)和13C (150 MHz, CD3OD) NMR数据（附录A的表S1）；(-)-电喷雾电离低分辨质谱 m/z 579.2 [M - H]-；(-)-电喷雾电离高分辨质谱 m/z 579.2021 [M - H]-（计算值为C35H31O8, 579.2024）。

（14）(-)-epiactephilol A（化合物9）。 [ α ] D 18 -328 (c 0.13, MeOH)；圆二色谱（正己烷/异丙醇 = 95/5）λ (Δε) 248 (+14.1), 264 (-17.3), 289 (-6.0) nm。

（15）(+)-epiactephilol A（化合物9）。 [ α ] D 18 +325 (c 0.13, MeOH)；圆二色谱（正己烷/异丙醇 = 95/5）λ (Δε) 247 (-14.0), 262 (+15.5), 287 (+6.2) nm。

2.4 晶体结构分析

化合物4和5在甲醇溶液中通过室温缓慢挥发法获得合适的晶体，二者的晶体学实验按照之前报道过的方案[41‒43]，在Bruker APEX-II电荷耦合器件（CCD）衍射仪上进行，使用Cu Kα辐射(λ = 1.54178 Å = 1.54178 × 10-10 m)，工作模式为ϕ‒ω扫描。晶体结构的确定和精修程序是使用Olex2的ShelXT和ShelXL程序进行[44‒46]。化合物4和5有关的晶体学信息已提交到剑桥晶体学数据中心（CCDC），编号分别为CCDC 2218152（化合物4）和CCDC 2218153（化合物5）。以上数据的副本可在CCDC网站上免费获取。化合物4和5的X射线晶体学数据详情见附录A的表S10和表S11。

2.5 计算细节

势能面扫描和电子圆二色谱ECD计算采用的是此前研究的既定方法[47‒48]。详细步骤见附录A中的第S3节。

2.6 ACLY抑制试验

ACLY的活性由消耗三磷酸腺苷（ATP）和产生二磷酸腺苷（ADP）的过程决定。ADP-Glo试验法（Promega, USA）是一种荧光定量分析法，可将ADP浓度与ACLY抑制活性相关联。根据ADP-Glo试验方法，测试化合物溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，以400 μmol∙L-1的起始浓度稀释七个梯度，每个梯度稀释四倍。当ACLY缓冲液（20 nmol∙L-1）和底物混合物（5 μmol∙L-1 ATP，30 μmol∙L-1柠檬水酸盐，50 μmol∙L-1辅酶A）反应完成后（37 °C, 30 min），加入ADP试剂（2.5 μL）淬灭反应（室温，90 min）。然后，加入ADP检测试剂（5 μL）催化ADP转化为ATP，从而通过荧光素酶/荧光素反应对新产生的ATP进行定量。使用EnVision读板仪（PerkinElmer, USA）记录反应生成的ADP量和ACLY活的荧光值。BMS-303141用作阳性对照。

