维生素D补充对心脏代谢危险因素影响的效应修饰因素——一项系统综述与荟萃分析

安鹏 ,  宛思彤 ,  王朗润 ,  徐天成 ,  许腾 ,  王永辉 ,  刘晋 ,  李可基 ,  王希璠 ,  何晶晶 ,  刘思敏

工程（英文） ›› 2024, Vol. 42 ›› Issue (11) : 107 -115.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 42 ›› Issue (11) : 107 -115. DOI: 10.1016/j.eng.2024.07.010
研究论文

维生素D补充对心脏代谢危险因素影响的效应修饰因素——一项系统综述与荟萃分析

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Modifiers of the Effects of Vitamin D Supplementation on Cardiometabolic Risk Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis

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摘要

关于维生素D补充对心脏代谢危险因素的影响，现有研究结果仍没有一致结论。主要原因在于，已报道的研究结果中存在较大异质性，因此需要进一步研究以识别异质性的来源和潜在的效应修饰因素。本研究进行了一项系统综述与荟萃分析，纳入了截至2024年3月发布的随机对照试验（RCT），这些试验报告了维生素D补充对心脏代谢危险因素影响的效应估计值及参与者的相关基线协变量。对99项RCT的17 656名参与者进行分析，使用随机效应模型计算干预组相对于对照组的加权平均值差异及95%置信区间（CI）。总体而言，与安慰剂相比，维生素D补充[剂量中位数为3320国际单位（IU）∙d-1；剂量范围40~120 000 IU∙d-1）对收缩压[SBP；-2.04（95% CI，-3.50，-0.59）mmHg；1 mmHg = 0.133 kPa]、舒张压[DBP；-3.00（95% CI，-3.61，-2.39）mmHg]、总胆固醇[TC；-0.12（95% CI，-0.21，-0.03）mmol∙L-1]、空腹血糖[FBG；-0.13（95% CI，-0.20，-0.05）mmol∙L-1]、糖化血红蛋白[A1C；-0.09%（95% CI，-0.13%，-0.05%）]和空腹血胰岛素[FBI；-7.61（95% CI，-11.93，-3.30）pmol∙L-1]均具有积极效果。维生素D的益处在非西方人群、基线25-羟基维生素D（25[OH]D）低于15.0 ng∙mL-1、非肥胖[体重指数（BMI） < 30 kg∙m-2]和年纪较大（年龄≥50岁）的参与者中最为显著。本研究的结果强调了制定个性化维生素D干预策略的必要性，需全面考虑个体特征（如民族文化背景、年龄、BMI和外周循环25[OH]D水平）、干预剂量和干预持续时间，以改善心脏代谢健康结局。

Abstract

The inconsistent findings concerning the effects of vitamin D supplementation on cardiometabolic risk factors and the large heterogeneity in the published literature call for further research to identify sources of heterogeneity and potential effect modifiers. We performed a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) published until March 2024 that reported estimates for the effects of vitamin D supplementation on cardiometabolic factors and relevant baseline covariates of RCT participants. A total of 17 656 participants from 99 RCTs were analyzed, and weighted mean differences (95% confidence intervals (CI)) for the intervention status were derived using random-effects modeling. Overall, compared with the placebo, vitamin D supplementation (median dose: 3320 international unit (IU)·day−1; range 40-120 000 IU·day−1) had favorable effects on systolic blood pressure (SBP; −2.04 (95% CI, −3.50, −0.59) mmHg; 1 mmHg = 0.133 kPa), diastolic blood pressure (DBP; −3.00 (95% CI, −3.61, −2.39) mmHg), total cholesterol (TC; −0.12 (95% CI, −0.21, −0.03) mmol·L−1), fasting blood glucose (FBG; −0.13 (95% CI, −0.20, −0.05) mmol·L−1), hemoglobin A1C (A1C; −0.09% (95% CI, −0.13%, −0.05%)), and fasting blood insulin (FBI: −7.61 (95% CI, −11.93, −3.30) pmol·L−1). The benefits of vitamin D were most evident in trials performed in non-Westerners, participants with baseline 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) lower than 15.0 ng·mL−1, non-obese (body mass index (BMI) < 30 kg·m−2), and older (age ≥ 50 years). The findings of this study underscore the need for personalized vitamin D intervention strategies that comprehensively account for individual patient characteristics (such as ethnocultural background, age, BMI, and circulating 25[OH]D level), intervention dosage, and intervention duration to optimize cardiometabolic health outcomes.

