天然产物改善缺血/再灌注和脂多糖引起的器官微循环功能障碍——机制和治疗

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 38 ›› Issue (7) : 91 -116.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 38 ›› Issue (7) : 91 -116. DOI: 10.1016/j.eng.2023.11.016
研究论文

天然产物改善缺血/再灌注和脂多糖引起的器官微循环功能障碍——机制和治疗

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Natural Products Improve Organ Microcirculation Dysfunction Following Ischemia/Reperfusion- and Lipopolysaccharide-Induced Disturbances: Mechanistic and Therapeutic Views

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摘要

微循环障碍是由多种因素引起的复杂过程，包括血管的异常舒缩、血流速度降低、血管内皮细胞损伤、白细胞与内皮细胞相互作用改变、血浆白蛋白渗漏、微血管出血和血栓形成等。这些变化涉及了能量代谢、线粒体呼吸链、氧化应激、炎症因子、黏附分子、细胞骨架、血管内皮细胞、质膜微囊、细胞连接、血管基底膜、中性粒细胞、单核细胞和血小板等。在临床上，除了血管舒缩调节药和抗血小板黏附药之外，尚缺少多靶点调节微循环障碍的药物。天然产物在治疗缺血/再灌注（I/R）和脂多糖（LPS）诱导的微循环障碍方面有明显的优势。近年来，国际期刊上发表了大量的关于天然产物改善微循环障碍的研究论文。2008年和2017年，本文的通讯作者受邀在《药理学与治疗学》期刊上发表了丹参及其主要成分和复方中药及其主要成分改善I/R所致微循环障碍和器官损伤的综述。本文将系统综述天然产物对改善I/R和LPS诱导的微循环障碍和组织损伤的作用、靶点和机制，为改善疾病微循环障碍的新药创制提出科学建议。

Abstract

Microcirculatory disturbances are complex processes caused by many factors, including abnormal vasomotor responses, decreased blood flow velocity, vascular endothelial cell injury, altered leukocyte and endothelial cell interactions, plasma albumin leakage, microvascular hemorrhage, and thrombosis. These disturbances involve multiple mechanisms and interactions among mechanisms that can include energy metabolism, the mitochondrial respiratory chain, oxidative stress, inflammatory factors, adhesion molecules, the cytoskeleton, vascular endothelial cells, caveolae, cell junctions, the vascular basement membrane, neutrophils, monocytes, and platelets. In clinical practice, aside from drugs that target abnormal vasomotor responses and platelet adhesion, there continues to be a lack of multi-target drugs that can regulate the complex mechanistic links and interactions underlying microcirculatory disturbances. Natural products have demonstrated obvious positive therapeutic effects in treating ischemia/reperfu-sion (I/R)- and lipopolysaccharide (LPS)-induced microcirculatory disturbances. In recent years, numerous research papers on the improvement of microcirculatory function by natural products have been published in international journals. In 2008 and 2017, the first listed author of this review was invited to publish reviews in the journal of Pharmacology E Therapeutics on the improvement of microcirculatory disturbances and organ injury induced by I/R using Salvia miltiorrhiza ingredients and other natural components of compounded Chinese medicine, respectively. This review systematically summarizes the effects, targets of action, and mechanisms of natural products regarding improving I/R- and LPS-induced microcirculatory disturbances and tissue injury. Based on this summary, scientific proposals are suggested for the discovery of new drugs to improve microcirculatory disturbances in disease.

关键词

缺血再灌注 / 脂多糖 / 天然产物 / 白细胞活化 / 高通透性

Key words

Ischemia/reperfusion / Lipopolysaccharide / Natural products / Leukocyte activation / Hyperpermeability

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Jingyan Han,Quan Li,Kai Sun,Chunshui Pan,Jian Liu,Ping Huang,Juan Feng,Yanchen Liu,Gerald A. Meininger,韩晶岩,李泉,孙凯,潘春水,刘建,黄娉,冯娟,刘彦辰,Gerald A. Meininger. 天然产物改善缺血/再灌注和脂多糖引起的器官微循环功能障碍——机制和治疗[J]. 工程（英文）, 2024, 38(7): 91-116 DOI:10.1016/j.eng.2023.11.016

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1 引言

微循环是血液在直径小于100 μm的小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的微血管网络中的循行。微血管占人体血管总数的90%以上。微循环在调节氧气和营养物质向微血管周围组织的输送以及清除代谢废物方面起着重要的作用。微循环障碍是心肌梗死[1]、中风[2]、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[3]、败血症[4]和外伤[5]等多种急性和危重疾病的共同病理基础。微循环障碍包括一系列复杂的病理过程，表现为异常的血管舒缩反应[6‒7]、红细胞流速降低[8‒9]、白细胞和内皮细胞相互作用（如滚动、爬行、黏附和迁移）改变[10‒13]、血管周围肥大细胞脱颗粒[14‒15]、血浆白蛋白和水的渗漏[16‒17]、微血管出血[13,18‒19]、血小板聚集和血栓形成[20‒21]、微血管闭塞和组织灌注不足[18,22‒23]，以及微血管重塑和纤维化[24‒26]。这一广泛的过程涉及多种病理机制，包括炎症风暴，氧化应激，内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和血小板的过度活化，线粒体功能障碍和能量代谢紊乱，丝状肌动蛋白（F-actin）解聚，应力纤维形成，质膜微囊介导的跨细胞转运和细胞连接介导的细胞旁渗漏引起的微血管通透性增加，血管基底膜降解，以及胶原蛋白过度沉积等。在临床上，除了调控血管收缩和抗血小板黏附的药物外，尚缺乏调节微循环障碍多个环节、改善微循环障碍和相关疾病的治疗药物。

天然产物在医学上的应用历史悠久。许多天然产物通过其多成分，调节微循环障碍相关疾病的多个环节，发挥改善微循环障碍性疾病的效果。2008年和2017年，我们分别综述了丹参及其主要成分、复方中药及其主要成分对缺血/再灌注（I/R）引起的微循环障碍和多器官损伤的改善作用[27‒28]。近年来，已有为数众多的文献报道了天然药物及其衍生产品改善微循环障碍的研究结果。本文首先介绍了微循环障碍的病理生理机制，主要关注I/R和脂多糖（LPS）引起的损伤。其次，综述了天然产物改善I/R和LPS引起的微循环障碍和组织损伤的作用。特别关注上述病理过程及其潜在机制和靶点。最后，提出了改善复杂性疾病微循环障碍环节的新药创制建议。

2 天然产物改善I/R诱导的微循环障碍和组织损伤

为了防止组织的不可逆损伤，恢复缺血器官的血流是重要的。然而，再灌注可使组织损伤恶化，超过由初始缺血性损伤本身造成的损害。这个过程称为I/R损伤，其可导致局部和远端器官功能障碍。I/R损伤可由手术、创伤和器官移植等因素引起，并且可以影响心脏、脑、肝脏和肠道等关键器官。

以往几十年的研究表明，缺血早期的微循环障碍是I/R损伤发展的关键和早期阶段[3,29]。由于微循环的多种变化，使纤溶药物或介入干预的再灌注疗法有时并不能在微血管水平上产生足够的再灌注[30]。I/R改变小动脉和微动脉的血管舒张和血管收缩反应、减少血流量，并影响损伤区域的灌注[31]。它还会破坏微血管中的血管屏障功能，导致液体和蛋白质向血管外的渗漏增加[31]。此外，高血管通透性会启动或促进各种器官的纤维化重塑，促进缺血性疾病向器官纤维化发展[32]。在I/R期间，白细胞或血小板与血管内皮细胞之间的相互作用增加。这些过程涉及白细胞和内皮细胞之间的特定配体/受体相互作用，导致白细胞黏附和游出血管外，迁移到组织中[33‒34]。I/R期间也引发血小板与血管细胞黏附，影响再灌注期间的灌注[31]。因此，维持再灌注对改善I/R损伤及其后遗症治疗尤为重要。

对I/R损伤临床重要性的认识促进了许多机制探索和病理产物的研究。I/R的每个阶段都有不同的病理过程和病理产物（图1）。这些过程和产物相互联系并相互作用，导致细胞损伤[35‒37]。据报道，许多天然产物可通过作用于多种病理过程和信号通路，来防止I/R诱导的组织损伤。天然产物的结构如附录A中表S1至表S3所示。

2.1 心脏微循环障碍与心肌损伤

2.1.1 天然产物改善I/R诱导的心脏微循环障碍

溶栓治疗后，缺血性心脏组织遭受再灌注损伤，称为心脏I/R损伤，可导致冠状动脉微血管功能的多重损伤。I/R后，冠状动脉中性粒细胞和内皮细胞上黏附分子的表达增加，促进白细胞的黏附和聚集。这会导致血管阻力增加和冠状动脉灌注减少[38]。在I/R期间迁移到心肌组织的中性粒细胞会加重心肌损伤[39]。多种天然产物可以抑制I/R引起的心脏微循环障碍。例如，厚朴酚可以抑制中性粒细胞浸润[40]，人参皂苷Rb1（Rb1）、人参皂苷Rg1（Rg1）、三七皂苷R1（R1）和丹参素（DLA）可以增加红细胞流速，改善心肌血流量[8,41‒42]。

微血管屏障受跨细胞途径和细胞旁通路的调节[43]。跨细胞途径是由质膜微囊介导的囊泡运输完成的，质膜微囊蛋白-1（Cav-1）是关键的结构和功能因子[44]。细胞旁通路由内皮细胞间的缝隙连接控制的，主要包括由几种跨膜蛋白组成的紧密连接和黏附连接[45]。I/R损伤内皮完整性并导致血管通透性增高，从而引发血浆白蛋白和液体从微血管漏出[46‒47]。黄芪甲苷（AsIV）已被证明可以通过上调连接蛋白的表达来预防中性粒细胞浸润、白蛋白漏出和心肌水肿，并通过激活I/R后的胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）信号传导来保护细胞三磷酸腺苷（AIP）免于耗竭（表1 [8,26,40‒42,47‒61]）[8,40‒42,48‒49]。

在I/R损伤期间，血小板被激活并形成微血栓，堵塞微循环并减少组织灌注。即使闭塞的心外膜血管已经成功地进行了血运重建，也会导致心肌细胞的继发性缺血[62]。到目前为止，还缺少天然产物抑制血小板的聚集和活化，从而在抑制血栓形成方面发挥作用的报道。

2.1.2 天然产物改善I/R诱导的心肌损伤

I/R导致无菌性炎症。先前的研究表明，天然产物对心肌的保护作用是通过抑制炎症来实现的。丹参酮IIA（Tan IIA）被发现可以通过多种信号通路缓解炎症，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子κB（NF-κB）、c-Jun N-末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（SAPK）/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）/核因子红细胞素-2相关因子2（Nrf2）信号通路。甘草酸苷（GL）[51]和薯蓣皂苷元（Dio）[52]通过调节p38 MAPK/JNK、PI3K/Akt和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）来抑制炎症，从而减少心肌I/R损伤。

某些天然产物，如丹参素可通过p-JNK-NF-κB-瞬时受体电位通道6（TRPC6）途径抑制钙超载，从而减轻I/R损伤并减轻细胞凋亡[63]。楤木皂苷C（AsC）通过调节细胞内钙稳态和腺苷5′-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）激活来减少钙超载[53]。

多种天然产物通过调节氧化应激和内质网应激相关的信号通路来减轻免心肌I/R损伤。例如薯蓣皂苷元[52]、五味子醇甲B（SchB）[54]、紫丹酸B（TAB）[47]和白藜芦醇（Res）[55]，所有这些都通过调节内质网应激相关蛋白的表达来降低内质网应激，从而减轻心肌细胞损伤。

天然产物通过抑制细胞凋亡，改善心肌I/R损伤。绞股蓝皂苷（GP）通过调节B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）和Bcl-2、抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、激活AMPK/叉头盒蛋白O1（FoxO1）信号传导和降低miR-143-3p [64]来减轻细胞凋亡。其他天然产物，如DLA [65]、Rb1 [8]、Rg1 [41]、人参皂苷Rd（Rd）[66]、雷公藤红素（Cel）[56]、小檗碱（Ber）[57]和SchB [54]，通过PI3K/Akt/mTOR、Akt/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）、Janus激酶2（JAK2）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）途径抑制凋亡，以减轻免心肌I/R损伤。

线粒体功能障碍和能量代谢是I/R诱导的内皮损伤的关键机制[67‒69]。天然产物可以改善线粒体功能和能量代谢。AsIV通过增强线粒体呼吸作用[49]和通过激活IGF1R信号传导增加ATP产生[48]来改善能量代谢紊乱。R1通过抑制Rho相关蛋白激酶（ROCK）的表达和激活以及恢复H9c2细胞中ATP合酶亚基δ（ATP5D）的表达来预防细胞能量异常[70]。Rb1和Rg1均抑制ras同源基因家族成员A（RhoA）/ROCK信号传导的激活，增加ATP5D表达和ATP合酶活性，恢复ATP的产生，从而改善能量代谢。此外，表面等离子体共振（SPR）检测显示，Rb1和Rg1都可以以剂量依赖的方式与RhoA结合[8,41]。此外，Rg1调节参与糖酵解和脂肪酸β-氧化的蛋白质的表达，包括缺氧诱导因子-1（HIF-1）、醛缩酶A（ALDOA）、烯酰辅酶A水合酶1（ECH1）、烯醇化酶α（ENOα）和ENOβ [41]。分子对接和SPR实验表明，Rb1与ND3亚基结合，降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶活性，并在再灌注期间使线粒体复合物I失活[71]。DLA可能是通过在缺血再灌注诱导的心肌损伤中结合和激活去乙酰化酶1（Sirt1），增加了NADH脱氢酶（泛醌）1α亚复合物10（NDUFA10）的表达，改善了复合物I的活性和线粒体功能[72]。姜黄素（Cur）通过激活AMPK和抑制mTOR信号传导改善线粒体功能障碍并增强心脏功能（表1）[41‒42,47,50‒58,69]。