2.7 分子对接研究

根据此前报道的方法[49‒51]，对化合物7与ACLY的结合位点进行了分子对接模拟。使用Pymol1可视化对接结果。详细步骤请参见附录A的第S4节。

3 结果与讨论

化合物1呈棕红色粉末，根据其13C NMR数据和(-)-电喷雾电离高分辨质谱（HRESIMS）在m/z 455.1494 [M - H]-的离子峰（计算值455.1495）确定分子式为C28H24O6，含有17个不饱和度。对其一维NMR数据（表1）和异核单量子相干（HSQC）数据的分析发现其包含10个芳香或烯烃双键以及两个羰基基团[13C NMR化学位移（δ C）210.0, 186.3]，揭示其包含一个高度取代的芳香骨架，这些基团占据了12个不饱和度。剩余的五个不饱和度表明化合物1具有一个五环结构。通过分析异核多键相关谱（HMBC）（图2）和旋转坐标系Overhauser效应光谱（ROESY）（图3）可以组合出两个亚结构，即A和B单元。由其HMBC谱图中的H318(19)到C3、C4、C5，H6到C4、C8、C10，H11到C8、C10、C12、C13，H14到C7、C9、C12，以及H317到C12、C13、C14的相关信号可以确定单元A的结构与已报道的同源二聚体neoboutomannin [52]和异源二聚体trigohowilols C和D [15]的片段结构相同（图2中的红色箭头）。由HMBC谱图中的H6′到C5′ (δ C 154.6)、C7′、C8′、C10′，CH 3O-7′到C7′，H11到C8′、C10′、C13′，H14′到C7′、C9′、C12′（δ C 157.4），以及H317′到C12′、C13′、C14′的相关信号（图 2中的篮色箭头），化合物1的单元B被解析为一个五取代萘环，5-甲氧基-3-甲基-萘-2,7-二醇。最后，这两个单元通过两个季碳末端C1（δ C 141.9）和C10′（δ C 103.3）之间的碳-碳键连接在一起组成了化合物1。虽然没有HMBC相关信号关联着两个单元，但根据H11′/H318的关键ROESY交叉峰可以证实该连接方式。从生物合成的角度来看，化合物1的B单元很可能来源于二萜化合物的降解（图4）。据我们所知，化合物1是首例由四降二萜和九降二萜骨架聚合形成的异源二聚体。

化合物2的分子式由其(+)-电喷雾电离高分辨质谱和13C NMR数据被定为C29H26O6。将化合物2的一维NMR数据（表1）与化合物1的一维NMR数据进行比较可以发现化合物2中含有一个额外的甲氧基基团[1H NMR化学位移值（δ H）2.87；δ C 54.7]。对HMBC（附录A中图S10）和NOESY光谱（图3）的分析证实化合物2是化合物1的12-氧-甲基化衍生物。有趣的是，化合物2的CH3O-12在空间上靠近萘环的屏蔽区，因此，CH 3O-12质子被显著屏蔽（Δδ H ≈ -1.0 ppm）[53]。

与其他类似的二芳基降二萜二聚体如neoboutomannin [52]和trigohowilols C‒G [15]类似，化合物1和2的比旋值接近于零而没有旋光活性。然而，二者的CH318和CH319甲基具有不同的化学位移（表1），由此可见，二者的C1‒C10′单键可能具有轴手性。我们对二者的C3‒C1‒C10′‒C5′二面角在B3LYP/6-31G*水平下进行了无约束势能面扫描（PES），以此来估算其旋转势垒（ΔE rot）[47]。结果表明，化合物1和2的ΔE rot分别为28.7和28.4 kcal∙mol‒1（1 kcal = 4.1868 × 103 J）（附录A中的图S11）。根据LaPlante阻转异构体分类法[54‒55]，化合物1和2属于第2类阻转异构体，其外消旋化的半衰期（t 1/2）在几小时到几天之间。

根据13C NMR和(-)-电喷雾电离高分辨质谱数据分析，化合物3的分子式确定为C26H26O5，共包含14个不饱和度。其1H NMR光谱（表2）中共有6个芳香质子，3个芳香甲基基团（δ H 2.25, 2.39, 2.40），以及3个甲氧基基团。分析其13C NMR数据（表2）以及无畸变极化转移增益谱（DEPT）和HSQC数据，化合物3中存在10个芳香双键，共占据14个不饱和度中的10个。剩余的4个不饱和度说明化合物3是一个四环化合物。如图2所示，H31′到C1、C2′、C3′，H318到C3′、C4、C5，H1到C3′、C5、C9，H6到C4、C7、C8、C10，H11到C8、C10、C12，H14到C7、C9、C12，H317到C12、C13、C14，以及CH 3O-7到C7的HMBC相关信号揭示了一个六取代菲环骨架，取代基包括三个甲基，一个羟基和一个甲氧基。随后，HMBC谱中的CH 3O-6′(8′)到C6′(8′)以及H5′(9′)到C3′、C4′、C6′(8′)和C7′的相关信号显示在C3′位有一个对称的3,5-二甲氧基-4-羟基苯基取代。根据我们现有的知识，化合物3具有一个前所未有的碳骨架；它在生物合成上可能是通过降二萜和苯丙素的分子间Diels-Alder（DA）反应聚合而成（图4）。