关键词

维生素D / 心脏代谢危险因素 / 荟萃分析 / 种族文化差异 / 肥胖症

Key words

Vitamin D / Cardiometabolic risk factors / Meta-analysis / Ethnocultural differences / Obesity

引用本文

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安鹏,宛思彤,王朗润,徐天成,许腾,王永辉,刘晋,李可基,王希璠,何晶晶,刘思敏. 维生素D补充对心脏代谢危险因素影响的效应修饰因素——一项系统综述与荟萃分析[J]. 工程（英文）, 2024, 42(11): 107-115 DOI:10.1016/j.eng.2024.07.010

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1 背景

尽管医学在心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的预防和治疗方面取得了进展，但CVD仍然是导致发病和死亡的首要原因[1]。维生素和矿物质补充剂被广泛用于预防CVD [2]，尤其是近年来备受关注的维生素D [3]。维生素D可以通过饮食或外源性补充剂[如维生素D3（胆钙化醇）或维生素D2（麦角钙化醇）]，也可以通过皮肤内源性合成维生素D3来获得[4]。充足的维生素D摄入和适度的阳光照射对于预防维生素D缺乏是必要的。

大量观察性研究一致表明，血清25-羟基维生素D（25[OH]D）水平反映的外周循环维生素D水平与CVD的风险显著呈负相关，同时与亚临床炎症、内皮功能障碍、高血压、糖尿病和血脂异常等疾病相关[5‒10]。机制研究揭示了核维生素D受体在内皮细胞和心肌细胞中的存在，提示维生素D水平与CVD风险之间可能存在潜在联系[9‒10]。

然而，维生素D补充在预防CVD风险的大型随机对照试验（RCT）结果却并不一致[3‒4,11]。有学者推测，血浆25[OH]D水平与CVD风险之间的关系可能受到其他压力和健康相关变量的修饰[12]。例如，肥胖个体的25[OH]D水平远低于非肥胖个体，这可能是因为维生素D在脂肪组织中的分布较少。此外，肥胖个体对维生素D补充的响应较弱，在给予与非肥胖个体同等剂量的维生素D补充时，其血液循环维生素D水平的升高幅度较小，提示可能需要更高剂量的维生素D补充[13]。此外，年龄在决定维生素D补充的效果中也起着重要作用。老年人由于其较低的血清25[OH]D水平，更易受到维生素D缺乏的影响。

最近，一项随访时间为3.3年，纳入了1256名日本男性和女性参与者的RCT研究显示，维生素D水平与2型糖尿病（T2D）发生率之间存在有利的关联[风险比（hazard ratio, HR）：0.69（95% CI，0.51~0.95）] [11]。相反，另一项在美国开展的、涉及33 951名来自女性健康倡议研究项目（Women’s Health Initiative）的绝经后女性的研究表明，维生素D在七年随访期内对T2D的发生率没有影响[HR：1.01（95% CI，0.94~1.10）] [12]。最近，一项涵盖4190名参与者的荟萃分析汇总了来自日本[HR：0.69（95% CI，0.50~0.95）]、美国[HR：0.88（95% CI，0.75~1.04）]和挪威[HR：0.90（95% CI，0.69~1.18）]的三项RCT研究，结果提示维生素D补充对糖尿病前期个体的糖尿病风险降低有保护作用[14]。然而，这项荟萃分析中报告的汇总统计数据可能未能充分考虑民族文化背景等潜在修饰因素的影响。

为了进一步阐明现有维生素D补充的RCT研究中异质性的具体来源，我们进行了本次荟萃分析，并评估了维生素D补充是否改善了心脏代谢危险因素。

2 材料与方法

根据系统评价和荟萃分析的优选报告条目指南[15]，本研究方案已在国际前瞻性系统评价注册中心注册（PROSPERO：CRD42022315165）[16]。本荟萃分析中纳入的RCT研究均已获得相关伦理委员会的伦理批准。