2.1.3 天然产物改善I/R诱导的心肌纤维化

I/R损伤的血管内皮细胞和心肌细胞释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和核糖体蛋白S19（RP S19）。这些趋化因子作用于单核细胞的C5a受体，激活单核细胞与内皮细胞的黏附，并导致单核细胞从微血管迁移。大多数迁移到血管外的单核细胞转化为CD80和CD86阳性巨噬细胞，然后转化为CD68、CD163和CD206阳性M2巨噬细胞，这导致促纤维化因子如转化生长因子β1（TGF-β1）的释放。反过来，TGF-β1与TGF-β受体II（TGF-βRII）结合，激活成纤维细胞中的Smad2/3/4，促使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，增加胶原蛋白沉积和心肌纤维化[73]。基质金属蛋白酶（MMP）也参与心肌纤维化和基质重塑过程[74]。天然产物可以调节I/R诱导的心肌重塑和纤维化。AsIV、DLA和R1通过影响多种因子，如RP S19、TGF-β1/TGF-βR以及Smad家族蛋白的表达和磷酸化，抑制I/R诱导的心肌纤维化[26]。Tan IIA [51]、荭草苷（Ori）[75]、水飞蓟素（SM）[59]和葛根素（Pue）[60]降低了肌成纤维细胞的转分化和胶原含量，通过多种信号通路抑制心肌纤维化，包括TGF-β1/TGF-βRs/Smad2/3、JNK/SAPK、NF-κB和ERK/Nrf2通路。原儿茶醛（PCA）可以抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化中的胶原沉积。SPR分析和细胞热位移分析（CETSA）证实了PCA与I型胶原的结合[76]，表明I型胶原可能是使用天然产物改善心肌纤维化的潜在靶点（表1）[26,50,59‒61]。

基于上述研究结果可以发现，各种天然产物影响的信号通路明显不同且具有独特性，同一天然产物可以影响不同的通路。这为天然产物通过多种途径治疗I/R引起的心脏微循环障碍提供了理论支持。

2.2 脑微循环障碍与脑损伤

2.2.1 天然产物改善I/R诱导的白细胞活化和脑过度炎症

抑制白细胞活化及其引发的炎症反应对于改善白蛋白漏出、白细胞黏附、红细胞流速等脑微循环障碍和I/R引起的脑损伤至关重要[77]。川芎嗪（TMP）可减少炎性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β的分泌。TMP还通过抑制p38 MAPK和NF-κB信号通路，降低了氧糖剥夺/复氧（OGD/R）损伤模型中脑微血管内皮细胞（BMEC）中血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达[78]。AsIV可降低大鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型的死亡率，并改善缺血性脑损伤（表2 [78‒93]，粗体）。这一结果是其通过降低炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β、黏附分子ICAM-1和脂质活性氧（ROS）如丙二醛（MDA）的水平，以及通过预防与Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路相关的神经元铁死亡来实现的[79‒80]。在BMECs缺氧/复氧（H/R）模型中，发现丹酚酸A（SalA）通过降低ICAM-1的表达来抑制中性粒细胞黏附（表2 [78‒81]）。

2.2.2 天然产物改善I/R诱导的脑微血管通透性增高和脑水肿

在MCAO小鼠模型中，发现用延胡索乙素（l-THP）预处理可有效保护血脑屏障（BBB），抑制紧密连接蛋白occludin和zonula occludin-1（ZO-1）的下调，以及Src激酶磷酸化、MMP-2/9和Cav-1的活化。l-THP的保护作用与其与Src激酶的结合和Src磷酸化的抑制有关[82]。SalA可通过抑制Src信号通路，发挥保护脑血管内皮细胞的作用，减轻缺血和OGD/R损伤（表2）。此外，SalA可以逆转MMPs表达的增加和紧密连接蛋白的降解[83‒84]。丹酚酸B（SalB）与Rg1联合使用时，可在体内保护血脑屏障。这种保护伴随着MMP-2和MMP-9的下调，以及ZO-1表达的恢复[85]。Tan IIA通过减少白细胞的活化、抑制occludin和ZO-1的降解以及抑制白细胞产物如MMP-9、细胞因子和ROS的负面影响来保护BBB免受H/R损伤[86‒87]。TMP和R1也被发现对脑I/R大鼠模型中MMP-9或紧密连接蛋白的表达有相似的影响，这是通过TMP对JAK/STAT信号通路的调节[88]或R1对Cav-1/MMP-2/MMP-9的调节[89]来实现的。此外，Rg1和TMP通过降低脑I/R损伤中水通道蛋白（AQP）-4的表达，减少了神经损伤和血脑屏障的破坏（表2）[82‒91]。

2.2.3 天然产物改善I/R诱导的血小板聚集和血栓形成

I/R诱导的血小板聚集和活化在血栓形成中起着重要作用，血栓形成导致继发性脑损伤。因此，抑制血小板聚集是抑制血栓形成和预防缺血性脑损伤的有效且重要的策略。脑缺血后，TMP被发现通过两个不同的靶点抑制血小板聚集。第一个靶点抑制von Willebrand因子（vWF）与糖蛋白Ib/IX复合物结合；第二个靶点抑制糖蛋白IIb/IIIa复合物与黏附蛋白结合[92]。OGD/R损伤后，TMP通过抑制p38 MAPK和NF-κB信号通路减少血小板与BMEC的黏附[78]。通过血小板聚集仪和比浊法，发现黄腐酚（Xan）抑制了胶原刺激的富含血小板的人血浆中血小板的聚集（表2）[78,92‒93]。

2.3 肝脏微循环障碍与肝脏损伤

我们用微循环动态可视化系统，研究了咖啡酸（CA）（丹参中富含的一种化合物）对大鼠肝脏I/R模型微循环障碍的改善作用，证实了CA显著降低了I/R诱导的包括白细胞滚动的肝脏微循环障碍，抑制终末门静脉和肝小静脉的白细胞黏附。CA还改善了这些区域的肝窦灌注数量和红细胞流速。此外，静脉注射CA有效抵消了I/R引起的微血管灌注量的降低[12]。CA可减缓I/R引起的去乙酰化酶3（Sirt3）的低表达和活性降低，从而阻碍了NDUFA9和琥珀酸脱氢酶复合物亚基A的乙酰化，抑制了线粒体呼吸链复合物的活性减弱和氧化应激损伤，减轻I/R引起的肝损伤[12]。随后的研究表明，蛋白质二硫键异构酶A3（PDIA3）激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），导致ROS暴发。CA可抑制PDIA3-NOX通路来减轻移植引起的肝损伤[94]。我们的研究还发现R1可显著减少小鼠肠系膜I/R引起的肝微循环障碍。它可以防止终末门静脉和中心静脉直径减小，降低小静脉中的红细胞流速，并改善肝窦灌注的数量。R1抑制了I/R引起的白细胞在肝小静脉和肝窦内滚动和黏附。该作用与其抑制内皮细胞中E-选择素和中性粒细胞中CD18表达相关[95]（表3 [12,94‒102]）。

2.4 肠微循环障碍与肠损伤

我们之前的研究表明，DLA通过抑制过氧化氢的产生和黏附分子的表达，显著减少了肠I/R引起的肠系膜微循环障碍。DLA前给药和后给药均显著改善了I/R诱导的肠系膜微循环障碍，但不抑制肥大细胞脱颗粒。DLA可以抑制TNF-α和N-甲酰基甲硫酰基-亮酰基-苯基-丙氨酸（fMLP）诱导的ROS的产生，抑制白细胞CD11b/CD18的表达[96]。在肠I/R损伤的动物模型中，R1前给药和后给药显著降低了I/R诱导的微血管高通透性，改善了微血管灌注。R1不影响血管直径，这表明对通透性和血流的影响是由于保持了内皮屏障的完整性。免疫印迹分析提供的证据表明，R1在再灌注后恢复了紧密连接蛋白的表达，包括claudin-5、occludin和ZO-1。R1还抑制了I/R引起的ATP5D的降低和ADP/ATP和AMP/ATP比值的增加，从而维持了黏膜屏障的完整性并抑制了NF-κB的激活，进而阻止了随后的炎症反应和细胞凋亡[97]。赤杨素（Ore）[98]和安五脂素（AN）[99]可以改善肠I/R诱导的微循环功能障碍并减少肠损伤（表3）[96‒99]。Ore前给药对肠系膜微血管壁中ROS的产生具有抑制作用，这伴随着白细胞与小静脉的黏附和肥大细胞脱颗粒的抑制。除肥大细胞脱颗粒外，Ore后给药也改善了I/R诱导的肠损伤。此外，Ore抑制了I/R损伤期间NOX亚基p47phox从细胞质向细胞膜的转运[98]。AN可显著增加肠I/R大鼠肠系膜微循环血流速度，减少空肠组织损伤和TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。AN还可以提高空肠组织的抗氧化能力，减少细胞凋亡[99]。

Nrf2是抗氧化酶（如HO-1）表达和内源性抗氧化能力增强的重要调节因子。通过微量热泳动分析，已经表明芹菜素-7-O-β-D-（-6″-对香豆酰基）-吡喃葡萄糖苷（APG）具有特异性结合HO-1和单胺氧化酶-B（MAO-B）的能力，并减少其活化，从而减少ROS的产生和Fe2+的积累。此外，APG维护了线粒体的正常功能，并防止了铁死亡（一种由氧化应激和铁积累引起的细胞死亡）[100]。

近年来，转录组学技术与功能实验方法的结合被用来研究天然产物减轻肠道I/R损伤的潜在机制。在小鼠肠I/R损伤模型中用没食子酸乙酯（EG）治疗，鉴定出肠组织中2592个上调基因和2754个下调基因。这些差异基因被发现富集于多种信号通路，包括参与脂肪消化和吸收以及细胞外基质（ECM）受体相互作用的信号通路。进一步的研究表明，EG对肠道缺血再灌注损伤的保护作用可能是通过抑制MMP-9，继而维持ECM的完整性来实现的[101]。同样，转录组学和功能实验表明，鞣花酸（EA）通过调节超氧化物歧化酶（SOD）、MDA和谷胱甘肽（GSH）的水平显著改善了氧化应激；通过逆转炎症因子（TNF-α、IL-1β）的水平来减轻炎症；通过抑制细胞凋亡减轻肠道I/R损伤。此外，RNA-seq分析确定Akt1是EA的主要靶点，它通过激活PI3K/Akt通路在体内调节肠道缺血再灌注损伤（表3）[100‒102]。

总之，越来越多的研究证实了天然产物具有减轻I/R引起的微循环障碍和器官损伤的潜力。这些天然产物在多个器官中表现出有益作用，但是没有表现出器官特异性（图2）。

3 天然产物改善LPS诱导的微循环障碍和组织损伤

LPS存在于革兰氏阴性菌的外膜中，细菌死亡后可能会在宿主体内引发内毒素血症。当免疫反应异常且失去调控时，内毒素血症会发展为脓毒症和感染性休克等危重疾病。LPS诱导的微循环障碍包括红细胞流动速度降低、白细胞滚动、白细胞黏附和迁移、细胞因子释放、过氧化物过量产生、肥大细胞脱颗粒、白蛋白渗漏、微血管出血等[9‒10,19,103‒105]。

3.1 LPS诱导的微循环障碍

LPS可诱发微循环障碍，其中，白细胞活化、微血管高通透性、微血管出血以及胶原沉积是LPS诱导的微循环障碍期间的关键病理变化。

3.1.1 白细胞活化

LPS在CD14介导下向骨髓分化蛋白2（MD2）转移后，与LPS结合蛋白（LBP）结合，启动Toll样受体4（TLR4）的二聚化并激活转录因子[106]。这些转录因子编码下游多种促炎介质，其中内皮细胞黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）和中性粒细胞黏附分子（L-选择素、CD11/CD18）的过表达介导了白细胞在微血管中的募集，分为滚动、黏附和游出三个阶段[107]。利用活体动态可视化微循环观察系统，我们观察到LPS滴注后10~30 min，大鼠肠系膜细静脉中中性粒细胞滚动，以及其与血管内皮细胞的黏附增加。这一发现表明，中性粒细胞和内皮细胞之间的相互作用可能是导致微血管功能紊乱的首要病理步骤之一（图3）。中性粒细胞的过度激活和迁移，以及微血管周围的肥大细胞脱颗粒（LPS滴注后约60 min）会损害血管内皮和基底膜的完整性，通过释放ROS、细胞因子和其他血管活性介质导致多器官功能障碍[108]。中性粒细胞还形成中性粒细胞胞外陷阱（NET），通过破坏连接蛋白和重新排列内皮细胞中的收缩细胞骨架来引起微血管高通透性[109]。此外，血管内NET形成微血栓，直接阻塞血管并导致微循环灌注不足和器官损伤[110]。因此，抑制白细胞和内皮细胞之间的相互作用被认为是一种在早期阻断LPS诱导的组织损伤的潜在方法。

3.1.2 微血管高通透性

微血管高通透性及其导致的血浆白蛋白渗漏发生在白细胞活化后1~2 h内，随后导致组织水肿、血容量减少和组织灌注不足，这是内毒素血症的另一个主要微循环障碍（图3）。在正常情况下，微血管通透性受相邻微血管内皮细胞之间黏附连接蛋白（AJs）和紧密连接蛋白（TJs）介导的细胞旁途径，以及质膜微囊蛋白（Caveolae）介导的跨细胞途径的调节，这两种调节方式（细胞旁途径和跨细胞途径）对血浆白蛋白的漏出均起着关键的作用 [111]。已往研究表明，LPS损伤会诱导血浆白蛋白渗漏，同时增加大鼠肠系膜细静脉的Caveolae数量[9,17,105]。另一方面，LPS会降解细胞间黏附连接蛋白[如血管内皮（VE）-钙黏蛋白]以及紧密连接蛋白（包括occludin、claudin-5和ZO-1），导致组织水肿和器官损伤[11,112]。同时，LPS激活了RhoA/ROCK-1信号通路，导致线粒体呼吸链复合物V活性受损和ATP耗竭，进而引发血管内皮细胞骨架解聚和微血管连接蛋白降解[113]。此外，在LPS损伤过程中，来自微血管周围活化的白细胞、内皮细胞和肥大细胞过量产生的炎症介质也会对微血管内皮完整性造成损害[9]。LPS还激活了细胞内核苷酸结合结构域、富含亮氨酸重复序列家族和含有pyrin结构域的蛋白3（NLRP3）的炎性小体，导致内皮焦亡，进而引发组织水肿和中性粒细胞聚集[114]。LPS诱发的ROS过量产生，引发线粒体功能障碍，也可以导致内皮细胞凋亡和微血管高通透性[115]。此外，研究发现水通道蛋白（AQPs；促进水在细胞膜上双向运输的跨膜蛋白）在LPS损伤后增加，破坏了微血管中水稳态的正常维持[116‒117]。

3.1.3 微血管出血

除了对内皮细胞的影响外，LPS还会引起基底膜损伤，导致微血管白蛋白渗漏，早至LPS滴注2 h即会引发出血[19]。基底膜损伤是微血管出血中的起始环节之一，进而引发血小板聚集、纤维蛋白原激活和微血栓形成（图3）[118]。通过与血小板TLR4受体的相互作用，LPS不仅会导致血小板活化和随后的血小板聚集，还会诱导血小板分泌活性物质，造成斑块扩大和血栓形成[119]。在内毒素血症期间，焦亡的巨噬细胞释放大量组织因子（TF），也可以导致全身性凝血[120]。此外，活化的中性粒细胞释放的NET可促进血小板黏附和聚集，也会导致微血管血栓形成[121‒122]。所有这些因素最终都会在LPS诱导数小时后，引发纤溶系统的激活和弥散性血管内凝血（DIC）（图3）。

