基于天然产物香草醛的农药工程——研究进展及展望

娄明书 ,  李莎 ,  金方茹 ,  杨汤兵 ,  宋润江 ,  宋宝安

Engineering ›› 2024, Vol. 43 ›› Issue (12) : 241 -257.

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Engineering ›› 2024, Vol. 43 ›› Issue (12) : 241 -257. DOI: 10.1016/j.eng.2024.06.015
研究论文

基于天然产物香草醛的农药工程——研究进展及展望

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Pesticide Engineering from Natural Vanillin: Recent Advances and a Perspective

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摘要

农药生态的安全一直是人们关注的热点问题。香草醛是一种广泛应用于食品添加的天然香料，其固有的生物安全性和生理功能在医疗领域得到了广泛的应用，并衍生出了大量具有药用活性的衍生物和商业药物。虽然香草醛在医药研发和食品工业中应用广泛，但其在绿色农药开发领域的潜力直到最近才被挖掘出来。值得关注的是，香草醛因其安全性和低廉的价格而成为绿色农药研发的理想选择。在此背景下，本文阐述了香草醛转化为一系列创新农用化学品的研究。通过深入研究这些香草醛衍生化合物的设计、合成、作用机制和生物安全性，我们发现了可持续农业的新途径。我们还概述了进一步探索这种物质的可能方向。我们相信，这段关于香草醛的探索历程将为那些寻求从天然物质中获得创新理念的人提供灵感，尤其是在绿色农药研发领域。

Abstract

Pesticide ecological safety continues to be a hot issue. The inherent biosafety and physiological functions of vanillin, a widely used natural flavor in food additives, have unlocked numerous applications in the medical field, leading to a plethora of pharmaceutically active derivatives and commercial drugs. Despite its extensive use in pharmaceutical discovery and the food industry, vanillin’s potential in the domain of green pesticide development has only recently come to light. Significantly, its advantages of safety and low price make vanillin ideal for green pesticide research and development (R&D). In this context, this review illuminates the research on vanillin’s transformation into a suite of innovative agrochemicals. By delving into the design, synthesis, action mechanisms, and bio-safety of these vanillin-derived compounds, we uncover novel pathways for sustainable agriculture. Further possible directions for the exploration of this substance are also outlined. We believe that this story about vanillin will serve as a source of inspiration for those seeking to derive innovative ideas from natural substances, particularly in the realm of green pesticide R&D.

关键词

免疫激活剂 / 作用机理 / 农药研发 / 可持续农业 / 香草醛

Key words

Immune activator / Mechanism of action / Pesticide research and development / Sustainable agriculture / Vanillin

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娄明书,李莎,金方茹,杨汤兵,宋润江,宋宝安. 基于天然产物香草醛的农药工程——研究进展及展望[J]. 工程（英文）, 2024, 43(12): 241-257 DOI:10.1016/j.eng.2024.06.015

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Green Plant Protection Innovation—Review

1 引言

随着社会的进步，人们对农业实践的生态影响越来越关注，尤其是农作物生产中使用的农药安全性和对环境的影响[1]。长期以来，传统合成的农药一直是农业害虫控制的主流，但由于其可能伤害非靶标生物、污染水体和导致土壤退化，它们正受到越来越多的关注[2]。这种日益增长的担忧促使绿色农药的发展成为人们关注的焦点[3]。转向绿色农药是一个具有挑战性的任务，幸运的是，大自然“演变”出了一系列天然产物（NPs），可作为许多食品添加剂、药品、材料和其他物质的来源[4]。随着生态问题的不断出现，天然产物衍生策略已经从药品和食品添加剂扩展到农业有害生物管理[2]。例如，乙蒜素（ET）是一种仿生农用化学品，已被证实对数种致病菌和真菌有抑制作用的[图1（a）]。ET作为大蒜中天然产物蒜素的乙基同源物，具有控制高效、降解快和生态可持续性优异等优点。这些优点使其广泛应用于植物杀菌领域。同样，在自然界中通过有效设计对结构进行战略性探索，也为发现环境友好型的农药带来希望。

香草醛是一种天然的调味剂，广泛应用于烘焙食品、糖果和乳制品等一系列食品[5]。重要的是，香草醛被美国食品药品监督管理局（FDA）列为食品中公认安全（GRAS）的物质，它甚至还是某些婴儿配方奶粉的成分[6]。除了其在食品工业中的应用外，人们还发现香草醛具有潜在的生物活性，包括抗氧化活性[7‒9]和抗炎活性[10‒14]，并对其在治疗与阿尔茨海默病相关的神经系统疾病方面的潜在用途进行了研究[15‒17]。此外，香草醛是一种用途极为广泛的化合物，它可以促进许多重要化学品的合成。这种适应性使其可以转化为多种分子，如香草醇、香草酸、酰基香草醛等[图1（b）]。