2.1 检索策略

本荟萃分析纳入了截至2024年3月26日发表的RCT研究，检索自PubMed、Web of Science和Embase数据库，遵循预先制定的检索策略。为进行系统检索，使用了以下关键词：(“vitamin D” OR “ergocalciferols” OR “cholecalciferol” OR “calcitriol” OR “calcifediol” OR “25-hydroxyvitamin D 2”) AND (“blood pressure” OR “blood lipid” OR “cholesterol” OR “triglyceride” OR “blood glucose”)。检索到的文章评估了维生素D对血压[收缩压（systolic blood pressure, SBP）和舒张压（diastolic blood pressure, DBP）]、血脂[总胆固醇（total cholesterol, TC）；高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）；低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）；甘油三酯（triglyceride, TG）]和糖代谢参数[空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）；糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, A1C）；空腹血胰岛素（fasting blood insulin, FBI）]的影响，进一步纳入审阅。

2.2 纳入标准与排除标准

纳入标准如下：文章为英文写作；研究对象为人类；研究方法为RCT，且有对照组或安慰剂组；试验中明确干预措施是通过食物或饮料补充维生素D。

排除标准如下：无随机化；无相关的血压、血脂和糖代谢参数结局；未报告或无法计算结局的平均变化或标准差（standard deviation，SD）；使用食物、饮料或提取物但未明确是补充维生素D的研究；干预持续时间少于一周；对于研究维生素D对CVD风险因素的影响的试验，参与者为有严重CVD、精神障碍或其他严重疾病的患者。

2.3 研究选择

两名评审员独立进行文献检索并筛选相关的已发表文章。所有选中的文章由第三位评审员重新审查，争议通过小组讨论解决。

2.4 数据提取

从符合条件的研究中提取的信息包括：第一作者的姓氏、发表年份、研究人群所在地、研究设计类型、干预组和对照组的参与者数量、参与者的健康状况及协变量（包括年龄、干预饮食、对照饮食、干预剂量和干预持续时间）。对于未报告基线和结局心脏代谢危险因素均值差异SD的研究，通过以下公式估算SD值：SDchange = square root[(SD²baseline + SD²endpoint)/2] [17]。如果原始文献中的结果数据以图表形式呈现，则使用WebPlotDigitizery（网址：https://automeris.io/WebPlotDigitizer/）估算数值。

2.5 偏倚风险评估

采用Cochrane协作手册推荐的方法[18]和RevMan软件（版本5.4）评估偏倚风险。使用六个类别评估偏倚风险：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚。

对每个心脏代谢危险因素的质量评分采用推荐的GRADE （Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）方法[19]，评分为高、中、低或非常低。GRADE的初始质量评分默认为高，并根据预设的字段排序，字段包括偏倚风险（超过20%）、不一致性（I2 > 50%且P < 0.1；I2 描述的是总变异中由研究间异质性引起的百分比，P < 0.1表示I2 具有统计学意义）、间接性（结果的普适性限制）、不精确性[95%置信区间（CI）覆盖了最小重要差异，例如，血压为2 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）[20]、血脂为0.1 mmol∙L-1 [21]、A1C为0.5%[22]、FBG为0.56 mmol∙L-1 [23]或10 mg∙dL-1、FBI为5 pmol∙L-1 [24]]以及发表偏倚（小研究效应显著）。

