连花清咳片治疗新冠感染后咳嗽的有效性和安全性——一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究

徐霄龙 ,  应婕 ,  田太平 ,  刘腾文 ,  迟春花 ,  龚志忠 ,  高景蓬 ,  钱美萍 ,  谭薇 ,  曹冉 ,  吕水仙 ,  凌宙贵 ,  王烁 ,  李博 ,  刘清泉

工程（英文） ›› 2024, Vol. 40 ›› Issue (9) : 67 -76.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 40 ›› Issue (9) : 67 -76. DOI: 10.1016/j.eng.2024.03.013
研究论文

连花清咳片治疗新冠感染后咳嗽的有效性和安全性——一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究

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Efficacy and Safety of Lianhua Qingke Tablets in the Treatment of Long Coronavirus Disease (COVID) Cough: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Study

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摘要

连花清咳片是一种通过临床验证的专利创新中成药，已在治疗新型冠状病毒（respiratory syndrome coronavirus 2）感染引起的咳嗽方面展现出显著的临床效果。然而，目前尚缺乏严格的循证医学研究来评估其对于新冠感染后咳嗽症状的疗效。本文为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，研究对象为中国19家医院和23家社区健康中心的新冠感染后咳嗽患者。患者按照1∶1的比例随机分组，分别口服连花清咳片或安慰剂，治疗周期为14天（每次4片，每片0.46 g，每日3次）。研究的主要终点指标为咳嗽的消失时间，同时评估咳嗽的缓解程度。在接受随机化的482例患者中，480例被纳入分析（全分析集480例；符合方案集470例；安全性集480例）。全分析集结果显示，试验组咳嗽消失时间明显短于对照组，观察期14天内咳嗽消失率显著增加。同时，试验组达到咳嗽缓解的时间也显著短于对照组。观察期第7天和第14天，试验组的咳嗽症状总评分下降幅度显著大于对照组，与咳嗽视觉模拟评分表（VAS）和简易咳嗽程度评分表（CET）所示结果一致。研究期间未记录严重不良事件。连花清咳片能显著改善新冠感染后咳嗽患者的临床症状。

Abstract

Lianhua Qingke tablets, a patented traditional Chinese medicine that has validated clinical efficacy for treating cough caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection, lack rigorous evidence-based research evaluating their effect on long coronavirus disease (COVID) cough. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical study was conducted among patients with long COVID cough from 19 hospitals and 23 community health centers in China. Patients were randomized 1:1 to receive either Lianhua Qingke tablets or placebo orally for 14 days (four tablets, 1.84 g, three times a day). The primary endpoint indicator was the disappearance of cough, with the remission of cough also considered. Among 482 randomized patients, 480 (full analysis set 480; per-protocol set 470; safety set 480) were included in the primary analysis. According to the full analysis, the time until cough disappearance was significantly shorter in the trial group than in the control group, with a significant increase in the 14-day cough disappearance rate. Accordingly, the time to cough remission was significantly shorter in the trial group than in the control group. The change in the total symptom score was significantly greater in the trial group than in the control group on days 7 and 14, consistent with the results indicated by the visual analog scale (VAS) and cough evaluation test (CET) scores. No serious adverse events were recorded during the study. Lianhua Qingke tablets significantly improved the clinical symptoms of patients with long COVID cough.

关键词

新冠感染后咳嗽 / 中医药 / 临床试验 / 疗效 / 安全性

Key words

Long coronavirus disease (COVID) cough / Traditional Chinese medicine / Clinical trial / Efficacy / Safety

引用本文

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徐霄龙,应婕,田太平,刘腾文,迟春花,龚志忠,高景蓬,钱美萍,谭薇,曹冉,吕水仙,凌宙贵,王烁,李博,刘清泉. 连花清咳片治疗新冠感染后咳嗽的有效性和安全性——一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究[J]. 工程（英文）, 2024, 40(9): 67-76 DOI:10.1016/j.eng.2024.03.013