3.1.4 胶原沉积

在内毒素血症的亚急性期（即LPS诱导后数天至数周），受损的微血管内皮细胞和周围组织释放的趋化因子诱导单核细胞趋化，随后单核细胞向M2型巨噬细胞极化并释放TGF-β1，最终诱发成纤维细胞的增殖和积累。活化的成纤维细胞产生过量的细胞外基质蛋白（如胶原蛋白），导致血管周围组织重塑和纤维化（图3）。

LPS可以引发一系列的微循环障碍过程，其中，白细胞滚动、黏附和迁移（LPS诱导后10~60 min）、肥大细胞脱颗粒（LPS诱导后约60 min）、微血管高通透性和出血（LPS诱导后1~2 h）、血栓（LPS诱导后数小时）和胶原蛋白沉积（LPS诱导后几天）是LPS引发微循环障碍的关键环节（图3，深蓝色背景），最终导致患者多器官衰竭（MOF）、DIC、纤维化，甚至在内毒素血症和脓毒症期间死亡[123]。

3.2 心脏微循环障碍和心脏组织损伤

LPS引发的心肌损伤是一个多环节的过程，涉及多种分子和机制[124]。LPS与心肌细胞表面的TLR4及其相关蛋白相互作用，激活NF-κB等下游信号通路，并导致炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的表达[124]。炎性细胞因子和黏附分子的上调导致巨噬细胞浸润[125]。LPS可以引发巨噬细胞线粒体从ATP合成向ROS产生的转化，促进炎症状态并加剧脓毒症诱导的心肌细胞损伤[126]。然而，目前很少有研究关注LPS对心脏微循环的影响，尚缺少关于天然产物对LPS诱导的心脏微循环障碍的改善作用的研究。因此，未来需要对这一领域进行进一步的研究。

3.3 脑微循环障碍和脑组织损伤

3.3.1 天然产物改善LPS诱导的白细胞活化和脑组织炎症反应

越来越多的证据表明，天然产物可以在改善LPS诱导的白细胞活化和随后炎症介质的过量产生方面发挥作用，从而减轻了LPS引发的脑微血管和组织损伤（表4 [113,127‒133]）[127‒130]。天然产物的结构如附录A中表S4所示。以往的研究表明，丹参素通过抑制中性粒细胞上的黏附分子CD11b/CD18的表达来抑制LPS诱导的小鼠脑微循环障碍，包括红细胞流速的降低与白细胞沿细静脉壁的滚动和黏附[127]。豆叶九里香（MA）消除了LPS引起的脑小胶质细胞中神经炎症介质的产生。通过SPR、CETSA和药物亲和力反应靶标稳定性（DRATS）分析策略，研究人员进一步确定了特异性蛋白1（Sp1）是MA的潜在靶标。通过直接与Sp1结合，MA阻断了Sp1核转位，从而抑制了NF-κB和MAPK介导的神经炎症，进而保护了小鼠脑组织中的尼氏小体[128]。其他天然产物，如萝卜硫素（SFN）也具有抗炎特性，其可通过诱导受体相互作用蛋白1（RIP1）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）降解而减轻LPS引发的小胶质细胞NF-κB介导的炎症反应，从而起到神经保护的作用[129]。此外，研究发现臭椿生物碱（CO）可以抑制LPS诱导的星形胶质细胞促炎性因子的表达[如TNF-α、IL-6、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和MMP-9]，以及抑制NF-κB和STAT3磷酸化来降低细胞内ROS水平和Ca2+超载，进而维持了TJ蛋白（ZO-1、claudin-5）和AJ蛋白（VE-钙黏蛋白）的表达和分布，保护了星形胶质细胞介导的内皮屏障免受破坏[130]。

3.3.2 天然产物改善LPS诱导的脑微血管高通透性和脑水肿

LPS通过破坏连接蛋白介导的细胞旁通路和上调Caveolae介导的跨细胞通路引发的脑微血管高通透性，导致白蛋白渗漏和脑水肿。Rb1预防性给药和治疗性给药均可以维持微血管内皮细胞中VE-钙黏蛋白、claudin-5和ZO-1的表达，从而减轻LPS引发的脑微血管血浆白蛋白漏出和脑水肿。此外，Rb1可以逆转ATP合酶亚基β和 ATP5D的低表达，减轻LPS诱导的大鼠皮层组织中线粒体ATP合酶活性的降低和ATP耗竭，从而抑制了紧密连接蛋白的降解[113]。研究人员还发现，与Rb1不同，五味子醇甲阻止了Cav-1的磷酸化并减少了脑内皮中的Caveolae数量，从而减少了跨细胞通路介导的白蛋白的渗漏[113]。有趣的是，当Rb1和Sch联合使用时，表现出了对LPS诱导的白蛋白渗漏和组织水肿的协同作用，这一发现表明细胞旁和跨细胞通路在维持BBB完整性方面均起着重要的作用[113]。另一项研究发现，AsIV不仅可以通过抑制LPS诱导的VCAM-1的表达抑制单核细胞黏附到脑内皮细胞上，还可以通过上调ZO-1和occludin的表达来保护BBB，该作用与其通过激活Nrf2防止ROS的过量产生相关[131]。同样，山奈酚（KAE）已被证明可以通过抑制HMGB1/TLR4通路来改善LPS诱导的纹状体损伤。KAE通过抑制LPS引发的小鼠纹状体组织中的小胶质细胞的活化，减少了促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1）和黏附分子（ICAM-1）的产生，恢复了claudin-1、occludin和connexin-43（CX-43）的表达，从而维持了BBB [132]。在LPS诱导的BMEC中，羟基红花黄A（HSYA）通过恢复Sirt1，促进HIF-1α降解，抑制了HIF-1α依赖性的p47phox的上调和NOX2复合物的组装，从而保护了ZO-1免受氧化应激引发的羰基修饰和随后的蛋白酶体降解（表4）[113,131‒133]。

3.4 肺微循环障碍和肺组织损伤

3.4.1 天然产物改善LPS诱导的肺组织白细胞-内皮相互作用和肺组织炎症

白细胞活化和在肺组织中的聚集，是公认的LPS诱导的急性肺损伤（ALI）的初始步骤和关键环节。通过活体荧光微循环观察系统检测证实，穿心莲内酯（AP）可以通过减少白细胞与肺细静脉的黏附与炎症介质的释放来抑制LPS诱导的大鼠肺微循环障碍[134]。鼠尾草酸（CAA）和Res分别通过下调MAPKs磷酸化和Src家族激酶通路激活，抑制中性粒细胞黏附分子CD11b的表达，从而抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附[135‒136]。CAA还可以抑制LPS诱导的中性粒细胞呼吸暴发和ROS依赖性的NETs的形成，以及中性粒细胞脱颗粒[136]。另一项研究表明，鼠李糖柠檬黄素（RH）可以抑制LPS诱导的细胞因子（IL-6、IL-8、MCP-1）和黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）在内皮细胞中的表达，从而阻止白细胞黏附和迁移到周围组织[137]。

近年来，使用分子对接分析、SPR和蛋白质相互作用沉降测定等方法，许多天然产物已被证明可以通过直接结合TLR4信号级联反应的各种关键分子，从而抑制白细胞的活化，进而减少炎症介质和ROS的释放以及白细胞向肺组织中的浸润。通过对黄连解毒汤化合物的亲和力评估和体内药理学评估，发现栀子苷（Gen）通过与LPS侧链脂质A的结合，减少了细胞因子的释放[138]。

天然产物也可以直接与LPS受体TLR4 [139]和接头蛋白MD2 [140‒141]结合。通过这种机制，天然产物可以调控TLR4信号通路的多个初始步骤，包括TLR4受体的二聚化、LPS-MD2相互作用以及TLR4/MD2的异二聚化。此外，天然产物还可以通过靶向结合NF-κB的关键上游激活分子来减轻肺部炎症。例如，紫珠内酯A（CIA）通过提高K48泛素连接酶的活性，引发NF-κB上游调控蛋白TRAF6的蛋白酶体降解，来抑制LPS诱导的单核细胞与巨噬细胞活化和炎性因子的释放[142]。研究还发现，天然产物的衍生物可以通过直接结合和灭活磷酸二酯酶4（PDE4）来抑制NF-κB信号传导，从而发挥抗炎和抗氧化活性[143‒144]。此外，最近的一项研究发现，土木香内酯（ALA）可以通过与NLRP3的NACHT结构域中Arg335位点的结合，抑制NLRP3炎性小体的激活[145]。相似的，Xan可以通过上调AMPK依赖性的Nrf2 通路抑制氧化应激，进而抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（Txnip）/NLRP3炎性小体激活，从而减轻LPS引发的肺微循环障碍和肺组织损伤（表5 [19,134‒152]）[134‒146]。改善LPS诱导的肺微循环障碍和肺组织损伤的天然产物结构式，如附录A中表S5所示。

3.4.2 天然产物改善LPS诱导的肺微血管高通透性和出血

在LPS诱导的ALI/ARDS病理进程中，过度活化的肺中性粒细胞和巨噬细胞会导致微血管损伤。大量实验研究已经证明，具有抗炎特性的天然产物可以减轻LPS诱导的ALI期间肺白细胞聚集引发的肺微血管高通透性（表5）[19,134,147‒150]。例如，AP可以抑制LPS诱导的肺微血管高通性，从而减少大鼠被LPS攻击后的动脉缺氧并降低大鼠死亡率，AP的作用主要归因于其改善TJs中的连接黏附分子-1（JAM-1）和claudin-5的低表达，以及抑制TLR4/Src依赖性的Cav-1的磷酸化[134]。除了对肺微血管内皮的影响外，天然产物还可以减轻LPS诱导的肺组织上皮细胞损伤，维持气血屏障的完整性。黄柏酮（OB）因其抗氧化能力而减少人支气管上皮（BEAS-2B）细胞的铁死亡。OB的这种活性与其稳定并激活Nrf2蛋白相关，这有助于减轻LPS引发的肺组织学改变、降低小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的炎症细胞数量和改善肺水肿[147]。虎杖苷（POD）可以通过上调Parkin依赖性的线粒体自噬作用，抑制LPS诱导的肺组织和BEAS-2B细胞线粒体依赖性细胞凋亡，从而防止ALI [148]。同样，Sch也可以通过抑制肺上皮细胞凋亡，以及部分激活Akt/FoxO1信号通路介导的肺组织内皮和上皮细胞的再生来减轻LPS诱导的肺微血管高通透性和肺组织水肿[149]。

正常的肺泡上皮细胞功能决定了肺泡中过多水肿液体的有效清除。在这方面，木犀草素（Lut）已被确定为肺水肿中肺泡上皮离子转运的调节剂。一项体内研究表明，Lut刺激小鼠肺泡液清除并降低肺湿/干重比，其作用机制与其激活环磷酸鸟苷（cGMP）/PI3K信号传导，进而增加上皮细胞膜上的钠通道（ENaC）蛋白水平相关[150]。肺微血管出血是LPS诱导的ALI/ARDS的另一个严重病理特征，天然产物同样可以减轻肺微血管出血。Zhang等[19]研究发现，生地梓醇（CTP）可以改善LPS引发的大鼠肺组织中的微血管出血，从而降低LPS诱导后2天的大鼠的死亡率（LPS组死亡率70%；生地梓醇治疗组40%）。通过与TLR4 和Src激酶结合，CTP可以防止LPS诱导的微血管屏障破坏。此外，CTP还下调了PI3K和黏着斑激酶（FAK）的磷酸化以及组织蛋白酶B的激活，从而维持了肺组织中微血管基底膜完整性[19]。

3.4.3 天然产物改善LPS诱导的肺组织纤维化

研究发现，LPS可以引发小鼠肺组织纤维化，表现为小鼠肺组织中胶原蛋白沉积增加，其时间进程与TGF-β1的产生和Smad信号通路的激活一致。Res可以通过直接调节小鼠的TGF-β1-Smad信号传导来减轻LPS诱导的肺纤维化。Res还可以通过下调氧化应激逆转LPS诱导的上皮细胞向间充质细胞转化[151]。此外，紫檀芪（Pts）——Res的结构类似物——可以通过影响多个靶点蛋白改善LPS诱导的小鼠肺纤维化。一方面，Pts可以通过抑制肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3（TNFAIP3）/NF-κB和NLRP3信号通路，减弱中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及细胞因子的过量产生。另一方面，Pts可以抑制NOX4和Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的表达并激活Nrf2和下游基因，这些都有助于减少LPS诱导的肺组织凋亡、损伤和早期纤维化。此外，Pts还可以通过逆转金属蛋白酶-1组织抑制剂（TIMP-1）的过度激活和MMP-1的低表达，促进胶原降解，从而减轻LPS诱导的肺组织纤维化（表5）[151‒152]。

3.5 肝微循环障碍和肝组织损伤

3.5.1 天然产物改善LPS诱导的肝脏白细胞活化和肝脏炎症

白细胞活化和随后的炎症介质过表达参与了LPS诱导的肝脏微循环障碍的各种病理过程。活体微循环观察系统研究表明，LPS注射后2 h，黏附在肝窦中的白细胞数量和肿胀的肝脏内皮细胞数量显著增加，伴随着肝窦血流量的降低和肝窦开放数量的减少。姜黄素类化合物，包括姜黄素、脱甲氧基姜黄素（DMC）和双脱甲氧基姜黄素（BDMC）前给药对上述LPS引发的肝脏微循环障碍均有明显的抑制作用[153]。Rb1是人参中的主要生物活性成分之一，其可以通过降低肝脏ROS、髓过氧化物酶（MPO）和MDA的含量，同时增加SOD和GSH过氧化物酶（GSH-Px）的活性，保护小鼠免受LPS/D-半乳糖胺（LPS/Gal）诱导的急性肝损伤。通过抑制枯否细胞（KC）中的TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎性小体激活，Rb1降低了血清和肝脏组织中炎性因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-18）的水平，从而提升了小鼠的存活率（LPS/Gal组存活率为20%；Rb1给药组存活率为80%）[154]。同样，AsIV也可以下调NF-κB介导的黏附分子和促炎性介质（ICAM-1、TNF-α、IL-6和TLR4）的表达[155]。天青皂素VI（AVI）可以通过抑制Hippo和Rho信号通路，降低LPS诱导的脓毒症小鼠炎症因子（TNF-α、IL-6和IL-10）的表达和肝组织损伤（表6 [153‒159]）。改善LPS诱导的肝脏微循环障碍和肝组织损伤的天然产物结构式，如附录A中表S6所示。