棕红色晶体化合物4最初以外消旋体形式存在，其分子式由13C NMR和(-)-电喷雾电离高分辨质谱数据确定为C36H34O8，共20个不饱和度。结合HSQC数据对其一维NMR数据（表3）的分析表明，该化合物具有高度取代的芳香骨架，其中有7个无耦合的芳香族质子（δ H 6.76、6.76、7.19、7.50、7.87、7.91和7.98均为单峰；δ C 95.8、99.8、105.0、106.7、106.8、123.4和124.4），三个芳环甲基（δ H 2.32、2.38和2.42，3H，单峰），三个甲氧基（δ H 3.58、3.83和4.01，3H，单峰），以及一个偕二甲基基团（δ H 1.49和1.69，3H，单峰）。对其HMBC（图2）和ROESY（图3）相关的进一步分析确定了两个独立的亚结构单元，即A和B单元，它们分别具有高度芳香化的三降和四降二萜骨架。由于还存在两个氧原子和一个不饱和度，推测A和B单元显然是由一个1,4-二𫫇烷环聚合的。然而，由于缺乏可靠的二维核磁共振相关信号，1,4-二𫫇烷环的区域选择性和C1、C2位立体中心的相对构型尚不能确定。

幸运的是，经过多次重结晶的尝试，我们成功获得了其高质量晶体。对合适单晶的进一步X射线衍射研究（图5）不仅证实了1,4-二𫫇烷环的区域连接方式为C1‒O‒C3′/C2‒O‒C2′，还确定了H1和CH3O-2之间为顺式的相对构型。同时，中心对称空间群P 1 ¯ [56]表明化合物4是外消旋的，这与其接近零的旋光度值相吻合。通过HPLC手性拆分，我们获得了一对比旋光值分别为 [ α ] D 20 -205和 [ α ] D 20 +205的对映体(-)-、(+)-(4)，二者比例约为1∶1。随后，我们通过圆二色谱实验得到了这对对映体的镜像曲线（图6）。最终，根据对圆二色谱实验数据和基于含时密度泛函理论（TDDFT）[57‒58]在PCM/ωB97XD/6-311G**//B3LYP/6-31G*水平下（PCM：极化连续介质模型；ωB97XD：ωB97家族泛函；B3LYP：Becke三重杂化，Lee-Yang-Parr的局部密度近似混合泛函；6-31G*和6-311G**：两种基组）的甲醇溶剂的计算数据的比较，(-)-、(+)-(4)的绝对构型分别被确定为1S, 2S和1R, 2R（图6）。根据目前的研究，尽管以“C”形1,4-二𫫇烷环聚合的降二萜二聚体家族已经有八位成员被报道[24,40,59‒60]，但化合物4是目前首例以“S”形1,4-二𫫇烷环聚合的降二萜二聚体。