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1 引言

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行对全球人类健康构成了严峻挑战[1]。感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2，简称新冠病毒）后，患者群体普遍面临一系列长期且持续的症状，其中咳嗽作为核心临床表现之一，症状尤为显著[2]。值得注意的是，这种咳嗽症状可迁延不愈，持续数周乃至数月，常伴随持续性疲乏、呼吸困难及睡眠障碍等并发症状，这些均显著降低了患者的生活质量，构成长期健康负担[3]。在新型冠状病毒感染后超过一年的情况下，患者面临的长期咳嗽风险仍然持续存在[4]。一项多中心、前瞻性队列研究对老年患者出院一年后的新冠肺炎长期症状表现进行了评估，结果显示，在1233例合格入选受试者中，5.8%的受试者出现了咳嗽后遗症[5]。作为全球范围内最普遍的大流行菌株，奥密克戎变体对肺部的影响显著较轻，多数患者自述有以上呼吸道感染症状为主的不适，其中咳嗽依然是不可忽视的一部分[6]。因此，针对新冠感染后咳嗽患者群体，探索并实施有效的治疗方案尤为重要。

中医作为拥有悠久历史与深厚底蕴的医学体系，在治疗咳嗽等呼吸道疾病方面积累了丰富的经验。通过结合循证医学的方法，中医在应对包括新冠病毒感染在内的病毒性呼吸道疾病时，展现了其独特的优势与潜力，为新冠感染后咳嗽患者提供了新的治疗选择和希望。连花清咳片是一种专为止咳而研发的专利中药，临床上已证实对轻型和普通型新冠肺炎患者有效，尤其在抑制咳嗽方面显示出显著的疗效[7]。然而目前连花清咳片治疗新冠感染后咳嗽的疗效尚不明确。

本研究旨在评价连花清咳片治疗新冠感染后咳嗽方面的有效性和安全性，为循证医学提供坚实的依据。

2 材料与方法

2.1 研究设计

本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，于中国19家医院和23家社区健康中心开展，已获得首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心完成规范注册（注册号：ChiCTR-IPR-2300068877）。每名研究受试者均自愿签署知情同意书，在2023年3月至2023年7月期间入组。试验期间，每例受试者14天内需要接受3次随访，首次随访是入组期（第-3天至0天），第2次访视在第7天（± 1天），第3次访视在第14天（± 2天）。在试验过程中咳嗽没有消失的受试者在试验结束后[(30 ± 2)天]接受额外的随访。

2.2 受试者

入选标准如下：①符合新冠病毒感染后咳嗽诊治专家共识的诊断标准；②年龄为18~65岁；③新冠感染后咳嗽持续时间在3~8周；④咳嗽视觉模拟评分（VAS）大于或等于40 mm。

排除标准如下：①急性咳嗽、药源性咳嗽、过敏性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、上呼吸道咳嗽综合征、嗜酸性粒细胞性支气管炎或胃食管反流性咳嗽；②由于慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、肺脓肿、间质性肺病（包括新冠肺炎感染后的严重肺纤维化）、肺癌、毛细支气管炎、支气管肺炎等其他疾病导致的咳嗽；③慢性鼻炎、鼻窦炎、咽喉炎、过敏性鼻炎等鼻咽部疾病引起的咳嗽；④患有严重心血管、脑血管、消化、内分泌、神经或精神疾病；⑤体温大于37.3 ℃；⑥白细胞计数大于每升12 × 109个，疑似存在细菌感染；⑦肝功能损害[丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥ 1.5倍正常值上限]或肾功能不全（Cr水平高于正常范围上限）；⑧在研究前3天使用具有与试验药物功能主治相似的止咳化痰中药患者；⑨过敏体质（对2种以上物质过敏）或对试验药物或其成分过敏；⑩在试验前1年内有酗酒和（或）药物滥用情况；⑪妊娠、哺乳期妇女、计划怀孕或不能采用可靠的避孕措施者；⑫参与可能影响本研究结果的干预性临床研究；⑬其他研究者认为不适合入选本试验的情况。