3.5.2 天然产物改善LPS诱导的肝损伤和纤维化

除白细胞外，肝窦内皮细胞（LSEC）、肝星状细胞（HSC）和肝脏中其他细胞也是肝脏微循环的组成部分，亦可受LPS的影响。在LSEC中，LPS诱导的Cav-1上调和Rho/ROCK信号通路的激活抑制了内皮素-1（ET-1）介导的eNOS易位，进而减少了eNOS磷酸化激活和一氧化氮（NO）的产生，从而破坏了肝脏微循环[160‒161]。研究发现，Lethal-7a（Let-7a）和Let-7b在LPS/TGF-β处理的HSC中减少，从而激活这些细胞。被激活的HSC移动到肝脏的受损部位分泌ECM，为细胞分化和黏附提供基础。如果肝脏无法正常清除受损细胞，HSC就会沉积过多的ECM而诱导纤维化和瘢痕形成[162]。异甘草苷（ISL）是一种天然类黄酮，可通过诱导Cav-1介导的斑马鱼和小鼠中HSC的铁死亡来缓解肝纤维化[157]。汉防己甲素（Tet）可以通过抑制TNF-α诱导的NF-κB转录，并抑制TGF-β1诱导的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）分泌胶原蛋白，在纤维化大鼠模型中发挥抗纤维化作用[158]。

黄芪甘草汤由黄芪和甘草组成。黄芪总皂苷（TAS）和甘草酸（GA）分别是黄芪和甘草的主要成分。研究表明，LPS诱导的巨噬细胞外泌体可以活化HSC，而TAS与GA预给药可以通过降低p-Smad2/3、胶原蛋白I和α-SMA的表达水平来发挥抗纤维化作用（表6）[157‒159]。

3.6 肠微循环障碍和肠组织损伤

3.6.1 天然产物改善LPS诱导的肠组织白细胞活化和炎症

LPS可以引发一系列肠系膜细静脉微循环障碍，导致肠微血管内皮和基底膜损伤，并伴有白细胞黏附和白蛋白漏出。许多天然产物已被证明可以在体抑制LPS诱导的肠系膜微循环障碍。例如，中药丹参中的有效成分DLA和SalB，以及三七中的Rb1、Rg1和R1均可以抑制LPS诱导的大鼠肠系膜细静脉微循环障碍，包括通过抑制红细胞速度降低、CD11b/CD18介导的白细胞黏附和游出，以及肥大细胞脱颗粒[10,103]。同样，通过活体荧光微循环观察系统，大黄素（Emo）被证实可以抑制LPS诱导的白细胞滚动、黏附和游出，该作用与其抑制TLR4-NF-κB依赖性的黏附分子L-选择素的表达相关[163]。天然产物在抑制LPS诱导的白细胞活化能力方面同样显示出良好的生物活性。这是调节炎症途径激活、炎症细胞因子产生和炎症细胞浸润的最重要的机制之一。例如，应用分子对接、分子动力学模拟、染色质免疫沉淀测定、CETSA、溶剂诱导蛋白质沉淀测定、定点诱变和慢病毒转导技术证实，zeste同源物2增强子（EZH2）是忍冬苷（LNC）的明确治疗靶点。通过靶向EZH2，LNC会抑制NLRP3相关蛋白胱天蛋白酶募集结构域（ASC）和pro-caspase-1复合物的组装[164]。通过竞争性配体结合试验证实，山姜素（APT）可以通过与孕烷X受体（PXR）结合，抑制NF-κB依赖性的炎性因子的释放，从而减轻小鼠结肠炎[165]。同样，铃兰毒苷（CNT）可以通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体c（PPARc）抑制NF-κB通路，减轻结肠炎症[166]。此外，Ber对LPS诱发的肠道损伤也表现出显著的保护作用，它可以减少肠上皮细胞凋亡，减少中性粒细胞浸润，并使TLR4/NF-κB/巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP-2）信号通路失活（表7 [10,17,19,103,163‒171]）[10,103,163‒167]。改善LPS诱导的肠微循环障碍和肠组织损伤的天然产物结构式，如附录A中表S7所示。

3.6.2 天然产物改善LPS诱导的肠微血管高通透性

天然产物活性分子可以通过调控ROS的产生和炎症反应，保护黏膜屏障，防止微血管白蛋白渗漏（表7）[17,168‒171]。例如，使用SPR和生物膜层光学干涉技术（BLI）的研究表明，SalB可以靶向Src，通过阻止ZO-1的降解、VE-钙黏蛋白的磷酸化和Cav-1的表达，抑制大鼠肠系膜细静脉的白蛋白外漏，减少静脉内皮细胞中的Caveolae的数量[168]。Rb1也可以通过抑制Caveolae形成、抑制连接蛋白破坏、抑制NF-κB的磷酸化和Src的激活来改善LPS诱导的微血管高通透性，从而提高LPS诱导后4天大鼠的生存率（LPS模型组生存率为50%，Rb1给药组生存率为90%）[17]。白术内酯III（AT III）通过调控AMPK/Sirt1/增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信号传导通路，改善线粒体功能并保护小鼠免受大肠杆菌感染[169]。同样，KAE通过增加紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin的水平，同时降低TNF-α、IL-1β和IL-6的表达并下调TLR4-NF-κB信号传导来保护肠道屏障[170]。此外，AsIV可以通过调节RhoA/NLRP3炎性小体通路来增强肠道的屏障功能[171]。

3.6.3 天然产物改善LPS诱导的肠微血管出血

某些天然产物对LPS诱导的血小板聚集、出血，甚至在炎症和出血的结肠中形成的微血栓表现出药理活性（表7）[19]。例如，CTP可以通过改善JAM-1、claudin-5、胶原蛋白IV和层黏连蛋白的降解来缓解肠系膜细静脉通透性过高并减轻出血，该作用与其降低TLR4的水平、抑制组织蛋白酶酶B的激活，以及通过与TLR-4和Src的直接结合抑制Src、PI3K和FAK的磷酸化相关[19]。

综上所述，LPS引发的微循环障碍是时序性的，是最终引发多器官损伤的共同病理过程（图4，黑色实线箭头）。通过对微循环障碍各个阶段的抑制和改善作用，包括调控白细胞-内皮相互作用、肥大细胞脱颗粒、微血管增高通透性、出血和ECM沉积等多个过程（图4，红色实线），并通过多种潜在的作用机制（图4，绿色实线），多种天然产物能够抑制和改善LPS诱导的微循环障碍和多组织（脑、肺、肝、肠）损伤（图4，黑色实线）。

4 天然产物的临床应用

4.1 天然产物在I/R相关临床疾病中的应用

心脑血管疾病是全球最主要的死亡原因，具有高致残率、高死亡率、高复发率和高并发症等特点。中国心脑血管疾病患病率呈上升趋势，据估计，目前中国有3.3亿心脑血管疾病患者。在我国城乡居民疾病死亡构成中，心脑血管疾病居首位。2020年，心脑血管疾病在农村和城市死亡原因中的占比分别为48%和46%。中国每五个死亡病例中就有两个是由心脑血管疾病引起的。缺血性心脏病、缺血性脑卒中和出血性脑卒中是我国心脑血管疾病相关死亡的三大主要原因。

虽然目前评估天然产物对心脑血管疾病疗效的双盲、对照和随机研究还不多，但一些基于天然产物的常用处方制剂（如芪参益气滴丸、复方丹参滴丸、芪苈强心胶囊、通心络胶囊和心悦胶囊）已经通过了严格的临床评价 （表8 [172‒185]）[172‒181]。现有的临床试验证据表明，某些天然产物可以有效治疗冠心病和慢性心力衰竭等疾病。然而，心血管疾病治疗中结果指标的不一致阻碍了准确评估、临床试验数据的二次使用和临床指南的制定。此外，需要进一步严格设计随机对照试验，以评估天然产物对心血管疾病或重大不良心血管事件患者总体死亡率的影响。

4.2 天然产物在LPS相关临床疾病中的应用

LPS诱导的内毒素血症（其可能发展为的脓毒症和脓毒性休克）是临床上的一种难治疾病，其全球死亡率约为27% [186]。根据最近的一项全球统计分析，估计有4890万人受脓毒症影响，每年有1100万人死亡[187‒188]。目前内毒素血症和脓毒症的临床治疗方法仅包括通过广谱抗生素和（或）血管活性剂补液来控制感染。然而，最近的一项随机双盲和安慰剂对照试验表明，补充姜黄素纳米胶束可减少时序性的器官衰竭；脓毒症患者多器官功能障碍综合征的评分和血清炎症生物标志物水平均降低[182]。目前，很少有单独的天然产物被批准或进行过内毒素血症和败血症治疗的临床试验。考虑到内毒素血症或脓毒症发病机制中微循环障碍的复杂性，联合使用多种作用于不同关键靶点和微循环功能紊乱阶段的天然产物，而非单一活性成分，可能对脓毒症的治疗更为有利。令人鼓舞的是，最近多项临床试验证实了由多种天然产物组成的制剂在治疗脓毒症方面的临床疗效。例如，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在脓毒症患者中，血必净注射液（一种含有多种天然产物的中药静脉制剂）显著降低了脓毒症患者的28天死亡率（表8，粗体）[183]。另外两项临床试验表明，金红方和参附注射液分别显著降低了脓毒症患者28天和60天的全因死亡率（表8，粗体）[185]，并改善了感染性休克患者的舌下微循环灌注[184]。因此，对于天然产物的有效性和临床转化的更多关注和进一步研究是有意义的，也需要对天然产物进行更多地临床试验。目前的临床数据证明了天然产物作为LPS诱导的内毒素血症和败血症的替代和辅助疗法的潜力。表8总结了使用天然产物和天然产物衍生品制剂治疗缺血再灌注或LPS相关疾病的临床试验[182‒188]。

5 结论和展望

微循环障碍是缺血再灌注和LPS诱导的多器官损伤的共同病理基础。这些临床上重要的损伤涉及由多种信号通路介导的复杂病理过程，因此需要多靶点治疗来调节这些微循环障碍环节之间的复杂关联。在本文中，我们系统地总结并表明，天然产物在改善缺血再灌注和LPS诱导的微循环障碍和器官损伤方面可以发挥惊人的改善作用，这主要归因于它们多途径的作用方式。更重要的是，多个天然产物针对微血管功能紊乱的特异作用靶点已被明确，所有这些都突出了天然产物可作为临床微循环障碍相关疾病的潜在治疗选择。

5.1 天然产物改善I/R引起的器官微循环障碍

5.1.1 实验研究为天然产物减轻I/R引起的微循环障碍和器官损伤的机制提供了见解

在I/R损伤中，主要的问题源自血流中断（缺血），然后是器官或组织的血流恢复（再灌注）。这一过程可能导致多种形式的损伤和功能障碍，包括氧化应激、炎症和细胞损伤。利用天然产物缓解缺血再灌注损伤的机制包括减少氧化应激、抑制炎症、调节能量代谢、缓解内皮功能障碍、促进细胞存活和组织修复。通过针对这些机制，天然产物有助于减轻I/R造成的损害，并促进恢复过程（图5）。值得注意的是，虽然天然产物在减轻I/R损伤方面显示出治疗潜力，但需要进一步的研究来了解它们在临床应用中的最佳剂量、递送方法和疗效。

5.1.2 实验研究为某些天然产物作用的结构基础提供了见解

在缺血再灌注损伤中，多种机制及其相互关系共同导致了整体病理变化，包括线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应、Ca2+超载、内皮功能障碍、内质网应激、凋亡和自噬。虽然有些机制可能被认为比其他机制更显著或重要，但重要的是要注意，这些机制之间的相互作用及其关联可能因具体情况而异。此外，这些机制的相对重要性可能因受影响的器官或组织而异。需要进一步的研究来充分了解这些机制的复杂关系和相对意义，以开发有效的治疗方法（图6）。

实验研究为某些天然产物作用的结构基础提供了见解。例如，天然皂苷产物（如黄芪的AsIV和三七的R1）可以增强线粒体呼吸链中ATP5D的表达，从而改善能量代谢。CA、DLA、SalA和SalB（来源于丹参）具有抑制过氧化物产生的能力。值得注意的是，所有这些化合物的化学结构中都含有酚羟基（图6）。此外，实验研究还明确了影响I/R引起的微循环障碍和器官损伤发展的关键分子的天然产物的特定靶点和结合位点（图7）。这些结果为开发具有相似治疗潜力的其他天然产物，以及开发针对相似分子途径的新药提供了宝贵的见解。值得注意的是，天然产物对缺血再灌注损伤中特定功能障碍的影响可能因剂量、配方、给药方法和使用的实验模型而异。需要进一步的研究来充分了解这些天然产物在不同器官缺血再灌注损伤相关的不同功能障碍中的具体作用和潜在机制。

5.1.3 将基础研究发现转化为临床干预的可能性

先前的临床研究表明，微血管I/R损伤是接受再灌注治疗的患者死亡率和再住院率增加的独立危险因素[64]。关于使用天然产物治疗微循环障碍的机制和疗效的基础研究结果，可能会促进临床干预措施的发展。这些干预措施可能包括：①早期识别和监测微循环障碍与微血管I/R损伤；②优化再灌注治疗，尽量减少微血管I/R损伤；③开发专门针对减轻微循环障碍和微血管I/R损伤的靶向疗法；④开发能够保护或修复微血管的新型药物。值得注意的是，将基础研究结果转化为临床干预措施，需要研究人员、临床医生和医疗保健人员间的进一步研究、验证和合作。

5.1.4 未来前景

这一领域仍有一些方面需要深入研究，同时有必要继续探索天然产物对抗I/R损伤的能力。首先，越来越多的证据表明，微循环障碍是缺血性疾病中器官损伤的共性和决定性因素。这些微循环障碍显著导致了患者的高死亡率。然而，关于天然产物影响I/R引起的微循环障碍的研究相对较少。从使用天然产物治疗微循环障碍的机制和疗效的实验研究中获得的见解，应转化为临床实践，这将使治疗能够尽早开始，以防止重要器官的损伤。其次，虽然目前的研究发现多种天然产物可以对I/R诱导的组织损伤发挥作用，但我们对其作用机制的认识尚不完整，需要更深入的研究。现有研究的范围相对有限，目前还不清楚天然产物在作用靶点和作用方式上的相似性和差异性。再次，应开展实验室和临床试验研究，探索作用于不同靶点或不同微循环障碍阶段的多种天然产物联合使用的具体情况。最后，天然产物对其他病理条件下的微循环障碍和器官损伤的影响和机制，是未来研究的重要领域。

