抗肥胖症药物市场需求旺盛

Sarah C.P. Williams

工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 4 -6.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 4 -6. DOI: 10.1016/j.eng.2023.11.005
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抗肥胖症药物市场需求旺盛

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Effective Anti-Obesity Drugs Make Losing Weight a Big Deal

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Sarah C.P. Williams. 抗肥胖症药物市场需求旺盛[J]. 工程（英文）, 2024, 32(1): 4-6 DOI:10.1016/j.eng.2023.11.005

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2023年9月初，制药商诺和诺德（丹麦巴格斯韦德）的市值跃升至4280亿美元，超越了丹麦2022年的国内生产总值，其风头一度盖过法国奢侈品牌LMVH（法国巴黎），成为欧洲身价最高的公司 [1]。公司市值飙升的原因是，其备受市场推崇的减肥药爆款产品Wegovy开始正式进军英国市场。
Wegovy是药物司美格鲁肽的一款注射剂型，属于一种新型减肥药物，它的基本原理是模仿胰高血糖素样肽-1（GLP-1），发挥类似肠道分泌激素参与调节身体能量稳态的自然作用。Wegovy注射剂同时由诺和诺德公司以Ozempic品牌销售，用于治疗2型糖尿病（图1）。2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将Wegovy注射剂用于治疗肥胖症。此前，Wegovy经过了几项大型随机三期临床试验，相关研究成果已于2021年3月发表在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》上。试验结果显示，使用Wegovy治疗68周后，没有患2型糖尿病的肥胖人群和患有2型糖尿病的肥胖人群的平均体重分别减轻了约15%和10% [2‒3]
在获批两年后，司美格鲁肽的使用量不断飙升，其中部分原因是减肥市场潜力巨大。肥胖症和代谢性疾病的全球患病率持续上升，估计每年有500万人的死亡至少部分归因于肥胖[4]。与此同时，公众人物在社交媒体上不断宣扬他们通过Wegovy和Ozempic减肥成功，也让大众对这类减肥药物产生了兴趣，导致需求量的不断扩大，甚至一部分并不肥胖的人也开始竞相追捧。而那些长期依赖这些药物来控制2型糖尿病的患者则陷入药物短缺的窘境当中[5]。
但是，其他化合物已经拉高了司美格鲁肽最初设定的减肥标准。其中最为突出的是总部位于美国印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司（Eli Lilly）研发的Mounjaro（tirzepatide，替西帕肽），该药物提升了两种肠道激素——GLP-1（如Wegovy）和双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）——的效果。与司美格鲁肽一样，替西帕肽也曾被获准用于2型糖尿病患者的治疗。2023年11月初，Mounjaro获FDA批准用于治疗肥胖症。此前，公众对于此事的热情和预期，已经成功推动礼来公司股价直线飙升，使其一跃成为了世界上估值最高的制药公司[6]。
对于礼来公司的投资者而言，好消息始于2022年7月出版的《新英格兰医学杂志》，临床研究人员在该杂志中报道了Mounjaro三期试验的结果。试验结果显示，未患有2型糖尿病的肥胖人群在使用该药物72周后平均体重减轻了20%以上[7]。此后，2023年4月，礼来公司宣布Mounjaro的第二项三期试验结果，结果显示，患有2型糖尿病的肥胖人群在使用该药物72周后平均体重减轻了约16% [8]。最近，在2023年8月的《新英格兰医学杂志》上，研究人员又报道了该公司研究的新药雷塔鲁肽（retatrutide）的二期试验结果，该药物有效增强了三种不同肠道激素——GLP-1、GIP和胰高血糖素（GCG）——的活性，使肥胖症患者在接受治疗48周后平均体重减轻了24.2% [9]。
对于消费者而言，口服片剂明显比注射类药物更受青睐，这也有望进一步扩大这一类型药物的市场占有份额。2023 年 8 月出版的《柳叶刀》杂志中，最近完成的一项三期试验报道了诺和诺德公司的司美格鲁肽口服片剂Rybelsus将于2023年年底获批用于肥胖症的治疗。2023年9月《新英格兰医学杂志》发表的一项药物中期（二期）研究报道称，服用礼来公司的口服GLP-1药物orforglipron 68周和36周后，患者的平均体重减轻了约15% [10‒13]。
美国伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院医学（内分泌学）和医学专业教育教授Robert Kushner说：“这些药物正在彻底改变我们治疗肥胖症的方式。截至目前，还没有任何药物的效果达到过这种水平。”2021年3月，Robert Kushner以第一作者的身份在《新英格兰医学杂志》上发表了将司美格鲁肽开创性地用于肥胖治疗的三期试验的结果。