研究者决定的退出标准如下：①治疗无效或症状恶化；②过敏反应或严重不良事件（SAE）；③可能对有效性和安全性产生不良影响的合并症、并发症或特殊生理变化；④依从性差（试验药物依从性< 80%或> 120%）；⑤中途自行更换治疗药物或使用禁用药物；⑥由于各种原因盲法无效。

受试者决定退出的标准如下：①受试者不愿意或不能继续参加研究；②受试者未接受任何治疗或访视。在中途退出试验或失访的情况下，研究者会积极尝试并鼓励受试者尽可能完成最后一次随访，以帮助进行有效性和安全性分析。所有退出研究的受试者均完成研究总结表，并将退出原因记录在病例报告表（CRF）中。

终止标准如下：①发生严重安全性问题，受试者安全性可能受到损害危险；②发现试验方案有重大失误，难以评价药物效应；③方案设计较好，但在实施中发生重要偏差，难以准确评价药物效应。

全面终止标准如下：①疗效不佳；②发起方要求终止（如经费、管理原因等）。

2.3 随机化和设盲

本试验采用区组随机化和双盲方法，以最大限度地避免在受试者的入组、治疗和评价中因治疗方案的可预测性而选择性入组或对试验结果的干扰，造成可能发生的潜在偏倚。在严格盲态管理下使用随机化系统进行随机化，将受试者分配到试验组或对照组。受试者与研究者均不知道区组大小。所有试验药物均根据设盲规范和质量标准供应，多余的试验药物在试验结束后回收并处理。在研究期间，只有准备药物的管理员和护士知道受试者的用药信息，但他们不参与数据收集或结果评估。在发生SAE时，研究者可要求揭盲以确定研究药物的标识。在统计分析计划、数据集划分决议定稿和数据库锁定后进行揭盲，揭晓随机号所对应的治疗组别，以便对全部数据进行分组后的统计分析。

2.4 数据收集和监查

已完成的CRF由临床研究者审查，研究者将录入数据库的信息发送给数据统计部门。第一份CRF提交前，由数据管理员创建数据库。数据管理员根据CRF中各指标值的范围和相互关系，编写数据核查计划和程序。所有错误内容及修改结果均详细记录并妥善保存。完成上述工作后，由主要研究者、试验统计学专业人员和数据管理员共同讨论确定每个病例所属分析集、缺失值的处理及离群值的判断等。经审核讨论并认为所建立的数据库正确无误后，对数据库进行锁定。

2.5 程序

受试者分为以下两组：连花清咳片组（试验组）和安慰剂组（对照组）。假定对照组和试验组改善中位时间分别为7天和5天，双侧检验α = 0.05，β = 0.85（α和β分别为双侧检验时的统计学显著性和统计学功效），两组样本分配比例为1∶1，通过把握度计算得出每组需199例。考虑到20%的退出率，预估最终总样本量为480例。在三次访视时入组期（第-3天至0天）、第(7 ± 1)天和出组[第(14 ± 2)天]评估了大多数报告的结果，并进行了安全性评估（见附录A第S1节的表S1）。三个临床评分表编录于附录A第S1节中的表S2至表S4。流程图编录于附录A第S2节中的图S1。

2.6 药物

连花清咳片和安慰剂片均由石家庄以岭药业有限公司制备。受试者按期服用连花清咳片或安慰剂片（4片，1.84 g），每日3次，连续14天（生产工艺、质控标准检测及色谱指纹图见附录A第S3.1节至第S3.3节）。

试验期间，禁止以下药物使用情况：①与治疗有关的同类药物和其他干扰本试验治疗的药物，包括任何剂型的镇咳药、抗过敏药和其他中药；②与连花清咳片含有相同成分或具有相似功效的中药汤剂或中成药（草药、植物药）。