香草醇通常用作香精和香料生产的中间体，以及合成生物活性药物的中间体[18‒20]。考虑到安全性和价格（3~4美元∙kg-1），香草醛无疑是开发生态友好型农药的一个有希望的选择。这是因为理想的农药必须具备高效性、安全性和经济性。如果一种安全高效的候选农药的生产成本过于昂贵，那么它进入市场的可能性就会大大降低。然而，尽管香草醛在食品工业和医学领域很受欢迎，但这种物质直到最近才被用于农化开发，并显示出极大的潜力。因此，迫切需要对有关农药科学中已报道的香草醛衍生物的文献进行全面概述总结。

本文总结了近年来基于香草醛的结构修饰和优化，在开发一系列针对抗农业害虫的农业活性化合物方面所取得的进展——从化合物的设计、合成到其活性评价和作用机制研究，并对今后的研究方向进行了展望[图1（c）]。值得注意的是，本文的讨论范围不包括香草醛及其衍生物作为食品防腐剂和植物生长调节剂的使用，尽管香草醛的合成及其在制药和食品领域的应用已得到广泛报道[21‒23]。本文首次对香草醛在农药开发中的作用进行了全面总结。我们旨在鼓励人们探索NPs，将其作为确定有价值分子结构的一种手段，以促进绿色农药的发展，从而以可持续的方式保护粮食安全。

2 香草醛及其结构特性

香草醛是一种芳香族天然化合物，于1858年首次通过蒸发和重结晶从香草提取物中以相对纯度分离出来[24]。香草醛是全球最受欢迎和最广泛使用的食品添加剂之一，其来源丰富多样。该化合物既可从含香草醛的植物中提取，也可人工合成[25‒26]。获得香草醛的一般途径如图2所示。工业上最常用的合成香草醛的方法是由木质素或愈创木酚通过化学合成。以木质素为基础的合成过程包括将木质素（一种在木材中发现的天然聚合物）分解成更小的成分，其中的一种成分可以转化为香草醛[27‒30]。以愈创木酚的合成过程是以愈创木酚作为前体开始的，然后经过化学反应生成香草醛。这两种合成方法都因其成本低和能大规模生产香草醛而受到青睐[31‒33]。

目前，消费者的健康意识不断提高，刺激了对天然产物香草醛的需求，使其提取和纯化成为人们热切关注的话题[4]。Zhu等[34]全面总结了从香草豆荚、木质素和发酵液等不同来源提取、纯化和应用香草醛的最新进展，为天然产物香草醛的多种用途和生态生产提供了有价值的见解。尽管从天然原料中提取和纯化香草醛具有可持续性和优异性，但这种方法也面临着挑战，包括成本高、效率低以及对有机溶剂依赖[4]。最近，生物合成已成为一种制备香草醛的热门方法，这种方法利用微生物遗传和代谢工程将生物质基底物转化为香草醛[35]，从而提供一种可持续的替代方法。然而，挑战依然存在，包括转化效率低、生产成本高，以及难以从发酵液中分离目标成分[36‒37]。因此，化学合成仍然是生产香草醛的主要方法。不过，随着基因工程的不断完善以及提取和纯化技术的不断改进，通过生物合成和植物提取获得的香草醛的比例预计将逐步增长，从而更好地践行可持续性发展。

天然产物的复杂结构会极大地影响其后续的修饰，无论是成本方面还是化学合成方面。幸运的是，香草醛的结构骨架极其简单。其结构包含两个高反应性和可修饰的官能团（图3）。羟基（-OH）通常在碱性条件下发生去质子化反应，产生一个作为亲核体的羟基阴离子。随后与亲电试剂的反应，就能通过醚桥拼接一系列具有生物活性的分子。这种策略不仅可以轻松地将大量单元引入到香草醛骨架中（因只需要准备引入基团的卤化物即可进行亲核取代），而且还可以同时建立醚键。许多化学片段，包括噻吩嘧啶[38]、香豆素[39]，以及最近热门的介离子结构[40‒41]，都是通过这种方法拼接到香草醛当中，并且被证明与化合物相容。醚键在药物设计中起着至关重要的作用，尤其是在药物化学和生物活性化合物合成方面[42‒46]。可以在药物分子的不同区域引入或取代醚键，从而改变药物的理化性质，如亲脂性、溶解性和代谢稳定性[47‒50]。此外，醚还能与靶蛋白、酶或受体发生氢键相互作用。这些相互作用有助于提高药物与目标的结合亲和力、特异性和分子识别能力。