5.2 天然产物改善LPS诱导的器官微循环功能障碍

5.2.1 深入了解天然产物减轻LPS诱导的微循环障碍和器官损伤的机制

LPS对多器官微循环造成多重损伤，其中TLR4依赖性炎症细胞（即中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞）和微血管内皮细胞的激活被认为是初始和关键环节。白细胞和内皮细胞上的黏附分子的过表达使白细胞-内皮细胞相互作用并活化。随后，炎症细胞通过释放大量 ROS、细胞因子、NETs、MMPs、弹性蛋白酶和其他血管活性介质，破坏内皮和基底膜完整性。它们还会导致微血管和组织中的多种细胞死亡，最终导致LPS引发的内毒素血症急性期器官功能障碍（图8，红色实线箭头）。LPS还可以直接诱导TLR4-Src-Caveolae依赖性的白蛋白跨内皮细胞外漏。同时，LPS诱发RhoA/ROCK依赖性的线粒体功能障碍，导致ATP耗竭和F-肌动蛋白解聚，所有这些都破坏了内皮连接，导致微血管通透性高、组织水肿和组织灌注不足，进一步加重组织损伤（图8，绿色实线箭头）。此外，LPS可以降解微血管的基底膜，导致微血管出血，这是一种早期病理事件，会激活血小板以及凝血级联反应并导致随后的血栓形成，甚至DIC（图8，蓝色实线箭头）。在内毒素血症的亚急性期，单核细胞趋化并极化成M2型巨噬细胞，释放TGF-β1，诱发成纤维细胞活化和胶原沉积，导致血管周围组织重塑和纤维化（图8，黑色实线箭头）。通过靶向上述多种信号通路（如TLR-4-NF-κB、TLR4-Src-Caveolae、内皮连接破坏和基底膜损伤）和随后的微循环障碍过程（如白细胞-内皮细胞相互作用、微血管高通透性、出血和纤维化），天然产物减轻了LPS引起的多器官损伤，加快了组织的恢复过程（图8，黑色实线）。

5.2.2 天然产物多靶点改善LPS诱导的微循环障碍

LPS诱导的微循环障碍是一个包括多个环节且复杂的病理过程，涉及相互作用的多个信号通路（图9，红色实线箭头）。其中，白细胞-内皮相互作用、炎症和氧化应激在该病理过程中起着初始和关键作用（图9，红色粗实线箭头）。本文阐明了天然产物如何通过多靶点模式改善LPS诱导的微循环障碍和器官损伤（图9，绿色实线箭头）。在改善LPS诱导的微循环障碍过程中，黏附分子的过表达和随后的白细胞-内皮相互作用、TLR4-NF-κB 和NLRP3炎症小体信号通路、炎性风暴，以及内皮连接破坏及其引发的微血管高通透性是天然产物的主要作用靶点（图9，绿色粗实线）。与此同时，天然产物还可以直接调控内毒素血症中的其他微循环障碍病理环节，如氧化应激、Caveolae介导的白蛋白渗漏、线粒体功能障碍、基底膜损伤等（图9，绿色细线）。通过分子对接方法，结合SPR、BLI、CETSA和DRATS技术、蛋白质相互作用沉降测定和其他先进的结构药理学技术，研究人员已经确定了天然产物的许多特异性靶点和结合位点，这些分子在LPS诱导的微循环障碍和器官损伤的发病机制中主要参与了TLR4-NF-κB信号传导和NLRP3信号传导通路（图10）。

5.2.3 展望

目前一些针对天然产物的研究仅关注了天然产物对LPS诱导的组织损伤或某些类型的细胞损伤，而没有研究微循环障碍在其中发挥的作用。因此，研究微循环障碍在LPS引发的组织损伤中的全时程的作用，以及天然产物如何通过改善微循环障碍（尤其是在心脏中），进而改善组织损伤的相关研究显得尤为必要（图4，黑色虚线箭头）。此外，需要进一步和更深入地研究天然产物对LPS诱导微循环障碍的其他环节或者其他机制方面的改善和调控作用，尤其是天然产物在能量代谢紊乱及其介导的细胞间连接破坏、基底膜降解机制及其介导的出血、血小板活化机制及其介导的血栓形成、单核细胞趋化和巨噬细胞极化机制及其介导的成纤维细胞活化和胶原沉积等领域的作用。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol 2020;17(12):773‒89. . 10.1038/s41569-020-0403-y
[2]

Hu J, Nan D, Lu Y, Niu Z, Ren Y, Qu X, et al. Microcirculation no-reflow phenomenon after acute ischemic stroke. Eur Neurol 2023;86(2):85‒94. . 10.1159/000528250
[3]

Widgerow AD. Ischemia-reperfusion injury: influencing the microcirculatory and cellular environment. Ann Plast Surg 2014;72(2):253‒60. . 10.1097/sap.0b013e31825c089c
[4]

De Backer D, Orbegozo Cortes D, Donadello K, Vincent JL. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock. Virulence 2014;5(1):73‒9. . 10.4161/viru.26482
[5]

Menger MD. Microcirculatory disturbances secondary to ischemiareperfusion. Transplant Proc 1995;27(5):2863‒5.
[6]

Hao HF, Liu LM, Liu YY, Liu J, Yan L, Pan CS, et al. Inhibitory effect of rhynchophylline on contraction of cerebral arterioles to endothelin 1: role of rho kinase. J Ethnopharmacol 2014;155(1):147‒53. . 10.1016/j.jep.2014.04.050
[7]

Hao HF, Liu LM, Pan CS, Wang CS, Gao YS, Fan JY, et al. Rhynchophylline ameliorates endothelial dysfunction via Src‒PI3K/Akt‒eNOS cascade in the cultured intrarenal arteries of spontaneous hypertensive rats. Front Physiol 2017;8:928. . 10.3389/fphys.2017.00928
[8]

Cui YC, Pan CS, Yan L, Li L, Hu BH, Chang X, et al. Ginsenoside Rb1 protects against ischemia/reperfusion-induced myocardial injury via energy metabolism regulation mediated by RhoA signaling pathway. Sci Rep 2017;7:44579. . 10.1038/srep44579
[9]

Han JY, Horie Y, Miura S, Akiba Y, Guo J, Li D, et al. Compound Danshen injection improves endotoxin-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. World J Gastroenterol 2007;13(26):3581‒91. . 10.3748/wjg.v13.i26.3581
[10]

Guo J, Sun K, Wang CS, Fang SP, Horie Y, Yang JY, et al. Protective effects of dihydroxylphenyl lactic acid and salvianolic acid B on LPS-induced mesenteric microcirculatory disturbance in rats. Shock 2008;29(2):205‒11. . 10.1097/shk.0b013e318070c61a
[11]

Ma LQ, Pan CS, Yang N, Liu YY, Yan L, Sun K, et al. Posttreatment with MaXing-Shi-Gan-Tang, a Chinese medicine formula, ameliorates lipopolysaccharide-induced lung microvessel hyperpermeability and inflammatory reaction in rat. Microcirculation 2014;21(7):649‒63. . 10.1111/micc.12144
[12]

Mu HN, Li Q, Pan CS, Liu YY, Yan L, Hu BH, et al. Caffeic acid attenuates rat liver reperfusion injury through sirtuin 3-dependent regulation of mitochondrial respiratory chain. Free Radic Biol Med 2015;85:237‒49. . 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.033
[13]

Ye Y, Li Q, Pan CS, Yan L, Sun K, Wang XY, et al. QiShenYiQi inhibits tissue plasminogen activator-induced brain edema and hemorrhage after ischemic stroke in mice. Front Pharmacol 2021;12:759027. . 10.3389/fphar.2021.759027
[14]

Ayididaer A, Sun K, Pan CS, Yan L, Liu YY, Li DT, et al. Post-treatment with yiqifumai injection and its main ingredients attenuates lipopolysaccharideinduced microvascular disturbance in mesentery and ileum. Microcirculation 2021;28(4):e12680. . 10.1111/micc.12680
[15]

Wang MX, Liu YY, Hu BH, Wei XH, Chang X, Sun K, et al. Total salvianolic acid improves ischemia-reperfusion-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. World J Gastroenterol 2010;16(42):5306‒16. . 10.3748/wjg.v16.i42.5306
[16]

Pan CS, Yan L, Lin SQ, He K, Cui YC, Liu YY, et al. QiShenYiQi pills attenuates ischemia/reperfusion-induced cardiac microvascular hyperpermeability implicating Src/caveolin-1 and RhoA/ROCK/MLC signaling. Front Physiol 2021;12:753761. . 10.3389/fphys.2021.753761
[17]

Zhang Y, Sun K, Liu YY, Zhang YP, Hu BH, Chang X, et al. Ginsenoside Rb1 ameliorates lipopolysaccharide-induced albumin leakage from rat mesenteric venules by intervening in both trans- and paracellular pathway. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014;306(4):G289‒300. . 10.1152/ajpgi.00168.2013
[18]

Chen QF, Liu YY, Pan CS, Fan JY, Yan L, Hu BH, et al. Angioedema and hemorrhage after 4.5-hour tPA (tissue-type plasminogen activator) thrombolysis ameliorated by T541 via restoring brain microvascular integrity. Stroke 2018;49(9):2211‒9. . 10.1161/strokeaha.118.021754
[19]

Zhang YP, Pan CS, Yan L, Liu YY, Hu BH, Chang X, et al. Catalpol restores LPSelicited rat microcirculation disorder by regulation of a network of signaling involving inhibition of TLR-4 and Src. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016;311(6):G1091‒104. . 10.1152/ajpgi.00159.2016
[20]

Lu Y, Li Q, Liu YY, Sun K, Fan JY, Wang CS, et al. Inhibitory effect of caffeic acid on ADP-induced thrombus formation and platelet activation involves mitogen-activated protein kinases. Sci Rep 2015;5:13824. . 10.1038/srep13824
[21]

Wang F, Liu YY, Liu LY, Zeng QJ, Wang CS, Sun K, et al. The attenuation effect of 3,4-dihydroxy-phenyl lactic acid and salvianolic acid B on venular thrombosis induced in rat mesentery by photochemical reaction. Clin Hemorheol Microcirc 2009;42(1):7‒18. . 10.3233/ch-2009-1180
[22]

Xu XS, Ma ZZ, Wang F, Hu BH, Wang CS, Liu YY, et al. The antioxidant cerebralcare granule attenuates cerebral microcirculatory disturbance during ischemia-reperfusion injury. Shock 2009;32(2):201‒9. . 10.1097/shk.0b013e3181971f47
[23]

Yan LL, Wei XH, Shi QP, Pan CS, Li KY, Zhang B, et al. Cardiotonic pills(R) protects from myocardial fibrosis caused by in stent restenosis in miniature pigs. Phytomedicine 2022;106:154405. . 10.1016/j.phymed.2022.154405
[24]

Anwaier G, Xie TT, Pan CS, Li AQ, Yan L, Wang D, et al. QiShenYiQi pill ameliorates cardiac fibrosis after pressure overload-induced cardiac hypertrophy by regulating FHL2 and the macrophage RP S19/TGF-‍β1 signaling pathway. Front Pharmacol 2022;13:918335. . 10.3389/fphar.2022.918335
[25]

Wei XH, Liu YY, Li Q, Yan L, Hu BH, Pan CS, et al. Treatment with cardiotonic pills(R) after ischemia-reperfusion ameliorates myocardial fibrosis in rats. Microcirculation 2013;20(1):17‒29. . 10.1111/micc.12002
[26]

Zheng QN, Wei XH, Pan CS, Li Q, Liu YY, Fan JY, et al. QiShenYiQi pills(R) ameliorates ischemia/reperfusion-induced myocardial fibrosis involving RP S19-mediated TGF-β1/Smads signaling pathway. Pharmacol Res 2019;146:104272. . 10.1016/j.phrs.2019.104272
[27]

Han JY, Fan JY, Horie Y, Miura S, Cui DH, Ishii H, et al. Ameliorating effects of compounds derived from Salvia miltiorrhiza root extract on microcirculatory disturbance and target organ injury by ischemia and reperfusion. Pharmacol Ther 2008;117(2):280‒95. . 10.1016/j.pharmthera.2007.09.008
[28]

Han JY, Li Q, Ma ZZ, Fan JY. Effects and mechanisms of compound Chinese medicine and major ingredients on microcirculatory dysfunction and organ injury induced by ischemia/reperfusion. Pharmacol Ther 2017;177:146‒73. . 10.1016/j.pharmthera.2017.03.005
[29]

Hoffmann JN, Vollmar B, Laschke MW, Fertmann JM, Jauch KW, Menger MD. Microcirculatory alterations in ischemia-reperfusion injury and sepsis: effects of activated protein C and thrombin inhibition. Crit Care 2005;9 ():S33‒7. . 10.1186/cc3758
[30]

Prasad A, Stone GW, Holmes DR, Gersh B. Reperfusion injury, microvascular dysfunction, and cardioprotection: the “dark side” of reperfusion. Circulation 2009;120(21):2105‒12. . 10.1161/circulationaha.108.814640
[31]

Yu H, Kalogeris T, Korthuis RJ. Reactive species-induced microvascular dysfunction in ischemia/reperfusion. Free Radic Biol Med 2019;135:182‒97. . 10.1016/j.freeradbiomed.2019.02.031
[32]

Pries AR, Kuebler WM, Habazettl H. Coronary microcirculation in ischemic heart disease. Curr Pharm Des 2018;24(25):2893‒9. . 10.2174/1381612824666180625142341
[33]

Cooper D, Stokes KY, Tailor A, Granger DN. Oxidative stress promotes blood cell-endothelial cell interactions in the microcirculation. Cardiovasc Toxicol 2002;2(3):165‒80. . 10.1007/s12012-002-0002-7
[34]

Li J, Zhang H, Zhang C. Role of inflammation in the regulation of coronary blood flow in ischemia and reperfusion: mechanisms and therapeutic implications. J Mol Cell Cardiol 2012;52(4):865‒72. . 10.1016/j.yjmcc.2011.08.027
[35]

Granger DN. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease. Microcirculation 1999;6(3):167‒78. . 10.1080/mic.6.3.167.178
[36]

Valikeserlis I, Athanasiou AA, Stakos D. Cellular mechanisms and pathways in myocardial reperfusion injury. Coron Artery Dis 2021;32(6):567‒77. . 10.1097/mca.0000000000000997
[37]

Wu MY, Yiang GT, Liao WT, Tsai AP, Cheng YL, Cheng PW, et al. Current mechanistic concepts in ischemia and reperfusion injury. Cell Physiol Biochem 2018;46(4):1650‒67. . 10.1159/000489241
[38]