试验期间，允许以下药物使用情况：①受试者同时患有其他合并症，如高血压、高血脂等必须进行其他必要的药物常规和治疗，则该受试者可继续试验，但应保持研究期间药物的用法用量不变，并在CRF中记录。②其他疾病的合并用药可维持原方案或按有关规范使用。所有合并用药需详细记录合并用药的名称、剂量、给药途径、使用时间及使用原因。

2.7 评估

主要疗效指标为观察期14天内咳嗽消失时间。次要疗效指标为：①观察期14天内咳嗽消失率；②观察期14天内咳嗽缓解时间和缓解率；③观察期第7天和第14天新冠感染后咳嗽症状总评分的变化值和变化率；④观察期第7天和第14天咳嗽的VAS评分的变化值和变化率；⑤观察期第7天和第14天简易咳嗽程度评分（CET）表评分的变化值和变化率。

咳嗽消失定义：受试者日记卡中日间和夜间咳嗽评分均为0分，并持续24 h。咳嗽缓解定义：受试者日记卡中日间和夜间咳嗽总评分小于或等于1分，并持续24 h。

2.8 不良事件（AE）

在评估AE与研究药物之间是否存在因果关系时，遵循严谨且标准化流程，由具备专业资质的授权临床医生负责执行。每位评估医生需详尽阐述其判断依据，确保决策的透明性与合理性。当AE的严重程度升级或被评估为严重时，主要研究者或助理必须承担确定因果关系的主要职责，维护病历记录，并在必要时组织相关医疗保健专业人员进行会诊或诊断。为精准界定AE与药物治疗之间的关联，考虑以下关键因素：①给药与AE的出现是否有合理的时间关系；②是否与药物已知的不良反应类型一致；③停药或减量后AE是否减轻或消失；④恢复可疑药物使用后AE是否复发；⑤是否可用合并药物的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响解释AE。确定AE与药物治疗之间关系的标准详细阐述于附录A第S2节的表S5。

在发生AE时，研究者应立即做出反应，通知部门负责人，根据情况考虑适当的诊断和治疗措施，决定是否中止临床研究观察。在AE完全缓解或病情趋于稳定前，应对所有AE进行监测和研究，详细记录处理经过及结果。根据AE的严重程度及患者具体情况灵活调整随访策略，包括但不限于住院观察、定期门诊复查、家庭访视、电话和电子邮件等多样化方式。

2.9 统计分析

本研究使用SAS 9.4软件（订单号：9C1XJD，由美国SAS研究所提供）进行统计分析。

主要分析该治疗措施对主要终点的优效性，同时对其他指标进行了统计学评估。所有统计检验均采用双侧检验，P值小于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。计量资料采用均值±标准、中位数（四分位数）和极差（最大值-最小值）的形式进行描述，计数资料用频数（百分比）进行描述。对于正态分布的连续性变量，使用两独立样本t检验进行组间比较；对于非正态分布的变量，使用Mann-Whitney U秩和检验评估其统计学意义。对于治疗前后变化量，采用协方差分析校正基线水平。对于计数资料，组间比较采用χ 2检验，如果不满足χ 2检验条件，则采用Fisher确切概率法进行检验。对于观察期14天咳嗽消失时间和缓解时间，采用生存分析方法，绘制采用Kaplan-Meier生存曲线，组间比较采用log-rank检验。若无法计算中位生存时间，则采用限制性平均生存时间（RMST）方法计算咳嗽消失或缓解时间。

分析人群分为以下三类：①全分析集（FAS），包括所有随机分组且至少使用过一次试验药物的受试者；②符合方案集（PPS），由充分依从试验方案的受试者组成，包括接受试验药物治疗、主要终点指标可获得性、无重大方案违背等；③安全性数据集（SS），随机化后至少接受一次治疗且有安全性评价的受试者。