关于香草醛的醛区，众所周知，醛基是一种多功能官能团，可以通过各种化学转化与不同的物质发生反应。然而，对香草醛中这一官能团的改性只有三种类型。第一种方法是通过将香草醛与胺混合来合成亚胺，然后将醛基转化为氨基，并通过还原剂进行后续的转化。这种还原性胺化作用被于将介离子取代基引入香草醛的主链中[41]。脱硫缩醛化是另一种改性方法，也是最常用的方法。通过这种方法，香草醛的羰基与一系列硫醇或二硫醇发生反应，以不可逆的方式生成二硫缩醛产物[51‒54]。与醇参与的缩醛化反应相比，这种策略提升了化合物的稳定性，因为缩醛通常是不稳定的，很容易逆反应返回成醛基。第三种方法是β-环糊精-SO3H介导的催化策略。这种方法是通过异氰化物、吡啶-2-胺和醛的分子间成环生成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺[55]。

值得一提的是，改变香草醛的苯环似乎也是一个可行的策略。不过，在取代芳环上引入原子或基团时，必须考虑许多因素，如空间效应、电子效应和区域选择性。此外，将香草醛苯环与其他杂环（如吡嗪或吡啶）交换也被认为不是最佳选择，因为它偏离了以NPs为起点的前提。因此，我们认为最大限度地优化和衍生香草醛的固有反应位点，即其醛基和羟基，在反应效率和成本方面都有显著的优势。

3 香草醛衍生农药的最新进展

2017年，Song等[39,56‒59]首次探索了将香草醛开发成农用化学品的可能性。他们设计并合成了一系列具有二硫缩醛基团的新型香草醛衍生物。在这种设计合成中，多种香草醛衍生化合物仅通过两步转化即可获得。如图4所示，反应发生时，香草醛的羟基亲核取代为卤代烷（1），得到4-(烷氧基)-3-甲氧基苯甲醛（2）。作为整个转化的中间体，2随后被催化硫代缩醛化得到目标化合物（3）。所选实例显示了该合成方法的广泛范围，并发现其具有合成多种硫缩醛的可能性，包括芳基、烷基或环硫缩醛。其中，化合物3a是合成出的“香草硫缩病醚”，这是根据普通话拼音拼写的，而它的正式英文名称是“vanisulfane”。

这项研究不仅实现了分子设计的创新，而且开创了一种简便的合成方法。四氯化锆（ZrCl4）是促进该反应的关键催化剂和选择性调节剂。在研究人员假设的机制中，2-巯基乙醇首先与ZrCl4结合形成配合物A，其中羟基对锆（Zr）表现出优先亲和力，只允许巯基与醛底物反应。由于‒OH和‒SH都能与羰基发生缩醛反应，这种巧妙的设计显著提高了化学选择性和区域选择性。中间产物B脱水，生成中间产物C。ZrCl4释放后重新加入催化循环，依次得到最终产物（图5）。通过1H核磁共振谱和密度泛函理论计算验证了这一转变所涉及的所有途径。

除了这种巧妙的分子设计和简单的合成路线以外，研究人员还发现这些目标化合物在对抗农业害虫方面表现出优异的生物活性。例如，用半叶法进行的生物测定表明，香草硫缩病醚对马铃薯Y病毒（PVY）和黄瓜花叶病毒（CMV）具有广谱和优异的抗病毒活性。香草硫缩病醚的半数最大有效浓度（EC50）明显低于市售的利巴韦林、宁南霉素（NNM）和毒氟磷（dufulin），如表1所示[59]。Song等的这项开创性工作研究出的香草硫缩病醚是一种来自于天然产物香草醛的高效抗病毒药物，这一成就极大地提高了人们对香草醛在农药开发中的兴趣，促使人们进一步研究其衍生化合物或对其结构修饰。

自从香草硫缩病醚的开创性发现以来，香草醛在农药设计方面的卓越性能引起了广泛的关注，目前已报道的衍生物达数千种，且这些化合物表现出对农业害虫的抗性[60‒61]。在此背景下，我们将选取一些显著的实例，展示其在抗病毒物种和其他潜在的生物活性的进展。甲氧基丙烯酸酯类是一类包括一系列天然存在的化合物及其人工制造的类似物[62]。许多甲氧基丙烯酸酯类化合物因其抗菌性能优异而被广泛应用于农业领域[63‒64]，包括嘧菌酯[65]、吡唑醚菌酯、肟菌酯和氟嘧菌酯[66]。此外，多项研究表明，甲氧基丙烯酸酯还能增强作物对植物病毒引起的疾病的抗性[67‒71]。在此基础上，2018年Song等[72]设计并合成了一系列新型二硫缩醛香草醛衍生物。这是通过将香草硫缩病醚中的4-氯苯基与甲氧基丙烯酸酯中的关键片段β-甲氧基丙烯酸酯交换来合成的（图6）。更具体地说，含甲氧基丙烯酸酯的溴化物（5）是通过底物4中甲基的溴化反应合成的，乙腈和KI分别作为溶剂和催化剂。随后的反应包括在回流条件下搅拌取代4-羟基苯甲醛和5，生成中间体（6）。最后，以ZrCl4为催化剂，将6和不同硫醇缩合，合成目标化合物7a~7d。