化合物4的结构解析启发我们对共存的已知类似物8和9 [40]的结构进行重新研究，它们最初的立体化学和几何解析是存疑的。我们重新采集了这两个化合物的NOESY光谱，它们都显示了H1/CH 3O-2相关信号（图7），这表明二者的1,4-二𫫇烷环都是顺式的。这一结果表明，化合物8和9可能是一对几何异构体，而不是C2差向异构体。在NOESY光谱中，前者的H11/H318′弱相关信号和后者的CH 3O-2/H318′信号表明化合物8和9分别为“S”形和“C”形。根据化合物8（化合物8中为δ H 2.37，化合物4中为δ H 2.42）和9（化合物9中为δ H 2.67，fimbricalyx C中为δ H 2.74）的H318′的化学位移与“S”形的1,4-二𫫇烷聚合二聚体化合物4和“C”形聚合的类似物fimbricalyx C [59]的化学位移的比较，进一步验证了上述归属的正确性（图7）。二者之间观察到的化学位移差异可能是由于在“S”形1,4-二𫫇烷聚合二聚体中的CH318′基团更靠近单元A中萘环的屏蔽区，而在“C”形1,4-二𫫇烷聚合二聚体中CH318′则更加靠近C-3酮基的去屏蔽区。因此我们对化合物8和9的结构进行了修正，如图7所示。手性高效液相色谱-圆二色谱（HPLC-CD）分析表明，二者均以外消旋形式存在，两对对映体分别具有镜像的圆二色谱曲线（图8）。对二者进行手性拆分后的比旋光值测定确定了(+)-、(-)-8的比旋光值分别为+149和-151，而(+)-、(-)-9的比旋光值分别为+325和-328。进一步的TDDFT-ECD计算（图8）确定了光学纯对映体(+)-8 (1R, 2R)、(-)-8 (1S, 2S)、(+)-9 (1R, 2R)和(-)-9 (1S, 2S)的绝对构型，如图7所示。

已有报道，化合物8和9的比旋光值分别为+11和-81 [40]。与我们测得的数据相比，原文献中较小的比旋光度绝对值表明这两个化合物并非纯对映异构体。值得注意的是，化合物8和9的结构中都含有一个甲基缩酮，它可能是在纯化过程中与甲醇溶剂反应从相应的半缩酮生成的。然而，类似物fimbricalyx C的早期研究表明，含有甲基缩酮的1,4-二𫫇烷环聚合的降二萜二聚体可能并非人工产物[59]。对黄花三宝木的乙醇提取物进行的高效液相色谱-质谱分析（附录A图S12）也确认了化合物4、8和9均为真正的天然产物。

根据化合物5的(+)-电喷雾电离高分辨质谱和13C NMR数据分析，其分子式为C16H18O4，具有八个不饱和度。将其NMR数据（表4）和化合物1进行比对后发现化合物5具有与化合物1的单元A相似的B/C环结构。主要区别在于化合物5的C10（δ C 76.9）为一个sp3连氧四级碳，而不是化合物1的sp2碳，这一点可以通过H6和H11到C10的HMBC信号得到确证（图2）。CH21‒CH(OH)3自旋-自旋耦合系统是通过成对的耦合常数值确定的（δ H1 α 2.48，双峰，J = 13.9，1.1 Hz；δ H1 β 2.13，双峰，J = 13.9，5.4 Hz；δ H3 3.92，双峰，J = 5.4，1.1 Hz）。从H21到C4、C5、C10；H3到C5、C10和H319到C3、C4、C5、C18的HMBC相关构建了一个包含CH21‒CH(OH)3自旋-自旋耦合系统的五元A环。NOESY信号（图3）确证了化合物5的二维结构，但无法确定其相对构型。令人欣慰的是，我们获得了其高质量的晶体，并通过X射线衍射研究成功确认了化合物5的绝对构型为3R, 10S [Flack参数 = 0.01 (7)]（图5）。

棕红色粉末化合物6的分子式由其13C NMR和(-)-电喷雾电离高分辨质谱数据被确定为C17H14O5。它的一维NMR数据具有明显的低场区位移信号（表4），且与高度氧取代的菲酮类降二萜化合物fimbricalyx B [59]的数据极为相似。唯一的区别是化合物6含有一个甲氧基，而后者含有两个甲氧基。从CH 3O-6（δ H 3.77）到C6（δ C 152.9）的HMBC相关（图2）确定了甲氧基位于C6位，而从H11、H14和H317到C12（δ C 164.7）的相关HMBC相关确定了C12位存在一个酚羟基，而不是fimbricalyx B中的CH3O-12。因此，化合物6的结构得以确定。