人口统计学和其他基线特征值的描述性结果基于FAS。

药物依从性和合并用药基于FAS进行分析（服药依从性在80%~120%之间的受试者）。药物依从性采用χ 2检验或Fisher精确概率进行组间比较。分析药物暴露剂量和暴露时间时，使用t检验进行组间比较。合并用药采用世界卫生组织（WHO）解剖学治疗学及化学（ATC）分类系统进行编码，根据ATC分类进行汇总。

主要疗效指标分析基于FAS和PPS。分析14天观察期内咳嗽消失时间，计算四分位数和95%置信区间，并绘制Kaplan-Meier曲线。采用log-rank检验进行组间比较。

次要疗效指标分析基于FAS。分析14天观察期内的咳嗽消失率和缓解率时，采用χ 2检验比较组间差异。分析14天内咳嗽缓解时间时，采用log-rank检验分析组间差异。分析观察第7天和第14天咳嗽症状总评分、VAS评分和CET评分的变化时，采用配对样本t检验比较组内治疗前后的变化，采用独立样本t检验进行组间比较。

根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）监管活动医学词典（MedDRA）编码AE。基于SS采用描述性统计量对生命体征和指标的测量值较基线的变化，进行安全性分析。根据系统器官分类（SOC）、首选术语（PT）和严重程度总结治疗期间的不良事件/反应、导致退出试验的不良事件/反应，计算例数、频次及发生率。列出实验室指标、心电图（ECG）、体格检查在用药前后的交叉表。列出实验室指标、心电图、体检异常病例和临床解释。描述性统计生命体征较基线变化值、实测值。

3 结果分析

3.1 研究招募和随访

在2023年1月至2023年7月间，从19家医院和23家社区健康中心招募的符合研究要求的482例受试者被纳入研究（图1）。受试者随机入组，试验组和对照组各241例受试者。FAS和SS均纳入480例受试者，试验组和对照组分别有239例和241例受试者（2例因未服用试验药物而被排除）。PPS纳入470例受试者，试验组和对照组各235例（排除12例受试者：2例未服用试验药物；4例撤回知情同意书；3例用药依从率小于80%；2例使用禁用药物；1例入组时出现药物相关并发症）。共有471例受试者完成了试验，试验组和对照组分别有235例和236例受试者。有11例受试者未完成试验，其中试验组6例，对照组5例。在未完成试验的受试者中，5例因缺乏疗效而退出，1例因担心肝功能损害而退出，5例退出原因不明。进行统计分析时，FAS和SS各排除了2例受试者，PPS排除了4例受试者。

3.2 受试者特征

根据FAS分析（表1），试验组和对照组的基线受试者特征（人口学特征、疾病或手术史、新冠肺炎感染史、生命体征、用药情况、实验室检查或其他必要特征）的差异无统计学意义（P > 0.05）。同样地，PPS分析基线齐。主要基线的人口统计学特征、疾病或手术史、新冠肺炎感染史和药物使用情况见表1。

3.3 临床结局

FAS和PPS中的有效性指标分析得出了不同的结局，但结论一致。以下内容以FAS为例。

在主要疗效指标方面，与对照组相比，试验组受试者14天内咳嗽消失的时间显著改善（11.98 d vs 13.88 d, P < 0.001）[图2（a）]。对照组的14天咳嗽消失率为32.37%（78/241受试者），试验组为54.81%（131/239受试者）（P < 0.001），风险比为0.45 [95%置信区间（95% CI），0.34~0.60]。FAS的Kaplan-Meier生存曲线见图2（b）。

受试者根据年龄（≤ 45岁，> 45岁）、性别（男，女）、从诊断到随机化的时间（≤ 35 d, > 35 d）、咳嗽持续时间（≤ 30 d, > 30 d）被分为不同的亚组（表2）。随访访视时，试验组的平均消失时间显著短于对照组，如表2所示。表2显示了不同亚组间咳嗽消失时间的比较。