香草硫缩病醚的进一步优化改造使其在抑制植物病毒方面取得了重要进展。如表2所示[72]，与先导化合物香草硫缩病醚相比，化合物7b对PVY和CMV的抗病毒活性有所提高。值得注意的是，这项研究拓宽了香草醛衍生物抗病毒活性的范围，揭示了其在防治烟草花叶病毒（TMV）方面的潜在应用。重要的是，并非所有化合物的设计都使用了天然香草醛。例如，化合物7b是用人工合成的3-氯-4-羟基苯甲醛作为底物制成的。这项研究为更广泛有效的抗病毒药物铺平了道路。这也表明改变香草醛的3-甲氧基对于发现增强抗病毒活性的物质是可以探索和有希望的。

葡萄糖糖苷通常能从各种天然物中获取到，其通过将物质整合到分子骨架中来增加药物的理化特性，以及提高物质的生物功效[73‒74]。因此，葡萄糖糖苷在药物设计领域相当重要。2019年，Song等[73]尝试在香草醛中引入糖苷类，合成一系列含有葡萄糖糖苷的香草醛衍生物（图7）。其中，关键的合成方法是点击化学，即在蒸馏水中加入CuSO4∙5H2O和抗坏血酸钠溶液，将叠氮化葡萄糖（8）与香草醛炔（9）结合，而后生成了1,2,3-三唑中间体（10）[74]，中间体10可以直接与取代的硫醇缩合得到产物11a~11b。或者，它可以在无水甲醇中与甲氧钠反应产生脱乙酰基中间体（12），这些中间体随后可转化为目标化合物13c~13d。这项研究是使用NaHSO4∙SiO2作为缩合反应的催化剂，为之前使用的ZrCl4提供了一种经济的替代品。

这些目标化合物对番茄褪绿病毒（ToCV）的抗病毒活性优异，甚至超过了含有糖苷片段的NNM和壳寡糖（COS）。值得注意的是，研究人员还建立了一种基于外壳蛋白（CP）的筛选方法，用于评估化合物对ToCV的生物活性（表3 [73]）。上述方法是可行的，因为ToCV病毒的特点是不会导致模式植物（如苋菜和烟叶）出现明显的斑点症状。因此，以前无法在实验室中完成对ToCV的药物活性评价。利用前期这种已建立的活性筛选策略，筛选出了具有显著生物活性的化合物13c。通过使用逆转录聚合酶链反应，证明了ToCV-CP基因的表达水平显著降低。更具体地说，与对照组相比，13c处理组ToCV-CP基因表达水平明显降低，下降92%。

Hu等[75]于2021年首次报道了香草醛衍生物在防治番茄斑点枯萎病（TSWV）中的应用。这些衍生物是通过一个醚键将喹唑啉酮与二硫缩醛香草醛连接在一起进行结构设计的（图8）。具体而言，以邻氨基苯甲酸和香草醛为起始原料，经过五步反应顺序合成化合物18a~18d。第一步，喹唑啉（14）是通过邻氨基苯甲酸与甲酰胺的环闭合制备的。第二步，14和甲醛之间反应生成羟甲基类化合物（15）[76]。第三步，用SOCl2氧化15，生成相应的氯化物（16）[77]。第四步，涉及取代反应，其中16与香草醛结合产生中间体（17）。最后，在NaHSO4∙SiO2的催化作用下，合成了所需的化合物18a~18d。

化合物18c具有显著的体内抗TSWV活性，EC50值为188 μg·mL-1（表4 [75]），这明显优于利巴韦林（642 μg∙mL-1）、香草硫缩病醚（420 μg∙mL-1）和NNM（257 μg∙mL-1）。此外，化合物18c在ARG94和ARG95位点与TSWV CP之间形成了4个π-烷基连接。在与TSWV CP结合亲和力的测试中，化合物18c（9.4 mol∙L-1）优于利巴韦林（67.8 mol∙L-1）、香草硫缩病醚（33.8 mol∙L-1）和NNM（24.3 mol∙L-1）。通过微量热泳动仪（MST）得到的结果与体内实验结果一致，表明抗病毒活性较好的化合物与CP的结合亲和力较好。基于这些结果，化合物18c已成为发现治疗TSWV的新型抗病毒药物的先导化合物。