司美格鲁肽、替西帕肽和雷塔鲁肽都是在人们进餐后，通过刺激肠道和胰腺分泌激素，并使之发挥作用。即使在没有进食的情况下，激活这些“开关”也能有效降低食欲，减缓食物通过消化道的速度，刺激胰岛素的产生[14]。而正是由于它们对分泌胰岛素的影响，模仿GLP-1的药物才首先被用于治疗2型糖尿病，这类病症的患者身体中无法自然产生出足够的胰岛素。2005年，美国FDA批准艾塞那肽（exenatide）进入市场，这是第一种GLP-1模拟药物（模拟物）或激动剂。此后，其他同类型药物相继被批准用于治疗糖尿病，其中包括2010年的Victoza（liraglutide，利拉鲁肽）、2014年的Trulicity （dulaglutide，杜拉鲁肽）和2017年的Ozenpic [15]。
加拿大多伦多大学医学教授Daniel Drucker说：“人们说起这些药物，就好像它们是新冒出来的一样，其实事实并非如此。我们已经用这类药物治疗了数千万人。”Drucker在20世纪80年代和90年代曾领导了许多关于GLP-1的早期实验和临床研究。
全球范围内，有超过三分之一的成年人被归类为超重或肥胖群体[16]。身体质量指数（BMI）过高会增加人们罹患心血管疾病、肌肉骨骼疾病和某些癌症的风险，但那些治疗肥胖症的传统药物对体重的控制作用并不明显。而那些使用GLP-1激动剂治疗糖尿病的临床医生注意到，用药后，患者的体重会大幅降低，同时血糖水平也得到了很好的控制。
现在，针对GLP-1、GIP和GCG的几乎所有组合，都已研发出较为有效的治疗药物[14]。每种激素对消化道、大脑以及其他组织（包括肝脏、肾脏、心脏和血管）都有一系列独特的作用（图2）。由于这些广泛分布的细胞靶点，肠道激素模拟物在治疗糖尿病和肥胖症以外的疾病中也获得了成功。Drucker说：“这些药物的广泛使用让人们开始对它们在体内产生的作用进行更为细致的研究和观察，而这些观察成果助推了临床试验的开展。如果你在十五年前告诉我，GLP-1不仅对糖尿病有用，还对肥胖症、心力衰竭、阿尔茨海默病和外周动脉疾病等都有用，我会说‘我不这么认为’，但这就是目前我们所看到的真实情况。”
诺和诺德于2023年8月宣布了另外一项具有里程碑意义的三期研究成果，着重强调了这些潜在的额外好处。在对近18 000名患者进行随机分组测试的过程中，使用司美格鲁肽治疗的小组与使用安慰剂治疗的小组相比，前者让那些患有心血管疾病但没有糖尿病的超重或肥胖的成年人在五年内发生心血管事件的概率降低了20% [17]。更加令人兴奋的是，2023年9月，《新英格兰医学杂志》再次报道了一项小型试验，该试验显示，患者在初次被诊断为1型糖尿病后可采用司美格鲁肽进行早期治疗，可以不用再进行胰岛素注射，终结了过往几十年来胰岛素在1型糖尿病治疗中不可被替代的历史[18]。医生宣称，肠道激素模拟物还可能会帮助治疗饮酒和吸烟这些进食以外的成瘾和强迫行为，其原理是通过药物对大脑的奖赏回路产生影响以达到预期的效果和作用[19]。
“我们在这些领域所看到的治疗效果都非常理想，但其工作机制仍然难以捉摸。”Drucker说。他现在正在研究GLP-1激动剂如何影响肝脏和心脏，尽管肝脏和心脏细胞的GLP-1受体水平不高。他认为自己的研究能够证明，这些药物对心脏和肝脏的影响与它们在减肥中发挥的作用可以分开来考量，尽管适当减肥对两个器官也有好处。
肠道激素激动剂在新医学领域展现出的潜在价值，加上对于药物需求的不断扩大，使得许多未经批准、来源不明的药物流入市场，在缺乏监管的情况下被滥用，而医生则依旧专注于以安全和循证的方式使用这些药物[5]。但是，即便是基于循证医学的肥胖症治疗，这些药物也不可能适用于所有的患者。关于它们的最佳用途，研究人员依旧在不断地进行探索和研究。Kushner说：“这不仅仅是一场比赛，看你能以多快的速度减掉多少斤体重，其中潜藏着许多陷阱，要小心掉入其中无法自拔。我们需要将关注点转移到怎样合理利用这些药物来改善人们的身体健康。”
迄今为止，肠道激素模拟物仅仅被用于研究如何帮助超重或肥胖人群减肥，这意味着研究人员并不知道这些药物会对健康体重指数的普通人产生怎样的影响。在对肥胖症患者的研究中，药物产生的副作用包括头痛、恶心和腹泻，以及更为罕见和更严重的并发症，如肠阻塞和胰腺炎[5]等。纽约大学朗格尼医学中心（美国纽约州纽约市）医学、内分泌学临床专业助理教授Michael Weintraub说：“使用这些药物需要定期进行随访和咨询，我担心那些没有获得批准而服用药物的群体，我们无法预知在什么时候风险会来临，副作用带来的影响会超过所获得的好处。”
目前，人们对于使用这些药物的长期影响尚不清楚。尽管近二十年来，GLP-1激动剂已被用于数百万名糖尿病患者的治疗，但肥胖症患者群体与之存在较大差异。为了减肥，使用的剂量也可能会更高。例如，Ozempic最初被批准用于治疗糖尿病的剂量为0.5 mg或1.0 mg，但服用Wegovy减肥的患者剂量会增加到2.4 mg。由于停止服用该药物会导致体重迅速恢复反弹[20]，一些患者可能会在数年中持续服用。
此外，和其他减肥药一样，司美格鲁肽不但能减少脂肪，还会造成肌肉减损。一些专家对此表示忧虑，他们担心这种肌肉损失可能是危险的，特别是对于存在跌倒风险和身体虚弱的老年人。专家呼吁，要深入研究不同患者群体在减少肌肉和脂肪方面如何实现平衡，分析不同的减肥药物在帮助人们减轻体重的同时，能否比其他同类型产品更好地保持肌肉的质量[21]。
尽管对药物副作用的研究和其他一些问题仍未得到圆满解答，但数百万名因为超重而被慢性病风险困扰的人们有望在用药之后成功减重，这引发了医生、患者以及市场的极大关注。Weintraub说：“我们知道，减肥可以提高生活质量，改善整体健康状况。归根结底，这就是为什么这些药物如此令人兴奋的原因。大基数的减肥可以降低心脏病、中风、癌症以及许多其他由肥胖症引起的严重并发症的风险。”

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
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