2.6 统计分析

效应量根据Cochrane指南[17]评估。使用随机效应模型计算心脏代谢危险因素的效应量，表达为加权平均值差异和95%CI。使用I 2统计量检测纳入研究的异质性，P < 0.1表示显著异质性，I 2 > 50%被视为明显异质性的证据[25‒26]。随后，基于民族文化背景（西方或非西方）、基线25[OH]D水平（< 15.0或≥15.0 ng∙mL-1）、体重指数（BMI；< 30或≥30 kg∙ m-2）、维生素D剂量（< 3320或≥3320 IU）、年龄组（< 50或≥50岁）以及干预持续时间（< 3或≥3个月）进行亚组分析。民族文化背景根据参与者所在国家的地理位置定义为西方或非西方。具体来说，欧洲、北美洲和南美洲的国家被归类为西方国家，而亚洲、大洋洲和非洲的国家则被归类为非西方国家。使用中位数值将其他亚组分析因素转换为二分类变量。使用Meta回归分析检测亚组之间的异质性。通过漏斗图的可视化审查和Egger线性回归检验（P < 0.05提示存在发表偏倚）评估可能的发表偏倚[27]。通过逐一排除个别研究来评估各研究对总体效应量的贡献进行敏感性分析[28]。所有统计分析使用RevMan（版本5.4）和Stata/SE（版本17.0）软件进行。

3 结果

3.1 研究筛选和纳入试验特征

通过综合检索，共获得1585篇文章（图1）。在删除重复后的842篇文章中，经过标题和摘要筛查，有577篇被确定为与研究无关，其余265篇文章根据预先制定的纳入和排除标准进行了评估。排除了其中缺乏随机化的研究（n = 54）、未报告相关结果的研究（n = 49）、在研究心脏代谢危险因素时包含有严重代谢性疾病患者的研究（n = 29）、干预持续时间少于一周的研究（n = 43），最终剩余90篇文章（99项研究）用于数据提取和分析。纳入研究的特征见附录A中的表S1。

最终分析纳入了99项研究，涵盖了总计17 656名参与者，年龄范围为6~75岁（年龄中位数：50.35岁），参与者分别来自西方国家（n = 48）和非西方国家（n = 51）。参与者基线25[OH]D的范围为5.59~35.01 ng∙mL-1（中位数：15.00 ng∙mL-1）；45项研究报告了基线25[OH]D水平< 15.0 ng∙mL-1，44项研究报告了≥ 15.0 ng∙mL-1。参与者的BMI范围为2.72~37.9 kg∙m-2（中位数：30.0 kg∙m-2），其中51项研究报告了中位BMI < 30.0 kg∙m-2，32项研究报告了≥ 30.0 kg∙m-2。维生素D的剂量范围为40~120 000 IU∙d-1（剂量中位数：3200 IU∙d-1），47项研究使用了< 3320 IU∙d-1的剂量，48项研究使用了≥ 3320 IU∙d-1的剂量。干预持续时间从6周到7年不等。

3.2 维生素D补充对血压的影响及潜在修饰因素

共分析了52项符合条件的RCT研究，涉及11 317名参与者，以评估维生素D补充对血压的影响（图2）。结果显示，维生素D补充（剂量中位数：3320 IU∙d-1）显著降低了整个研究人群的SBP和DBP。

亚组分析结果显示，无论参与者来自西方国家还是非西方国家，无论他们年轻（< 50岁）或年长（≥ 50岁）或者采用不同的干预持续时间（< 3个月或≥ 3个月），SBP和DBP均显著降低。值得注意的是，在基线25[OH]D < 15.0 ng∙mL-1、BMI < 30 kg∙m-²和维生素D补充剂量≥ 3320 IU∙d-1的参与者中，维生素D显著降低了SBP和DBP，但在相应亚组的其他参与者中未观察到显著效应。此外，无论高剂量（≥ 3320 IU∙d-1）还是低剂量（< 3320 IU∙d-1）维生素D，均显著降低了参与者的DBP。

3.3 维生素D补充对血脂的影响及潜在修饰因素

共分析了58项符合条件的RCT研究，涉及8401名参与者，以评估维生素D补充对血脂水平的影响（图3）。结果显示，维生素D补充显著降低了TC水平，而LDL-C、HDL-C和TG水平在整个研究人群中未受到显著影响。

亚组分析显示，在基线循环25[OH]D水平较高（≥ 15.0 ng∙mL-1）、维生素D剂量较高（≥ 3320 IU）、干预持续时间较长（≥ 3个月）以及所有年龄组的参与者中，LDL-C水平显著降低。TC水平在非西方人群中有所改善，但在西方人群以及在基线循环25[OH]D水平较低（< 15.0 ng∙mL-1）、干预持续时间较长（≥ 3个月）及年龄较大（≥ 50岁）的参与者中未见显著变化。此外，维生素D对TG水平的降低作用在年龄较大（≥ 50岁）的参与者中较为明显，TG水平在维生素D干预持续时间较长和较短的组别中均有明显下降