农药分子的不同片段或官能团往往具有不同的生物学特性。例如，酰胺类不仅普遍作为杀虫剂[78‒85]，还作为抗病毒的药物[86‒91]和抗菌药物[92‒96]。自从杜邦公司率先研究介离子杀虫剂，并推出两款杰出产品三氟苯嘧啶和双氯唑噻嗪以来，这些药物在杀虫剂开发领域的潜力已受到了广泛关注[97‒98]。考虑到介离子结构除具有杀虫性能外，还应具有更广阔的应用前景，Gan等[99]首次将吡啶并[1,2-a]嘧啶酮介离子引入到香草醛结构中，设计并合成了一系列新型含有香草醛基团的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮介离子化合物（图9 [99]）。为了合成该介离子结构的第一个中间体，首先，可通过2-甲基丙二酸与2,4,6-三氯苯酚在氯氧磷存在条件下反应生成二(2,4,6-三氯苯基)2-甲基丙二酸酯（19）[100]。其次，另一化合物（21）通过用2-氨基吡啶和醚化香草醛（20）进行还原胺化制备[101]。最后，通过闭合环反应将两个化合物19和21结合在一起，便可生成介离子产物22a~22d。

通过体外生物评估，这些新开发的化合物对植物病菌具有良好的抗菌活性，特别是化合物22c对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae, Xoo）和柑橘溃疡病菌（Xanthomonas axonopodis pv. citri, Xac）（表5 [99]）的活性优于对照叶枯唑和噻菌铜。这项研究不仅为基于还原胺化改变香草醛结构提供了一种可行的方法，而且为未来介离子化合物在植物细菌性病害防治中的应用奠定了坚实的基础。

Hu等[40]将香草醛与吡啶并[1,2-a]嘧啶酮介离子的1位进行拼接。其中，中间体25的制备涉及一系列反应，包括取代、保护和脱保护。该反应是以香草醛为初始原料，通过酯化反应制备了2-取代双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯（26）。随后在回流条件下将25与26环化，生成中间体27 [100,102]，这些中间体进一步和不同的硫醇反应，从而生成目标化合物28a~28d。

此外，研究人员基于化合物抗菌活性的EC50值还构建了三维（3D）定量构效关系模型（图10）。该模型进一步改进药物结构，从而筛选出了最佳的化合物28d。化合物28d对Xoo和Xoc具有显著的抑菌活性（表6 [40]）。化合物28d对Xoo和Xoc的EC50值分别为10.9 μg∙mL-1和17.5 μg∙mL-1。表中两种浓度的抑菌效果均高于叶枯唑（29.3 μg∙mL-1和39.8 μg∙mL-1）和噻菌铜（64.8 μg∙mL-1和78.1 μg∙mL-1）。此外，化合物28d对细菌性叶枯病（BLB）和细菌性条斑病（BLS）的体内抑菌效果评价表明，化合物28d的抑菌活性分别为43.9%和41.7%。该化合物的保护效果也优于噻菌铜，噻菌铜对BLB和BLS的保护活性分别为40.6%和35.0%（表7 [40]）。

总之，上述研究提供了可用于香草醛衍生化的各种合成方法，并都实现了更广泛的抗病毒活性。最重要的是，这些研究为进一步探索抗菌研究领域的香草醛结构奠定了坚实的基础。在设计和合成方面，香草醛可以很容易地与许多其他活性片段连接，从而衍生出具有生物活性的新化合物。香草硫缩病醚的合成方法短而高效，而其他一些香草醛衍生化合物例子的合成途径，如化合物18和28，则需要相对较长的合成步骤（> 5步），尽管它们都具有可接受的生物活性，但这可能会增加合成成本和有机溶剂的使用。

4 香草醛衍生农药抗植物病毒机制

前述例子都是香草醛衍生的新结构，而对香草醛衍生农药的抗病毒作用机制研究的报道较少。然而，目前大多数的研究表明，这些化合物可能是作为植物免疫激活剂发挥作用[103‒106]。相反，只有部分的研究表明，一些香草醛衍生农药可以作用于植物病毒粒子中的功能蛋白，导致其病毒行为失活[107]。