化合物7的分子式由其13C NMR和(-)-电喷雾电离高分辨质谱数据确定为C16H12O5，比化合物6少14个质量单位。化合7的一维NMR数据（表4）与化合物6的数据非常相似，只是缺少MeO-6的信号，这表明化合物7是化合物6的6位去氧甲基化衍生物。对其HMBC相关信号的进一步解析（附录A图S13）验证了上述推断。

除化合物1~9外，两个已知的降二萜类化合物，thrigonosomone E（化合物 10）[61]和trigonochinene E（化合物 11）[16]，同时被分离得到并将其光谱和质谱数据与已报道文献比对确定了它们的结构。

考虑到化合物1、3、4、8和9的结构相似性，我们提出了基于已知的四降二萜化合物10作为可能生源前体的生源途径假说（图4）。首先，通过生物氧化过程分别从化合物10和5衍生出的两个降二萜类中间体i和ii，二者经过迈克尔加成反应生成二聚中间体iii，然后通过氧化降解转化为化合物1。化合物10还会被氧化成内酯化产物iv，随后与苯丙素类化合物v发生DA环加成反应，生成降二萜-苯丙素类加合物vi。随后，vi发生串联氧化/脱羧/芳香化反应，生成高度芳香化的化合物3。另一方面，化合物10的氧化反应会产生邻醌中间体vii，它可以通过两种可能的区域选择性方式与中间体viii发生分子间DA环加成反应，分别生成“S”形（化合物4和8）和“C”形（化合物9）1,4-二𫫇烷聚合的降二萜二聚体。

ACLY是将柠檬酸盐和辅酶A转化为乙酰辅酶A的胞质酶，是糖酵解和脂质代谢的重要前体[62]。抑制异常ACLY表达已被证明是治疗糖尿病、脂肪肝和肥胖症的有效策略[63]。因此，我们对化合物4~11进行了ACLY抑制活性评价。化合物7表现出明显的抑制作用[半最大抑制浓度（IC50）= (0.46 ± 0.11) μmol∙L-1]，其活性与阳性对照BMS-303141相当[IC50 = (0.60 ± 0.72) μmol∙L-1]。其他化合物均没有显示出活性。特别地，化合物7和无活性化合物6的比较表明，6位羟基的甲基化会大大降低化合物7的活性。据我们所知，化合物7是第一个具有ACLY抑制活性的天然降二萜类化合物。

为了更好地了解化合物7与ACLY之间的相互作用，我们对二者进行了分子对接研究。结果表明，化合物7在结合口袋中的相互作用模式与herbacetin [49]和NDI-091143 [64]相似。如图9所示，化合物7位于柠檬酸盐结构域的疏水空腔中。化合物7的芳香C环与苯丙氨酸（PHE）354形成了边对面型π‒π堆积相互作用，HO-3和HO-12分别与甲硫氨酸（MET）278和甘氨酸（GLY）380具有很强的氢键相互作用。

4 结论

综上所示，七个新颖的高度芳香化的降二萜类异源二聚体和单体（化合物1~7），以及四个生源相关的已知化合物（化合物8~11）从黄花三宝木中被发现并鉴定。值得注意的是，四个降二萜异源二聚体化合物1~4与之前报道的化合物截然不同，它们都具有前所未有的二聚模式。同时，对化合物1和2的阻转异构性进行的量子化学研究为今后研究类似的杂二聚体提供了宝贵的模板。此外，我们还重新鉴定了两个共存的降二萜类二聚体——化合物8和9，并在结构上将其修正为两对对映体，分别为(+)-、(-)-8和(+)-、(-)-9。最后也是最重要的一点是，我们发现了一种强效ACLY抑制剂（化合物7），并通过分子对接研究阐明了化合物7与ACLY的相互作用模式。化合物7的良好活性表明该化合物有望成为治疗代谢性疾病的先导结构。

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