Meta回归分析表明，在基线25[OH]D水平不同亚组之间，维生素D补充对TC水平的效应存在显著差异（P meta-regression = 0.039）。

3.4 维生素D补充对糖代谢状态的影响及潜在修饰因素

共分析了46项符合条件的RCT研究，涉及6343名参与者，以评估维生素D对糖代谢状态的影响（图4）。结果显示，维生素D补充显著降低了总人群的所有血糖相关指标。

根据民族文化背景分组，维生素D在非西方人群中降低了所有血糖相关指标，而在西方人群中未见明显效果。进一步的亚组分析显示，在基线循环25[OH]D水平较低、BMI较低、维生素D补充剂量较高、年龄较大和干预持续时间较长的参与者中，维生素D补充显著降低了所有血糖相关指标。低剂量的维生素D补充也降低了FBG和FBI水平。此外，短期维生素D干预显著降低了A1C和FBI水平。

Meta回归分析表明，基线25[OH]D水平（P meta-regression = 0.005）和BMI（P meta-regression = 0.045）不同的亚组之间，维生素D补充对FBI的降低效果存在显著差异。

4 讨论

本研究评估了维生素D补充在改善心脏代谢危险因素方面的有效性，并探讨了民族文化背景（西方与非西方）、基线25[OH]D水平、BMI、维生素D剂量、年龄和干预持续时间在CVD一级预防中的修饰作用。研究结果表明，维生素D补充显著改善了整个研究人群的SBP、DBP、所有血糖相关指标和TC水平。维生素D干预心脏代谢危险因素的效果在非西方人群以及基线循环25[OH]D水平较低、BMI较低、年龄较大以及干预持续时间较长的个体中表现更为明显，尤其是血糖相关指标。

民族文化背景对维生素D补充效果的修饰效应可能由多种原因导致，并具有重要的临床意义。首先，维生素D受体基因的多态性在不同种族群体中可能存在差异，这可能影响个体对维生素D干预的反应，正如之前的研究所示[29]。其次，根据本研究中的血清维生素D水平[西方人：（14.79 ± 4.32）ng∙mL-1；非西方人：（12.27 ± 7.19）ng∙mL-1]以及之前研究的报道[14,30] [如日本：（20.9 ± 6.1）ng∙mL-1；挪威：（24.0 ± 8.8）ng∙mL-1；美国：（28.0 ± 10.2）ng∙mL-1]，非西方人群的血清维生素D水平较低，因此更可能从维生素D补充中受益。本研究的分析结果也支持了这一假设，尤其是在基线血清25[OH]D水平不同的参与者中观察到的增量效应。此外，之前钙补充干预脑卒中的研究也表明，只有低至中等钙摄入量的亚洲人群才会从补钙中受益，而在钙摄入量较高的美国或欧洲人群中则未见明显效果[31]。这些发现共同支持了民族文化背景可能是维生素D水平的重要修饰因素的假设，表明非西方人群需要更多的维生素D以维持心脏代谢健康。

体型差异，特别是BMI，也被识别为维生素D补充对心脏代谢危险因素效应的其他修饰因素。值得注意的是，BMI较低的个体在本研究中从维生素D补充中获得了更明显的益处。肥胖会抑制CYP2R1酶的生物活化作用，从而导致25[OH]D的消耗，而减重则能增强CYP2R1的表达[32]。在超重或肥胖个体中，维生素D可能因无法充分转化为25[OH]D而导致个体表现出较低的疗效，从而减少了完全激活维生素D对胰岛β细胞的益处[33]。在一项早期研究中，补充维生素D减少了26%基线BMI较低的参与者的T2D发病风险，而在BMI高于或接近30 kg∙m-2的参与者中则未观察到显著效果[14]。这些发现与本研究的结果一致，即在BMI较低（< 30.0 kg∙m-2）的参与者中，SBP和血糖显著改善，而在BMI较高（≥ 30.0 kg∙m-2）的参与者中则未见改善。