在次要疗效指标方面，试验组的达到咳嗽缓解时间明显短于对照组（11 d vs 13 d, P < 0.001）[图2（c）]。对照组14天咳嗽缓解率为58.50%（141/241受试者），试验组为74.48%（178/239受试者）（P < 0.001），风险比为0.57（95% CI, 0.46~0.71），生存曲线见图2（d）。

为了进一步评估连花清咳片对改善新冠感染后咳嗽症状的效果，我们采用了临床评分方法。第7天和第14天，试验组症状总评分的变化显著大于对照组（第7天：-5.33 vs -3.64, P < 0.001；第14天：-7.97 vs -6.81, P < 0.001）[图3（a）]，这与VAS评分（第7天：-29.00 vs. -19.26, P < 0.001；第14天：-50.94 vs -39.70, P < 0.001）[图3（b）]和CET评分（第7天：-5.11 vs -3.76, P < 0.001；第14天：-8.37 vs. -6.96, P < 0.001）[图3（c）]所显示的结果一致。

在试验后的后续随访中，FAS和PPS中，在试验结束时继续报告咳嗽的受试者记录了试验结束后咳嗽消失的时间（表3）。试验组受试者咳嗽消失的中位时间为11天，平均消失时间为(16.15 ± 11.97)天；对照组受试者咳嗽消失的中位时间为17天，平均消失时间为(21.48 ± 14.19)天。试验组的咳嗽消失时间显著低于对照组（P < 0.001）。同样，在PPS中，试验组的咳嗽消失时间显著低于对照组（P < 0.001）。试验后随访，FAS和PPS受试者咳嗽消失时间均记录准确。出现这种情况的人数、咳嗽消失的中位时间和咳嗽消失的平均时间见表3。

3.4 安全性

治疗期间对照组19例（7.88%）受试者和试验组7例（2.93%）受试者发生了AE。试验组的7例AE中，2例与同型半胱氨酸升高相关，其他与高尿酸血症、尿素过多、尿酸升高、尿蛋白阳性、贫血、高血糖症、空腹血糖受损、肝功能损伤、高脂血症、普通感冒相关。试验组AE发生率显著低于对照组（P = 0.016）。在发生AE的患者中，AE与试验药物之间的相关性没有统计学上显著的组间差异（P = 0.679）。研究期间未记录到严重不良事件。无受试者因AE退出试验。在治疗期间，两组间与药物治疗相关的AE或SAE的发生率无统计学差异（P > 0.05）（表4）。根据是否发生AE、AE的严重程度、AE与试验药物之间的相关性以及对试验药物采取的措施和预后，对AE的结果进行了分析。确定AE与药物治疗之间关系的标准见第S2节的表S5。表4显示了AE发生率的比较。

4 讨论

尽管奥密克戎变异株引起的新冠病毒感染症状相对较轻且恢复速度较快，但已观察到该变体与长期症状之间存在关联，尤为显著的是咳嗽发生率的增加[8]。新冠感染后咳嗽已大规模影响了许多人的生活。针对这一挑战，多种药物疗法正被积极探索。旨在调控咳嗽反射的药物类别广泛，包括但不限于抗组胺药（左西替利嗪右美沙芬）[9]、中枢性镇咳药/神经调节药物（加巴喷丁）[10]、白三烯受体拮抗剂（LTRAs；孟鲁司特）[11]、嘌呤能受体P2X3拮抗剂（P2X3拮抗剂，gefapixant）[12‒13]、自然杀伤细胞#-1（NK#-1）受体拮抗剂（阿瑞匹坦或奥维匹坦）[14]，以及吸入性类固醇（格隆溴铵、福莫特罗和布地奈德）[15]。除药物治疗外，物理疗法与定制化的肺康复计划作为非药物干预手段，同样展现出缓解新冠感染后咳嗽症状的潜力[16]。但截至目前，除孟鲁司特外，尚缺乏确凿证据直接证明其与新冠感染后咳嗽之间存在明确的因果关系或疗效优势。