鉴于香草硫缩病醚对CMV具有优异的防护作用，Song等[103]在2018年研究了香草硫缩病醚诱导辣椒对CMV感染的免疫反应。他们发现香草硫缩病醚具有增强过氧化物酶（POD）、苯丙氨酸解氨酶（PAL）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等防御酶活性的能力。此外，通过实时逆转录聚合酶链反应实验证实，香草硫缩病醚处理后，一些防御相关基因的表达上调。无标记定量蛋白质组学研究结果结合生物信息学分析表明，香草硫缩病醚的使用导致DEAD-box ATP依赖性RNA解旋酶上调，该酶主要位于线粒体中。这种上调随后导致活性氧（ROS）积累增加，最终触发脱落酸（ABA）反应。研究发现，ABA抑制因子1（ABR1）刺激不足可促进ABA的生物合成，同时抑制水杨酸（SA）和ROS的生成，最终导致辣椒叶片抗病性增强。因此，该研究通过植物生理学、生物化学分析以及基因和蛋白质水平的研究表明，香草硫缩病醚能够通过增强宿主的先天抗性机制来提高对CMV病毒的抗性（图11）。

辣椒轻斑驳病毒（PMMoV）是一种主要侵染世界各地辣椒植株的线状病毒（Virgaviridae）科病原菌。该病毒引起的症状包括轻微的叶子斑驳和皱起、生长减缓和果实发育受阻。治理PMMoV主要是预防性措施，如使用无病毒或抗性种子、实行良好的卫生措施、作物轮作、病虫害管理和应用免疫诱导剂等。COS作为壳聚糖的降解产物，因其具有诱导植物免疫应答和提升植物抗病性而在农业领域受到广泛关注。2022年，Song等[104]发现香草硫缩病醚与对照剂COS（36.9% ± 2.8%, 500 μg∙mL-1）相比对PMMoV表现出优异的防护活性（59.4% ± 1.9%, 500 μg∙mL-1）。此外，用香草硫缩病醚处理植株后，观察到叶绿素、类黄酮和总酚含量增加，这将有助于清除植物中的有害自由基。与此同时，一些与防御机制相关的酶，即POD、CAT、SOD和PAL的活性也显著增强。采用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质印迹（WB）技术研究发现，香草硫缩病醚处理后辣椒叶片中UspA基因和蛋白表达的增强。根据京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析结果表明，差异丰富蛋白（DAPs）主要参与淀粉和蔗糖代谢、光合作用、MAPK信号通路和氧化磷酸化途径等生物过程。

最近，Song等[105]研究发现了香草硫缩病醚可以驱动植物抗PVY的植物激素依赖信号通路。他们研究的第一步是通过生理生化分析，确定了香草硫缩病醚不仅能够提高本氏烟（Nicotiana benthamiana L.）中CAT、SOD、POD和PAL的活性，还能诱导ROS的积累和Ca2+的内流。在这种现象下，他们进行了转录组和蛋白质组分析，鉴定和量化与PVY +香草硫缩病醚和PVY处理相关的基因和蛋白质。采用快速液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（LC-QTOF-MS）分析植物中SA的含量。RT-qPCR分析SA信号通路关键基因的表达情况，转录组和蛋白质组分析鉴定出30个基因在PVY +香草硫缩病醚和PVY处理中转录组和蛋白质组水平均存在差异。在这些基因中，有12个基因被发现与两种水平的分析有关（表8 [105]）。功能分析表明，这些基因与植物防御、半纤维素和细胞壁代谢以及呼吸代谢有关。SA含量分析显示，与PVY处理组相比，PVY +香草硫缩病醚处理的SA含量有所增加。RT-qPCR分析证实了PVY +香草硫缩病醚处理中SA信号通路关键基因的上调。特别是香草硫缩病醚增加了SA信号通路中的POD52、APX和PR-1基因和蛋白表达。

在转基因拟南芥中，香草硫缩病醚增加了SA积累量，增加了ICS1和PR-1的基因表达，增强了对PVY的抗性。因此，香草硫缩病醚诱导了关键防御蛋白的表达，激活了SA信号通路，从而增强了植物对PVY的抗性（图 12）。这项研究增强对SA信号通路的认识，从而有助于更全面地了解植物的抗病毒机制。

某些香草醛衍生物抗病毒剂有可能是通过抑制与植物病毒相关的功能蛋白来发挥其抗病毒特性。例如，CP在长线形病毒中具有重要意义，因为它封装了大约95%的病毒DNA [108]。异常的CPs可能导致病毒无法成功生成完整的活病毒粒子。因此，大量的研究一直致力于开发专门针对CP并阻碍其抗病毒功能的药物[53]。例如，与NNM、COS、利巴韦林及其先导化合物7b相比，化合物13d具有更强的抗ToCV活性。Hu等[73]在大肠杆菌中成功表达并纯化了ToCVCP。利用MST技术，他们确定了化合物13d与ToCVCP的结合亲和力。结果表明，化合物13d与ToCVCP具有明显的相互作用，其K d值为0.12 μmol∙L-1，显著大于NNM（0.26 μmol∙L-1）、COS（0.82 μmol∙L-1）、利巴韦林（37.26 μmol∙L-1）和7b（2.05 μmol∙L-1）的K d值。采用定量逆转录聚合酶链反应对化合物的体内抗ToCV活性进行了评估，结果表明化合物13d和商用抗病毒药物NNM可有效降低ToCV-CP基因在番茄中的表达水平。