血清25[OH]D水平随着年龄的增长而趋于下降[34]，这或许可以解释为什么本研究中维生素D补充对年龄较大人群心脏代谢危险因素展现出更为显著的保护效果。该结果得到了其他相关证据的支持。比如，维生素D缺乏与50~65岁人群中的高甘油三酯血症呈正相关[35]。除了增加CVD风险外，较低维生素D水平的老年人群还面临着骨骼健康问题的进一步恶化[36]。考虑到老年人群在饮食、阳光暴露等方面的复杂性，美国医学研究所（Institute of Medicine）已将老年人每日推荐维生素D摄入量上调至800 IU∙d-1 [37]。

一些干预研究已表明，较高剂量的维生素D可能比低剂量在减少T2D发生率方面更为有效[14,30]，这与我们的结果一致。我们发现，较高剂量的维生素D补充（≥ 3320 IU∙d-1）在改善SBP、LDL-C和A1C方面表现出更显著的益处，此外，较长时间的干预对LDL-C、TC和FBG水平的改善效果也优于较短时间的干预。值得注意的是，2011年美国医学研究所的“钙和维生素D膳食参考摄入量审查委员会”将成人每日维生素D摄入上限设定为4000 IU∙d-1 [38]，考虑到安全剂量研究数据的不足，这一数值可能偏于保守。因此，为验证我们这一假设，即较高剂量的维生素D补充可以降低心脏代谢风险，亟须进行精心设计的高质量干预研究。

其他因素，如镁状态，也可能是潜在的影响维生素D干预效果的因素。已有研究表明，镁对维生素D的合成和代谢具有影响。例如，1α-羟化酶等关键酶在将维生素D转化为活性1,25(OH)2D的过程中，其酶活性是存在镁依赖性的[39‒40]。这一维生素D和镁之间的相互作用，得到了观察性研究[41‒42]和干预研究[43]的支持。此外，充足的镁摄入量能够缓解维生素D缺乏及其相关的不良健康效应[44]。调查数据显示，西方人每日镁摄入量（中位数：358.6 mg）高于非西方人（中位数：246 mg）[45‒49]，这表明西方人群可能较少患有维生素D缺乏症，并且患有维生素D缺乏相关并发症也较少。遗憾的是，在纳入本荟萃分析的众多干预研究中，镁摄入量和基线镁水平的数据大多未被详细探讨。

在解读本次分析结果时，必须考虑一些局限性。首先，目前缺乏关于维生素D对心血管事件和T2D发生率改善的证据，这使得我们很难解释本研究中获得的修饰因素是否改善了CVD事件的发生。其次，一些RCT的干预周期不够长，这可能对结果的可靠性构成了一定影响。再次，证据显示大多数结果存在较高的异质性和显著的不一致性，这可能是由于纳入的RCT研究在干预持续时间、维生素D干预剂量和干预周期等方面的差异所致。本研究的主要目标是在相对健康个体中探究维生素D补充对于改善心脏代谢危险因素和预防CVD发生的效果。由于CVD的发展进程较慢，目前尚无足够证据进行统计分析，以探讨维生素D对CVD事件的影响。鉴于临床结果不一致和现有证据的不足，关于维生素D补充在CVD患者中的潜在益处仍然存在不确定性和争议。为进一步增强有关于维生素D补充在改善心脏代谢危险因素方面有效性的证据，迫切需要高质量、长期的、精心设计的干预研究。

5 结论

本研究的结果表明，维生素D对降低血压、血脂和血糖具有益处。然而，维生素D的益处在一些特定的亚组中表现得更为突出，这些亚组包括非西方人群、基线循环25[OH]D水平较低（< 15.0 ng∙mL-1）、BMI较低（< 30 kg∙m-2）、年龄较大（≥ 50岁）或接受较长干预周期（≥ 3个月）的个体。我们的研究结果表明，非西方人群、肥胖群体和老年人群体需要摄入更高的维生素D来维持心血管健康。因此，在设计针对这些人群的个性化干预策略时，应考虑在较长时间内提供较高剂量的维生素D。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
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