Arslan F, de Kleijn DP, Timmers L, Doevendans PA, Pasterkamp G. Bridging innate immunity and myocardial ischemia/reperfusion injury: the search for therapeutic targets. Curr Pharm Des 2008;14(12):1205‒16. . 10.2174/138161208784246090
[39]

Moos MP, Funk CD. Endothelial cysteinyl leukotriene 2 receptor expression and myocardial ischemia/reperfusion injury. Trends Cardiovasc Med 2008;18(7):268‒73. . 10.1016/j.tcm.2008.11.009
[40]

Lee YM, Hsiao G, Chen HR, Chen YC, Sheu JR, Yen MH. Magnolol reduces myocardial ischemia/reperfusion injury via neutrophil inhibition in rats. Eur J Pharmacol 2001;422(1‒3):159‒67.
[41]

Li L, Pan CS, Yan L, Cui YC, Liu YY, Mu HN, et al. Ginsenoside Rg1 ameliorates rat myocardial ischemia-reperfusion injury by modulating energy metabolism pathways. Front Physiol 2018;9:78. . 10.3389/fphys.2018.00078
[42]

Yan L, Pan CS, Liu YY, Cui YC, Hu BH, Chang X, et al. The composite of 3,4- dihydroxyl-phenyl lactic acid and notoginsenoside R1 attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury through regulating mitochondrial respiratory chain. Front Physiol 2021;12:538962. . 10.3389/fphys.2021.538962
[43]

Komarova Y, Malik AB. Regulation of endothelial permeability via paracellular and transcellular transport pathways. Annu Rev Physiol 2010;72:463‒93. . 10.1146/annurev-physiol-021909-135833
[44]

Chidlow JH Jr, Sessa WC. Caveolae, caveolins, and cavins: complex control of cellular signalling and inflammation. Cardiovasc Res 2010;86(2):219‒25. . 10.1093/cvr/cvq075
[45]

Wallez Y, Huber P. Endothelial adherens and tight junctions in vascular homeostasis, inflammation and angiogenesis. Biochim Biophys Acta 2008;1778(3):794‒809. . 10.1016/j.bbamem.2007.09.003
[46]

Korayem AH, Mujica PE, Aramoto H, Durán RG, Nepali PR, Kim DD, et al. Endothelial cAMP deactivates ischemia-reperfusion-induced microvascular hyperpermeability via Rap1-mediated mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017;313(1):H179‒89. . 10.1152/ajpheart.00002.2017
[47]

Yu Y, Xing N, Xu X, Zhu Y, Wang S, Sun G, et al. Tournefolic acid B, derived from Clinopodium chinense (Benth.) Kuntze, protects against myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting endoplasmic reticulum stressregulated apoptosis via PI3K/AKT pathways. Phytomedicine 2019;52:178‒86. . 10.1016/j.phymed.2018.09.168
[48]

He K, Yan L, Lin SQ, Liu YY, Hu BH, Chang X, et al. Implication of IGF1R signaling in the protective effect of astragaloside IV on ischemia and reperfusion-induced cardiac microvascular endothelial hyperpermeability. Phytomedicine 2022;100:154045. . 10.1016/j.phymed.2022.154045
[49]

Tu L, Pan CS, Wei XH, Yan L, Liu YY, Fan JY, et al. Astragaloside IV protects heart from ischemia and reperfusion injury via energy regulation mechanisms. Microcirculation 2013;20(8):736‒47. . 10.1111/micc.12074
[50]

Lu TC, Wu YH, Chen WY, Hung YC. Targeting oxidative stress and endothelial dysfunction using tanshinone IIA for the treatment of tissue inflammation and fibrosis. Oxid Med Cell Longev 2022;2022:2811789. . 10.1155/2022/2811789
[51]

Zhai CL, Zhang MQ, Zhang Y, Xu HX, Wang JM, An GP, et al. Glycyrrhizin protects rat heart against ischemia-reperfusion injury through blockade of HMGB1-dependent phospho-JNK/Bax pathway. Acta Pharmacol Sin 2012;33(12):1477‒87. . 10.1038/aps.2012.112
[52]

Badalzadeh R, Yousefi B, Majidinia M, Ebrahimi H. Anti-arrhythmic effect of diosgenin in reperfusion-induced myocardial injury in a rat model: activation of nitric oxide system and mitochondrial KATP channel. J Physiol Sci 2014;64(6):393‒400. . 10.1007/s12576-014-0333-8
[53]

Wang M, Tian Y, Du YY, Sun GB, Xu XD, Jiang H, et al. Protective effects of araloside C against myocardial ischaemia/reperfusion injury: potential involvement of heat shock protein 90. J Cell Mol Med 2017;21(9):1870‒80. . 10.1111/jcmm.13107
[54]

Zhang W, Sun Z, Meng F, Schisandrin B. Schisandrin B ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury through attenuation of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. Inflammation 2017;40(6):1903‒11. . 10.1007/s10753-017-0631-4
[55]

Ahmadi A, Hayes AW, Karimi G. Resveratrol and endoplasmic reticulum stress: a review of the potential protective mechanisms of the polyphenol. Phytother Res 2021;35(10):5564‒83. . 10.1002/ptr.7192
[56]

Tong S, Zhang L, Joseph J, Jiang X. Celastrol pretreatment attenuates rat myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting high mobility group box 1 protein expression via the PI3K/Akt pathway. Biochem Biophys Res Commun 2018;497(3):843‒9. . 10.1016/j.bbrc.2018.02.121
[57]

Zhao GL, Yu LM, Gao WL, Duan WX, Jiang B, Liu XD, et al. Berberine protects rat heart from ischemia/reperfusion injury via activating JAK2/STAT3 signaling and attenuating endoplasmic reticulum stress. Acta Pharmacol Sin 2016;37(3):354‒67. . 10.1038/aps.2015.136
[58]

Mokhtari-Zaer A, Marefati N, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. The protective role of curcumin in myocardial ischemia-reperfusion injury. J Cell Physiol 2018;234(1):214‒22. . 10.1002/jcp.26848
[59]

Vilahur G, Casaní L, Peña E, Crespo J, Juan-Babot O, Ben-Aicha S, et al. Silybum marianum provides cardioprotection and limits adverse remodeling postmyocardial infarction by mitigating oxidative stress and reactive fibrosis. Int J Cardiol 2018;270:28‒35. . 10.1016/j.ijcard.2018.06.030
[60]

Qin W, Guo J, Gou W, Wu S, Guo N, Zhao Y, et al. Molecular mechanisms of isoflavone puerarin against cardiovascular diseases: what we know and where we go. Chin Herb Med 2022;14(2):234‒43. . 10.1016/j.chmed.2021.12.003
[61]

Tao Z, Ge Y, Zhou N, Wang Y, Cheng W, Yang Z. Puerarin inhibits cardiac fibrosis via monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 and the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) pathway in myocardial infarction mice. Am J Transl Res 2016;8(10):4425‒33.
[62]

Zhou H, Li D, Zhu P, Hu S, Hu N, Ma S, et al. Melatonin suppresses platelet activation and function against cardiac ischemia/reperfusion injury via PPARγ/FUNDC1/mitophagy pathways. J Pineal Res 2017;63(4):e12438. . 10.1111/jpi.12438
[63]

Meng Y, Li WZ, Shi YW, Zhou BF, Ma R, Li WP. Danshensu protects against ischemia/reperfusion injury and inhibits the apoptosis of H9c2 cells by reducing the calcium overload through the p-JNK‒NF-κB‒TRPC6 pathway. Int J Mol Med 2016;37(1):258‒66. . 10.3892/ijmm.2015.2419
[64]

Liu W, Deng X, Su Y, Geng H, Pan M. Effect of gypenosides on myocardial ischemia-reperfusion injury and its mechanism. Neuroendocrinol Lett 2021;42(1):22‒7.
[65]

Fan G, Yu J, Asare PF, Wang L, Zhang H, Zhang B, et al. Danshensu alleviates cardiac ischaemia/reperfusion injury by inhibiting autophagy and apoptosis via activation of mTOR signalling. J Cell Mol Med 2016;20(10):1908‒19. . 10.1111/jcmm.12883
[66]

Wang Y, Li X, Wang X, Lau W, Wang Y, Xing Y, et al. Ginsenoside Rd attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury via Akt/GSK-3β signaling and inhibition of the mitochondria-dependent apoptotic pathway. PLoS One 2013;8(8):e70956. . 10.1371/journal.pone.0070956
[67]

Tan Y, Mui D, Toan S, Zhu P, Li R, Zhou H. SERCA overexpression improves mitochondrial quality control and attenuates cardiac microvascular ischemia-reperfusion injury. Mol Ther Nucleic Acids 2020;22:696‒707. . 10.1016/j.omtn.2020.09.013
[68]

Zhou H, Shi C, Hu S, Zhu H, Ren J, Chen Y. BI1 is associated with microvascular protection in cardiac ischemia reperfusion injury via repressing Syk‒Nox2‒Drp1‒mitochondrial fission pathways. Angiogenesis 2018;21(3):599‒615. . 10.1007/s10456-018-9611-z
[69]

Zou R, Shi W, Qiu J, Zhou N, Du N, Zhou H, et al. Empagliflozin attenuates cardiac microvascular ischemia/reperfusion injury through improving mitochondrial homeostasis. Cardiovasc Diabetol 2022;21(1):106. . 10.1186/s12933-022-01532-6
[70]

He K, Yan L, Pan CS, Liu YY, Cui YC, Hu BH, et al. ROCK-dependent ATP5D modulation contributes to the protection of notoginsenoside NR1 against ischemia-reperfusion-induced myocardial injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014;307(12):H1764‒76. . 10.1152/ajpheart.00259.2014
[71]

Jiang L, Yin X, Chen YH, Chen Y, Jiang W, Zheng H, et al. Proteomic analysis reveals ginsenoside Rb1 attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury through inhibiting ROS production from mitochondrial Complex I. Theranostics 2021;11(4):1703‒20. . 10.7150/thno.43895
[72]

Yang XY, He K, Pan CS, Li Q, Liu YY, Yan L, et al. 3,4-Dihydroxyl-phenyl lactic acid restores NADH dehydrogenase 1α subunit 10 to ameliorate cardiac reperfusion injury. Sci Rep 2015;5:10739. . 10.1038/srep10739
[73]

Tacke F, Zimmermann HW. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J Hepatol 2014;60(5):1090‒6. . 10.1016/j.jhep.2013.12.025
[74]

Krebber MM, van Dijk CGM, Vernooij RWM, Brandt MM, Emter CA, Rau CD, et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in extracellular matrix remodeling during left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. Int J Mol Sci 2020;21(18):6742. . 10.3390/ijms21186742
[75]

Li F, Zong J, Zhang H, Zhang P, Xu L, Liang K, et al. Orientin reduces myocardial infarction size via eNOS/NO signaling and thus mitigates adverse cardiac remodeling. Front Pharmacol 2017;8:926. . 10.3389/fphar.2017.00926
[76]

Wan YJ, Guo Q, Liu D, Jiang Y, Zeng KW, Tu PF. Protocatechualdehyde reduces myocardial fibrosis by directly targeting conformational dynamics of collagen. Eur J Pharmacol 2019;855:183‒91. . 10.1016/j.ejphar.2019.05.003
[77]

Wang F, Hu Q, Chen CH, Xu XS, Zhou CM, Zhao YF, et al. The protective effect of Cerebralcare Granule(R) on brain edema, cerebral microcirculatory disturbance, and neuron injury in a focal cerebral ischemia rat model. Microcirculation 2012;19(3):260‒72. . 10.1111/j.1549-8719.2011.00155.x
[78]

Zhang H, Tang W, Wang S, Zhang J, Fan X. Tetramethylpyrazine inhibits platelet adhesion and inflammatory response in vascular endothelial cells by inhibiting P38 MAPK and NF-κB signaling pathways. Inflammation 2020;43(1):286‒97. . 10.1007/s10753-019-01119-6
[79]

Li M, Qu YZ, Zhao ZW, Wu SX, Liu YY, Wei XY, et al. Astragaloside IV protects against focal cerebral ischemia/reperfusion injury correlating to suppression of neutrophils adhesion-related molecules. Neurochem Int 2012;60(5):458‒65. . 10.1016/j.neuint.2012.01.026
[80]

Zhang C, Shi Z, Xu Q, He J, Chen L, Lu Z, et al. Astragaloside IV alleviates stroketriggered early brain injury by modulating neuroinflammation and ferroptosis via the Nrf2/HO-1 signaling pathway. Acta Cir Bras 2023;38: e380723.
[81]

Jiang M, Wang XY, Zhou WY, Li J, Wang J, Guo LP. Cerebral protection of salvianolic acid A by the inhibition of granulocyte adherence. Am J Chin Med 2011;39(1):111‒20. . 10.1142/s0192415x11008683
[82]

Mao XW, Pan CS, Huang P, Liu YY, Wang CS, Yan L, et al. Levotetrahydropalmatine attenuates mouse blood‒brain barrier injury induced by focal cerebral ischemia and reperfusion: involvement of Src kinase. Sci Rep 2015;5:11155. . 10.1038/srep11155
[83]

Liu CD, Liu NN, Zhang S, Ma GD, Yang HG, Kong LL, et al. Salvianolic acid A prevented cerebrovascular endothelial injury caused by acute ischemic stroke through inhibiting the Src signaling pathway. Acta Pharmacol Sin 2021;42(3):370‒81. . 10.1038/s41401-020-00568-2
[84]

Zhang W, Song JK, Zhang X, Zhou QM, He GR, Xu XN, et al. Salvianolic acid A attenuates ischemia reperfusion induced rat brain damage by protecting the blood brain barrier through MMP-9 inhibition and anti-inflammation. Chin J Nat Med 2018;16(3):184‒93. . 10.1016/s1875-5364(18)30046-3
[85]

Fu Y, Xing R, Wang L, Yang L, Jiang B. Neurovascular protection of salvianolic acid B and ginsenoside Rg1 combination against acute ischemic stroke in rats. Neuroreport 2021;32(13):1140‒6. . 10.1097/wnr.0000000000001706
[86]

Tang C, Xue H, Bai C, Fu R, Wu A. The effects of Tanshinone IIA on blood‒brain barrier and brain edema after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Phytomedicine 2010;17(14):1145‒9. . 10.1016/j.phymed.2010.03.017
[87]

Zhang WJ, Feng J, Zhou R, Ye LY, Liu HL, Peng L, et al. Tanshinone IIA protects the human blood-brain barrier model from leukocyte-associated hypoxiareoxygenation injury. Eur J Pharmacol 2010;648(1‒3):146‒52.
[88]