除了CPs外，有证据表明TSWV的核衣壳（N）蛋白可能是香草醛衍生物的一种分子靶点。N蛋白在病毒生命周期的多个重要过程中起着核心作用，是维持病毒结构完整性的主要多功能蛋白。前期活性评估中发现化合物29在抗TSWV方面表现出优异的钝化活性。在此基础上，Song等[109]将原核表达载体pET-32a-TSWV N有效导入大肠杆菌中。随后，继续进行表达和纯化，最终成功分离纯化出N蛋白。有了纯化的N蛋白后，他们开始使用MST评估该化合物与TSWV N的结合亲和力（图13）。结果表明，化合物29对TSWV N的结合能力最强（表9 [109]），其结合亲和力为10.22 μmol∙L-1，超过了NNM （16.55 μmol∙L-1）和利巴韦林（126.56 μmol∙L-1）。从得到的相关数据可知，化合物的钝化活性与其结合强度之间存在相关性，结合强度越强的化合物钝化活性越好。此外，还利用分子对接技术发现化合物29可通过多个氨基酸位点与N蛋白建立稳定配合物。这些位点在TSWV N与核酸相互作用中起着至关重要的作用。因此，上述香草醛衍生物通过阻碍TSWV N与病毒RNA相互作用来阻碍病毒传播和复制。

一般来说，香草醛衍生的抗植物病毒药物有可能增强植物对病毒感染的抵抗力。它们还可能与病毒的功能蛋白发生直接作用，导致病毒失活。这反过来又影响病毒生物学的几个方面，如繁殖、组装和运动，最终成为实现抗病毒目标的一种手段。

5 香草醛衍生农药的生物安全性

正常的食物和饮料中使用的香草醛被大多数人认为是安全的。它在全球范围内被广泛用作各种食品、饮料和一些药物的调味剂[110‒113]。如前所述，美国FDA将香草醛列为用于食品中的GRAS物质。然而，与任何化学品一样，过量或不当使用会产生负面影响。因此，建议在适度和推荐的限度内食用香草醛（像任何其他食品添加剂一样）。

虽然从香草中提取的香草醛的安全性是公认的，但不能保证香草醛骨架合成的农药是安全的。2020年，Hu等[114]在涉及外源化学物质存在的情况下，首次对香草硫缩病醚在水中的水解降解动力学进行了详细的研究。结果表明，香草硫缩病醚在Ni2+、Zn2+、Pb2+、Fe3+等水溶液中具有较好的稳定性。然而，Cu2+和黄腐酸（FA）大大加速了香草硫缩病醚的降解，黄腐酸是土壤中常见的酸，被广泛认为具有增加植物吸收养分的能力。此外，香草硫缩病醚有可能会发生化学转化，包括硫醚裂解、反硫醚缩醛化、醚键裂解、去甲基化和分子内脱水，这分别引起化合物D、E、F、G和H的形成（图14）。因此研究表明，当受到涉及铜离子和FA存在的类似土壤条件时，香草硫缩病醚表现出快速降解。

2021年，Ye等[115]揭示了香草硫缩病醚在大鼠体内的组织分布、排泄和代谢，特别是与性别相关的不同特征（图15）。研究者使用14C标记进行的调查表明，在口服摄入的24 h内，很大一部分（83.30%~87.51%）的14C活性物质随尿液和粪便消除。雄性和雌性的肝脏和肾脏都显示出最高水平的14C积累。出乎意料的是，结果显示，与雌性大鼠相比，雄性大鼠在给药后24 h的体内清除率较低。雄性大鼠更倾向于通过胆汁排泄农药，而雌性大鼠则更倾向于通过肾脏排泄。此外，通过结合LC-QTOF-MS和14C标记技术，识别出了一种葡萄糖醛酸结合物A3，以及两个氧化代谢物A1 和A2。