在抗击新冠肺炎的全球性努力中，中西医结合的策略展现出了独特的优势，抗新冠肺炎药物联合中医药可增强治疗效果并最小化有害影响[17]。我们最近的研究证实，连花清咳片可能对治疗有症状的轻型和普通型新冠肺炎有效，特别是在缓解咳嗽方面[7]。在本研究中，我们进一步证实，连花清咳片能够缩短咳嗽消失和缓解时间，降低相对发生率，改善了新冠感染后咳嗽患者的主要临床症状。此外，与咳嗽相关的临床评分系统被用来评估连花清咳片的止咳效果。结果显示，在治疗的第7天和第14天，连花清咳组改善了咳嗽症状总评分、VAS评分和CET评分。亚组分析的主要结果与初步分析的结果一致。这些临床益处在每个阶段的随访中持续存在，并具有良好的安全性。

机制研究对于深入研究连花清咳片临床效果的内在逻辑具有不可或缺的价值。据报道，连花清咳片在抑制由脂多糖（LPS）触发的中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成及焦亡过程中展现出显著成效，这一机制有效减轻了肺部的损伤程度并控制了炎症反应的蔓延[18]。另一项研究成果指出，连花清咳片对急性支气管炎模型大鼠同样具有保护作用，进一步验证了其抗炎治疗的广泛适用性[19]。此外，一些数据表明，连花清咳片的草药成分具有抗炎和抗病毒特性。连花清咳片的成分包括麻黄、连翘、黄芩、桑白皮、杏仁、白前、半夏、陈皮、浙贝母、牛蒡子、金银花、大黄、桔梗、甘草和石膏。其中，麻黄、石膏、杏仁、半夏、陈皮和甘草属于中医治疗新冠肺炎药物处方法则的高频使用药物。例如，麻黄被证实对哮喘有抗炎作用[20]，并且对促炎因子有增强的抑制作用，当与石膏结合使用时，二者能够协同调节下丘脑功能，促进机体内环境的稳态[21]。甘草皂苷A3是一种新型冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）受体结合域（RBD）抑制剂，广泛抑制新型冠状病毒变体的RBD [22]。麻黄提取物有效地抑制了血管紧张素转换酶2（ACE2）和新型冠状病毒RBD之间的相互作用[23]。金银花乙醇提取物可以抑制新型冠状病毒主要蛋白酶（Mpro）活性并防止病毒进入[24]。浙贝母被认为是一种免疫调节药物，用于治疗与流感相关的炎症[25]。总之，连花清咳片通过其独特的药物组成及其复杂的药理作用网络，实现了对新冠肺炎及相关症状的有效干预，特别是在缓解咳嗽、减轻肺损伤及控制炎症反应方面，展现出有效的临床治疗效果。然而，需要进一步的机制研究来更好地理解连花清咳片的药理特性。

本研究在探索连花清咳片的临床应用中虽取得了一定进展，但仍面临若干局限性，这些方面在未来的研究中需予以重视和深化。首先，缺乏统一且客观的评估标准来评估连花清咳片的安全性和有效性，只有少数临床试验评估了其临床益处，且其活性成分和初步作用机制仍有待确定。其次，受试者选择存在一定的主观性，一些受试者可能可能更倾向于主动报告症状，这展示了基于自述症状调查的局限性。再次，纳入的患者人群是否代表了典型的新冠感染后咳嗽患者人群，以及这些患者间存在的临床差异如何影响治疗效果，均需在未来更大规模、更广泛的研究中加以明确。最后，由于本研究仅限于中国患者群体，因此该治疗方案在其他文化、种族或遗传背景下人群中的适用性尚待验证。

5 结论

连花清咳治疗改善了新冠感染后咳嗽患者的临床症状，并具有良好的安全性和耐受性。基于络病理论开发的连花清咳片，在治疗新冠感染后咳嗽方面具有重要的临床价值。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据通讯作者的要求提供。由于隐私或伦理限制，数据未被公开。

知情同意

根据机构指南，获得了每位受试者的书面知情同意。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
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