Gong P, Zhang Z, Zou Y, Tian Q, Han S, Xu Z, et al. Tetramethylpyrazine attenuates blood‒brain barrier disruption in ischemia/reperfusion injury through the JAK/STAT signaling pathway. Eur J Pharmacol 2019; 854:289‒97. . 10.1016/j.ejphar.2019.04.028
[89]

Liu B, Li Y, Han Y, Wang S, Yang H, Zhao Y, et al. Notoginsenoside R1 intervenes degradation and redistribution of tight junctions to ameliorate blood‒brain barrier permeability by Caveolin-1/MMP2/9 pathway after acute ischemic stroke. Phytomedicine 2021;90:153660. . 10.1016/j.phymed.2021.153660
[90]

Xu SH, Yin MS, Liu B, Chen ML, He GW, Zhou PP, et al. Tetramethylpyrazine-2′-O-sodium ferulate attenuates blood‒brain barrier disruption and brain oedema after cerebral ischemia/reperfusion. Hum Exp Toxicol 2017;36(7):670‒80. . 10.1177/0960327116657401
[91]

Zhou Y, Li HQ, Lu L, Fu DL, Liu AJ, Li JH, et al. Ginsenoside Rg1 provides neuroprotection against blood brain barrier disruption and neurological injury in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion through downregulation of aquaporin 4 expression. Phytomedicine 2014;21 (7):998‒1003. . 10.1016/j.phymed.2013.12.005
[92]

Gao HJ, Liu PF, Li PW, Huang ZY, Yu FB, Lei T, et al. Ligustrazine monomer against cerebral ischemia/reperfusion injury. Neural Regen Res 2015;10(5):832‒40. . 10.4103/1673-5374.156991
[93]

Yen TL, Hsu CK, Lu WJ, Hsieh CY, Hsiao G, Chou DS, et al. Neuroprotective effects of Xanthohumol, a prenylated flavonoid from hops (Humulus lupulus), in ischemic stroke of rats. J Agric Food Chem 2012;60(8):1937‒44. . 10.1021/jf204909p
[94]

Mu HN, Li Q, Fan JY, Pan CS, Liu YY, Yan L, et al. Caffeic acid attenuates rat liver injury after transplantation involving PDIA3-dependent regulation of NADPH oxidase. Free Radic Biol Med 2018;129:202‒14. . 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.009
[95]

Chen WX, Wang F, Liu YY, Zeng QJ, Sun K, Xue X, et al. Effect of notoginsenoside R1 on hepatic microcirculation disturbance induced by gut ischemia and reperfusion. World J Gastroenterol 2008;14(1):29‒37. . 10.3748/wjg.14.29
[96]

Han JY, Horie Y, Fan JY, Sun K, Guo J, Miura S, et al. Potential of 3,4-dihydroxyphenyl lactic acid for ameliorating ischemia-reperfusion-induced microvascular disturbance in rat mesentery. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;296(1):G36‒44. . 10.1152/ajpgi.90284.2008
[97]

Li C, Li Q, Liu YY, Wang MX, Pan CS, Yan L, et al. Protective effects of notoginsenoside R1 on intestinal ischemia-reperfusion injury in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014;306(2):G111‒22. . 10.1152/ajpgi.00123.2013
[98]

Tung NH, Sun K, Fan JY, Shoyama Y, Han JY. Oregonin from the bark of Alnus japonica restrained ischemia-reperfusion-induced mesentery oxidative stress by inhibiting NADPH oxidase activation. Microcirculation 2014;21 (8):688‒95. . 10.1111/micc.12147
[99]

Lin H, Zhang X, Wang D, Liu J, Yuan L, Liu J, et al. Anwulignan ameliorates the intestinal ischemia/reperfusion. J Pharmacol Exp Ther 2021;378(3):222‒34. . 10.1124/jpet.121.000587
[100]

Feng YD, Ye W, Tian W, Meng JR, Zhang M, Sun Y, et al. Old targets, new strategy: apigenin-7-O-‍β‍-D-‍(-6′-p-coumaroyl)-glucopyranoside prevents endothelial ferroptosis and alleviates intestinal ischemia-reperfusion injury through HO-1 and MAO-B inhibition. Free Radic Biol Med 2022;184:74‒88. . 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.033
[101]

Fan S, Feng X, Li K, Li B, Diao Y. Protective mechanism of ethyl gallate against intestinal ischemia-reperfusion injury in mice by in vivo and in vitro studies based on transcriptomics. Chem Biodivers 2023;20(1):e202200643. . 10.1002/cbdv.202200643
[102]

Fan S, Xu Y, Li K, Li B, Diao Y. Ellagic acid alleviates mice intestinal ischemiareperfusion injury: a study based on transcriptomics combined with functional experiments. Chem Biodivers 2022;19(11):e202200345.
[103]

Sun K, Wang CS, Guo J, Horie Y, Fang SP, Wang F, et al. Protective effects of ginsenoside Rb1, ginsenoside Rg1, and notoginsenoside R1 on lipopolysaccharide-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. Life Sci 2007;81(6):509‒18. . 10.1016/j.lfs.2007.06.008
[104]

Yang JY, Sun K, Wang CS, Guo J, Xue X, Liu YY, et al. Improving effect of posttreatment with Panax notoginseng saponins on lipopolysaccharide-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. Clin Hemorheol Microcirc 2008;40(2):119‒31. . 10.3233/ch-2008-1122
[105]

Yuan Q, Liu YY, Sun K, Chen CH, Zhou CM, Wang CS, et al. Improving effect of pretreatment with yiqifumai on LPS-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. Shock 2009;32(3):310‒6. . 10.1097/shk.0b013e31819c36e8
[106]

Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like receptors and the control of immunity. Cell 2020;180(6):1044‒66. . 10.1016/j.cell.2020.02.041
[107]

Liew PX, Kubes P. The neutrophil’s role during health and disease. Physiol Rev 2019;99(2):1223‒48. . 10.1152/physrev.00012.2018
[108]

Brown KA, Brain SD, Pearson JD, Edgeworth JD, Lewis SM, Treacher DF. Neutrophils in development of multiple organ failure in sepsis. Lancet 2006;368(9530):157‒69. . 10.1016/s0140-6736(06)69005-3
[109]

Meegan JE, Yang X, Beard Jr RS, Jannaway M, Chatterjee V, Taylor-Clark TE, et al. Citrullinated histone 3 causes endothelial barrier dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 2018;503(3):1498‒502. . 10.1016/j.bbrc.2018.07.069
[110]

Jimenez-Alcazar M, Rangaswamy C, Panda R, Bitterling J, Simsek YJ, Long AT, et al. Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps. Science 2017;358(6367):1202‒6. . 10.1126/science.aam8897
[111]

Mehta D, Malik AB. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability. Physiol Rev 2006;86(1):279‒367. . 10.1152/physrev.00012.2005
[112]

Wang HM, Huang P, Li Q, Yan LL, Sun K, Yan L, et al. Post-treatment with Qing-Ying-Tang, a compound Chinese medicine relives lipopolysaccharide-induced cerebral microcirculation disturbance in mice. Front Physiol 2019;10:1320. . 10.3389/fphys.2019.01320
[113]

Li DT, Sun K, Huang P, Pan CS, Yan L, Ayan A, et al. Yiqifumai injection and its main ingredients attenuate lipopolysaccharide-induced cerebrovascular hyperpermeability through a multi-pathway mode. Microcirculation 2019;26(7):e12553. . 10.1111/micc.12553
[114]

Cheng KT, Xiong S, Ye Z, Hong Z, Di A, Tsang KM, et al. Caspase-11-mediated endothelial pyroptosis underlies endotoxemia-induced lung injury. J Clin Invest 2017;127(11):4124‒35. . 10.1172/jci94495
[115]

Cen M, Ouyang W, Zhang W, Yang L, Lin X, Dai M, et al. MitoQ protects against hyperpermeability of endothelium barrier in acute lung injury via a Nrf2- dependent mechanism. Redox Biol 2021;41:101936. . 10.1016/j.redox.2021.101936
[116]

Ba F, Zhou X, Zhang Y, Wu C, Xu S, Wu L, et al. Lipoxin A4 ameliorates alveolar fluid clearance disturbance in lipopolysaccharide-induced lung injury via aquaporin 5 and MAPK signaling pathway. J Thorac Dis 2019;11(8):3599‒608. . 10.21037/jtd.2019.08.86
[117]

Keskinidou C, Lotsios NS, Vassiliou AG, Dimopoulou I, Kotanidou A, Orfanos SE. The interplay between aquaporin-1 and the hypoxia-inducible factor 1 alpha in a lipopolysaccharide-induced lung injury model in human pulmonary microvascular endothelial cells. Int J Mol Sci 2022;23(18):10588. . 10.3390/ijms231810588
[118]

Li Q, Fan JY, Han JY. Chinese herbal remedies affecting thrombosis and hemostasis: a review. World J Tradit Chin Med 2015;1(2):38‒49. . 10.15806/j.issn.2311-8571.2014.0022
[119]

Zhang G, Han J, Welch EJ, Ye RD, Voyno-Yasenetskaya TA, Malik AB, et al. Lipopolysaccharide stimulates platelet secretion and potentiates platelet aggregation via TLR4/MyD88 and the cGMP-dependent protein kinase pathway. J Immunol 2009;182(12):7997‒8004. . 10.4049/jimmunol.0802884
[120]

Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, et al. Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis. Immunity 2019;50(6):1401‒11. . 10.1016/j.immuni.2019.04.003
[121]

Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DD Jr, et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(36):15880‒5. . 10.1073/pnas.1005743107
[122]

Massberg S, Grahl L, von Bruehl ML, Manukyan D, Pfeiler S, Goosmann C, et al. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nat Med 2010;16(8):887‒96. . 10.1038/nm.2184
[123]

Han JY, Li Q, Pan CS, Sun K, Fan JY. Progression of the Wei-Qi-Ying-Xue syndrome, microcirculatory disturbances, in infectious diseases and treatment with traditional Chinese medicine. World J Tradit Chin Med 2022;8(2):169‒80. . 10.4103/wjtcm.wjtcm_28_22
[124]

L’Heureux M, Sternberg M, Brath L, Turlington J, Kashiouris MG. Sepsisinduced cardiomyopathy: a comprehensive review. Curr Cardiol Rep 2020;22 (5):35. . 10.1007/s11886-020-01277-2
[125]

Liang W, Li J, Bai C, Chen Y, Li Y, Huang G, et al. Interleukin-5 deletion promotes sepsis-induced M1 macrophage differentiation, deteriorates cardiac dysfunction, and exacerbates cardiac injury via the NF-κB p65 pathway in mice. Biofactors 2020;46(6):1006‒17. . 10.1002/biof.1681
[126]

Mills EL, Kelly B, Logan A, Costa ASH, Varma M, Bryant CE, et al. Succinate dehydrogenase supports metabolic repurposing of mitochondria to drive inflammatory macrophages. Cell 2016;167(2):457‒70. . 10.1016/j.cell.2016.08.064
[127]

Li YJ, Han D, Xu XS, Liu YY, Sun K, Fan JY, et al. Protective effects of 3,4- dihydroxyphenyl lactic acid on lipopolysaccharide-induced cerebral microcirculatory disturbance in mice. Clin Hemorheol Microcirc 2012;50(4):267‒78. . 10.3233/ch-2011-1435
[128]

Li CH, Zhou Y, Tu PF, Zeng KW, Jiang Y. Natural carbazole alkaloid murrayafoline A displays potent anti-neuroinflammatory effect by directly targeting transcription factor Sp1 in LPS-induced microglial cells. Bioorg Chem 2022;129:106178. . 10.1016/j.bioorg.2022.106178
[129]

Wang ZC, Chen Q, Wang J, Yu LS, Chen LW. Sulforaphane mitigates LPSinduced neuroinflammation through modulation of cezanne/NF-‍κB signalling. Life Sci 2020;262:118519. . 10.1016/j.lfs.2020.118519
[130]

Yue Q, Xu Y, Lin L, Hoi MPM. Canthin-6-one (CO) from Picrasma quassioides (D.Don) Benn. ameliorates lipopolysaccharide (LPS)-induced astrocyte activation and associated brain endothelial disruption. Phytomedicine 2022;101:154108. . 10.1016/j.phymed.2022.154108
[131]

Li H, Wang P, Huang F, Jin J, Wu H, Zhang B, et al. Astragaloside IV protects blood‒brain barrier integrity from LPS-induced disruption via activating Nrf2 antioxidant signaling pathway in mice. Toxicol Appl Pharmacol 2018;340:58‒66. . 10.1016/j.taap.2017.12.019
[132]

Yang YL, Cheng X, Li WH, Liu M, Wang YH, Du GH. Kaempferol attenuates LPS-induced striatum injury in mice involving anti-neuroinflammation, maintaining BBB integrity, and down-regulating the HMGB1/TLR4 pathway. Int J Mol Sci 2019;20(3):491. . 10.3390/ijms20030491
[133]

Li Y, Liu XT, Zhang PL, Li YC, Sun MR, Wang YT, et al. Hydroxysafflor yellow A blocks HIF-1α induction of NOX2 and protects ZO-1 protein in cerebral microvascular endothelium. Antioxidants 2022;11(4):728. . 10.3390/antiox11040728
[134]

Yang N, Liu YY, Pan CS, Sun K, Wei XH, Mao XW, et al. Pretreatment with andrographolide pills(R) attenuates lipopolysaccharide-induced pulmonary microcirculatory disturbance and acute lung injury in rats. Microcirculation 2014;21(8):703‒16. . 10.1111/micc.12152
[135]

Tsai YF, Chen CY, Chang WY, Syu YT, Hwang TL. Resveratrol suppresses neutrophil activation via inhibition of Src family kinases to attenuate lung injury. Free Radic Biol Med 2019;145:67‒77. . 10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.021
[136]

Tsai YF, Yang SC, Hsu YH, Chen CY, Chen PJ, Syu YT, et al. Carnosic acid inhibits reactive oxygen species-dependent neutrophil extracellular trap formation and ameliorates acute respiratory distress syndrome. Life Sci 2023;321:121334. . 10.1016/j.lfs.2022.121334
[137]

Lin T, Luo W, Li Z, Zhang L, Zheng X, Mai L, et al. Rhamnocitrin extracted from Nervilia fordii inhibited vascular endothelial activation via miR-185/STIM-1/ SOCE/NFATc3. Phytomedicine 2020;79:153350. . 10.1016/j.phymed.2020.153350
[138]