上述实验提供了关于香草硫缩病醚的代谢实证证据，特别是有关其分布和排泄途径的证据。此外，这些研究还确定了可能发生代谢过程的潜在代谢物，但缺乏对这些化合物可获得的特定代谢途径的研究。因此，Ye等[107]进一步研究了香草硫缩病醚在两种性别大鼠体内可能的代谢途径。他们的研究使用了两种标记在不同位置的化学物质来辨别老鼠体内不同苯环代谢途径的潜在变化。通过高分辨率质谱分析，在大鼠种群中成功鉴定出了香草硫缩病醚的8种代谢物（30~37）（图16）。在两性中均观察到I期和II期代谢。I期代谢主要涉及氧化过程，而II期代谢的特点是通过结合反应产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和氨基酸偶联物。值得注意的是，性别差异可能对这些代谢物的形成时间框架有影响。之后，Ye等[107,115‒116]对动物在食物中暴露后体内的积聚和生物转化以及来自鸡粪的香草硫缩病醚在植物-土壤系统中的情况进行了研究。

综上所述，现有的香草醛衍生农药生物安全性评价案例主要集中在香草硫缩病醚上。因此，可能需要对其他类型的香草醛衍生物进行进一步的研究。14C标记结合LC-QTOF-MS作为一种强大、有价值的研究方法，可用于研究药物积累过程，代谢途径和代谢物分析。据推测，将继续对这种结合物的潜在应用进行进一步探索。此外，现有证据表明，香草硫缩病醚是一种易于降解的农药，对大鼠和牲畜相对安全。然而，为了进行更严格的毒理学评估，可能需要进行更多的农药登记实验。

6 展望

本文回顾总结了从香草醛衍生物开始开发抗病毒化合物发展历程，并随后研发出针对更广泛农业病害的活性增强型衍生物。虽然香草醛本身对有害生物没有很强的抑制作用，但其独特的结构框架有利于与各种有效的杀虫基团直接、高效、低成本的偶联。此外，香草醛的安全性和低廉的销售价格使其成为农药开发的理想候选者。对香草醛的‒OH部分进行了相当大范围的修饰，从而合成了几种具有高生物活性的化合物。目前文献记载的香草醛衍生农药具有显著的抗病毒活性和抑菌活性。然而，建议进一步研究相关物质的醛成分，鼓励独特的化学转化，以在未来创造多样化的创新结构。可以尝试一系列可能的醛类反应，如醛醇反应和苯甲酸缩合反应，或者通过Perkin反应得到香草醛α,β-不饱和结构。通过使用不对称催化策略，甚至有可能实现这些方法的不对称版本来开发手性香草醛农药。此外，预计下一代以香草醛为基础的农用化学品将通过进一步修饰醛部分，如引入常见的杀虫活性单位（如2-氯噻唑、2-氯吡啶和氰基）或除草剂药效团（如嘧啶二酮和三嗪酮），探索开发杀虫剂和除草剂。

另一方面，研究农药的固体化学（包括多晶、共晶和盐）性质来改善农药的物理性质和生物利用度，从而提高农药在田间的综合性能具有重要意义。鉴于有关香草醛的固体化学研究持续报道，有充分的理由将这些研究扩大到香草醛基农药[117‒119]。这一扩展可能带来促进开发更有效的农用化学品的关键见解。实际上，许多香草醛衍生物已被证明具有作为植物免疫激活剂的功能。该特性在植物病毒感染的实际管理中具有极大的优势，因为它通过刺激植物自身的防御机制来发挥作用，而不是直接针对病原体。因此，植物免疫诱导剂发展对病原体构成了相当大的挑战，这与病原体对传统化学杀虫剂的反应相反。

尽管这些令人鼓舞的研究成果已经取得，但关于香草醛衍生物免疫激活剂作用机制的研究仍然不足。采用蛋白质组学与生物信息学分析相结合的方法只能初步阐明相关抗性途径，但无法直接帮助筛选药物靶标蛋白。此外，靶蛋白如何介导植物对病毒的抗性在很大程度上是未知的。幸运的是，由于分子生物学技术的不断进步，可以采用各种复杂的方法，如基于活性的蛋白质分析、共免疫沉淀、酵母双杂交筛选、免疫印迹等，来确定高活性分子的靶蛋白，并深入了解它们的介导功能。针对香草醛衍生农药开展的生物安全评估很少。不过，作为一种新型植物免疫诱导剂，香草硫缩病醚有望在不久的将来在中国获得正式注册，随后实现商业化。在此之前，它必须经过严格的毒理学和环境安全评估。我们希望香草硫缩病醚能够适用于一系列病毒病原体。

7 总结

天然食品添加剂香草醛固有的安全性使得基于这种物质的衍生技术在开发绿色农药方面大有可为。总体而言，本文总结了基于天然香草醛的农药工程在分子设计、合成方法、生物评估、作用机制和生物安全评估等方面的最新进展，并提供了深入的见解。我们希望本文能向研究人员介绍有价值的实证研究历程。毋庸置疑，这是一个不断发展的故事，预计未来将开发出大量从天然成分中提取的环境友好型农药，从而满足可持续农业实践的需要。

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