Chen GR, Zhang G, Li MY, Jing J, Wang J, Zhang X, et al. The effective components of Huanglian Jiedu Decoction against sepsis evaluated by a lipid A-based affinity biosensor. J Ethnopharmacol 2016;186:369‒76. . 10.1016/j.jep.2016.03.064
[139]

Li XX, Yuan R, Wang QQ, Han S, Liu Z, Xu Q, et al. Rotundic acid reduces LPSinduced acute lung injury in vitro and in vivo through regulating TLR4 dimer. Phytother Res 2021;35(8):4485‒98. . 10.1002/ptr.7152
[140]

Xu HL, Chen GH, Wu YT, Xie LP, Tan ZB, Liu B, et al. Ginsenoside Ro, an oleanolic saponin of Panax ginseng, exerts anti-inflammatory effect by direct inhibiting Toll like receptor 4 signaling pathway. J Ginseng Res 2022;46(1):156‒66. . 10.1016/j.jgr.2021.05.011
[141]

Zhu W, Wang M, Jin L, Yang B, Bai B, Mutsinze RN, et al. Licochalcone A protects against LPS-induced inflammation and acute lung injury by directly binding with myeloid differentiation factor 2 (MD2). Br J Pharmacol 2023;180(8):1114‒31. . 10.1111/bph.15999
[142]

Di Q, Zhao X, Zhang R, Ma X, Liang X, Li X, et al. Novel clerodane-type diterpenoid cintelactone A suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation by promoting ubiquitination, proteasomal degradation of TRAF6. Pharmacol Res 2021;164:105386. . 10.1016/j.phrs.2020.105386
[143]

Tsai YF, Chu TC, Chang WY, Wu YC, Chang FR, Yang SC, et al. 6-Hydroxy-5,7-dimethoxy-flavone suppresses the neutrophil respiratory burst via selective PDE4 inhibition to ameliorate acute lung injury. Free Radic Biol Med 2017;106:379‒92. . 10.1016/j.freeradbiomed.2017.03.002
[144]

Wang YZ, Wang YL, Che HJ, Jia YH, Wang HF, Zuo LF, et al. Sappanone A: a natural PDE4 inhibitor with dual anti-inflammatory and antioxidant activities from the heartwood of Caesalpinia sappan L. J Ethnopharmacol 2023;304:116020. . 10.1016/j.jep.2022.116020
[145]

Li W, Xu H, Shao J, Chen J, Lin Y, Zheng Z, et al. Discovery of alantolactone as a naturally occurring NLRP3 inhibitor to alleviate NLRP3-driven inflammatory diseases in mice. Br J Pharmacol 2023;180(12):1634‒47. . 10.1111/bph.16036
[146]

Lv H, Liu Q, Wen Z, Feng H, Deng X, Ci X. Xanthohumol ameliorates lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury via induction of AMPK/ GSK3β‒Nrf2 signal axis. Redox Biol 2017;12:311‒24. . 10.1016/j.redox.2017.03.001
[147]

Li J, Deng SH, Li J, Li L, Zhang F, Zou Y, et al. Obacunone alleviates ferroptosis during lipopolysaccharide-induced acute lung injury by upregulating Nrf2- dependent antioxidant responses. Cell Mol Biol Lett 2022;27(1):29. . 10.1186/s11658-022-00318-8
[148]

Li T, Liu Y, Xu W, Dai X, Liu R, Gao Y, et al. Polydatin mediates parkindependent mitophagy and protects against mitochondria-dependent apoptosis in acute respiratory distress syndrome. Lab Invest 2019;99(6):819‒29. . 10.1038/s41374-019-0191-3
[149]

Sun K, Huang R, Yan L, Li DT, Liu YY, Wei XH, et al. Schisandrin attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by regulating TLR-4 and Akt/FoxO1 signaling pathways. Front Physiol 2018;9:1104. . 10.3389/fphys.2018.01104
[150]

Hou Y, Li J, Ding Y, Cui Y, Nie H. Luteolin attenuates lipopolysaccharideinduced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome by activating alveolar epithelial sodium channels via cGMP/PI3K pathway. J Ethnopharmacol 2022;282:114654. . 10.1016/j.jep.2021.114654
[151]

Zhang YQ, Liu YJ, Mao YF, Dong WW, Zhu XY, Jiang L. Resveratrol ameliorates lipopolysaccharide-induced epithelial mesenchymal transition and pulmonary fibrosis through suppression of oxidative stress and transforming growth factor-b1 signaling. Clin Nutr 2015;34(4):752‒60. . 10.1016/j.clnu.2014.08.014
[152]

Yang H, Hua C, Yang X, Fan X, Song H, Peng L, et al. Pterostilbene prevents LPS-induced early pulmonary fibrosis by suppressing oxidative stress, inflammation and apoptosis in vivo. Food Funct 2020;11(5):4471‒84. . 10.1039/c9fo02521a
[153]

Lukita-Atmadja W, Ito Y, Baker GL, McCuskey RS. Effect of curcuminoids as anti-inflammatory agents on the hepatic microvascular response to endotoxin. Shock 2002;17(5):399‒403. . 10.1097/00024382-200205000-00010
[154]

Liu Y, Liu N, Liu Y, He H, Luo Z, Liu W, et al. Ginsenoside Rb1 reduces D-GalN/ LPS-induced acute liver injury by regulating TLR4/NF-κB signaling and NLRP3 inflammasome. J Clin Transl Hepatol 2022;10(3):474‒85. . 10.14218/jcth.2021.00072
[155]

Zhang WJ, Frei B. Astragaloside IV inhibits NF-κB activation and inflammatory gene expression in LPS-treated mice. Mediators Inflamm 2015;2015:274314. . 10.1155/2015/274314
[156]

Pang C, Wen C, Liang Y, Luo H, Wei L, Liu H, et al. Asperosaponin VI protects mice from sepsis by regulating Hippo and Rho signaling pathway. Phytomedicine 2022;99:154010. . 10.1016/j.phymed.2022.154010
[157]

Huang S, Wang Y, Xie S, Lai Y, Mo C, Zeng T, et al. Isoliquiritigenin alleviates liver fibrosis through caveolin-1-mediated hepatic stellate cells ferroptosis in zebrafish and mice. Phytomedicine 2022;101:154117. . 10.1016/j.phymed.2022.154117
[158]

Hsu YC, Chiu YT, Cheng CC, Wu CF, Lin YL, Huang YT. Antifibrotic effects of tetrandrine on hepatic stellate cells and rats with liver fibrosis. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(1):99‒111. . 10.1111/j.1440-1746.2006.04361.x
[159]

Deng K, Dai Z, Yang P, Yang D, Zhou Y. LPS-induced macrophage exosomes promote the activation of hepatic stellate cells and the intervention study of total astragalus saponins combined with glycyrrhizic acid. Anat Rec 2023;306(12):3097‒105. . 10.1002/ar.25009
[160]

Kamoun WS, Karaa A, Kresge N, Merkel SM, Korneszczuk K, Clemens MG. LPS inhibits endothelin-1-induced endothelial NOS activation in hepatic sinusoidal cells through a negative feedback involving caveolin-1. Hepatology 2006;43(1):182‒90. . 10.1002/hep.20940
[161]

Kwok W, Clemens MG. Targeted mutation of Cav-1 alleviates the effect of endotoxin in the inhibition of ET-1-mediated eNOS activation in the liver. Shock 2010;33(4):392‒8. . 10.1097/shk.0b013e3181be3e99
[162]

McDaniel K, Huang L, Sato K, Wu N, Annable T, Zhou T, et al. The Let-7/Lin28 axis regulates activation of hepatic stellate cells in alcoholic liver injury. J Biol Chem 2017;292(27):11336‒47. . 10.1074/jbc.m116.773291
[163]

Li A, Dong L, Duan ML, Sun K, Liu YY, Wang MX, et al. Emodin improves lipopolysaccharide-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery. Microcirculation 2013;20(7):617‒28. . 10.1111/micc.12061
[164]

Lv Q, Xing Y, Liu J, Dong D, Liu Y, Qiao H, et al. Lonicerin targets EZH2 to alleviate ulcerative colitis by autophagy-mediated NLRP3 inflammasome inactivation. Acta Pharm Sin B 2021;11(9):2880‒99. . 10.1016/j.apsb.2021.03.011
[165]

Yu Z, Yue B, Ding L, Luo X, Ren Y, Zhang J, et al. Activation of PXR by alpinetin contributes to abrogate chemically induced inflammatory bowel disease. Front Pharmacol 2020;11:474. . 10.3389/fphar.2020.00474
[166]

Li MY, Zhang ZH, Wang Z, Zuo HX, Wang JY, Xing Y, et al. Convallatoxin protects against dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in mice by inhibiting NF-κB signaling through activation of PPARγ. Pharmacol Res 2019;147:104355. . 10.1016/j.phrs.2019.104355
[167]

Li HM, Wang YY, Wang HD, Cao WJ, Yu XH, Lu DX, et al. Berberine protects against lipopolysaccharide-induced intestinal injury in mice via alpha 2 adrenoceptor-independent mechanisms. Acta Pharmacol Sin 2011;32(11):1364‒72. . 10.1038/aps.2011.102
[168]

Pan CS, Liu YH, Liu YY, Zhang Y, He K, Yang XY, et al. Salvianolic acid B ameliorates lipopolysaccharide-induced albumin leakage from rat mesenteric venules through Src-regulated tanscelluar pathway and paracellular pathway. PLoS One 2015;10(5):e0126640. . 10.1371/journal.pone.0126640
[169]

Han J, Li W, Shi G, Huang Y, Sun X, Sun N, et al. Atractylenolide III improves mitochondrial function and protects against ulcerative colitis by activating AMPK/SIRT1/PGC-1α. Mediators Inflamm 2022;2022:9129984. . 10.1155/2022/9129984
[170]

Qu Y, Li X, Xu F, Zhao S, Wu X, Wang Y, et al. Kaempferol alleviates murine experimental colitis by restoring gut microbiota and inhibiting the LPS‒ TLR4‒NF-κB axis. Front Immunol 2021;12:679897. . 10.3389/fimmu.2021.679897
[171]

Xie S, Yang T, Wang Z, Li M, Ding L, Hu X, et al. Astragaloside IV attenuates sepsis-induced intestinal barrier dysfunction via suppressing RhoA/NLRP3 inflammasome signaling. Int Immunopharmacol 2020;78:106066. . 10.1016/j.intimp.2019.106066
[172]

Mao J, Zhang J, Lam CSP, Zhu M, Yao C, Chen S, et al. Qishen Yiqi dripping pills for chronic ischaemic heart failure: results of the CACT-IHF randomized clinical trial. ESC Heart Fail 2020;7(6):3881‒90. . 10.1002/ehf2.12980
[173]

Li C, Li Q, Xu J, Wu W, Wu Y, Xie J, et al. The efficacy and safety of compound danshen dripping pill combined with percutaneous coronary intervention for coronary heart disease. Evid Based Complement Alternat Med 2020;2020:5067137. . 10.1155/2020/5067137
[174]

Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, et al. multicenterA, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2013;62(12):1065‒72. . 10.1016/j.jacc.2013.05.035
[175]

Mao C, Fu XH, Yuan JQ, Yang ZY, Chung VC, Qin Y, et al. Tong-Xin-Luo capsule for patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention. Cochrane Database Syst Rev 2015(5):CD010237. . 10.1002/14651858.cd010237.pub2
[176]

Wu L, Song H, Zhang C, Wang A, Zhang B, Xiong C, et al. Efficacy and safety of panax notoginseng saponins in the treatment of adults with ischemic stroke in china: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2023;6(6):e2317574. . 10.1001/jamanetworkopen.2023.17574
[177]

Guo M, Wang P, Du J, Fu C, Yang Q, Gao Z, et al. Xinyue capsule in patients with stable coronary artery disease after percutaneous coronary intervention: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Pharmacol Res 2020;158:104883. . 10.1016/j.phrs.2020.104883
[178]

Xian S, Yang Z, Lee J, Jiang Z, Ye X, Luo L, et al. A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled clinical study on the efficacy and safety of Shenmai injection in patients with chronic heart failure. J Ethnopharmacol 2016;186:136‒42. . 10.1016/j.jep.2016.03.066
[179]

Xue J, Xu Y, Deng Y, Li F, Liu F, Liu L, et al. The efficacy and safety of Xinmailong injection in patients with chronic heart failure: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. J Altern Complement Med 2019;25(8):856‒60. . 10.1089/acm.2019.0030
[180]

Lu Y, Yan Y, Liu X. Effects of alprostadil combined with tanshinone IIa injection on microcirculation disorder, outcomes, and cardiac function in AMI patients after PCI. Ann Palliat Med 2021;10(1):97‒103. . 10.21037/apm-20-2147
[181]

Venketasubramanian N, Young SH, Tay SS, Umapathi T, Lao AY, Gan HH, et al. CHInese medicine NeuroAiD efficacy on stroke recovery-extension study (CHIMES-E): a multicenter study of long-term efficacy. Cerebrovasc Dis 2015;39(5‒6):309‒18.
[182]

Karimi A, Pourreza S, Vajdi M, Mahmoodpoor A, Sanaie S, Karimi M, et al. Evaluating the effects of curcumin nanomicelles on clinical outcome and cellular immune responses in critically ill sepsis patients: a randomized, double-blind, and placebo-controlled trial. Front Nutr 2022;9:1037861. . 10.3389/fnut.2022.1037861
[183]

Liu S, Yao C, Xie J, Liu H, Wang H, Lin Z, et al. Effect of an herbal-based injection on 28-day mortality in patients with sepsis: the EXIT-SEP randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2023;183(7):647‒55. . 10.1001/jamainternmed.2023.0780
[184]

Wang S, Liu G, Chen L, Xu X, Jia T, Zhu C, et al. Effects of Shenfu injection on sublingual microcirculation in septic shock patients: a randomized controlled trial. Shock 2022;58(3):196‒203. . 10.1097/shk.0000000000001975
[185]

Wu X, He C, Liu C, Xu X, Chen C, Yang H, et al. Mechanisms of JinHong formula on treating sepsis explored by randomized controlled trial combined with network pharmacology. J Ethnopharmacol 2023;305:116040. . 10.1016/j.jep.2022.116040
[186]

Fleischmann-Struzek C, Mellhammar L, Rose N, Cassini A, Rudd KE, Schlattmann P, et al. Incidence and mortality of hospital- and ICU-treated sepsis: results from an updated and expanded systematic review and metaanalysis. Intensive Care Med 2020;46(8):1552‒62. . 10.1007/s00134-020-06151-x
[187]

Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990‒2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020;395(10219):200‒11. . 10.1016/s0140-6736(19)32989-7
[188]

Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801‒10. . 10.1001/jama.2016.0287
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