肠道菌群——介导异黄酮降低栀子苷肝毒性的潜在靶点

杨文 ,  张稳 ,  黄心慧 ,  耿舒文 ,  翟羽佳 ,  江玥曈 ,  田甜 ,  高玉烨 ,  何镜 ,  黄涛宏 ,  李云霞 ,  张雯静 ,  闻俊 ,  伍建林 ,  王广基 ,  周婷婷

工程（英文） ›› 2025, Vol. 47 ›› Issue (4) : 238 -251.

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工程（英文） ›› 2025, Vol. 47 ›› Issue (4) : 238 -251. DOI: 10.1016/j.eng.2024.10.023
研究论文

肠道菌群——介导异黄酮降低栀子苷肝毒性的潜在靶点

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Gut Microbiota, a Potential Mediated Target for Reducing Geniposide Hepatotoxicity by Interacting with Isoflavones

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摘要

临床上，以栀子为君药的传统中药经典名方已被广泛用于治疗失眠、炎症等多种疾病。栀子苷作为栀子的主要活性成分，表现出多种生理功能。然而，长期或大量服用栀子苷时，其代谢产物京尼平易产生肝毒性。本文深入探讨了在豆制品异黄酮降低栀子苷肝毒性的过程中，肠道菌群所扮演的关键角色。基于超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-Q/TOF-MS）技术，我们明确了栀子苷在体内的2条主要代谢路径及6种主要存在形式。基于伪无菌大鼠模型的酶抑制剂实验，揭示了异黄酮通过调控β-葡萄糖苷酶（β-GC）与磺基转移酶（SULT）等关键肠道代谢酶，有效改变栀子苷的体内代谢特征。此外，预先连续灌胃给药异黄酮3周，能够优化肠道菌群结构，进而影响栀子苷的体内代谢，并以粪菌移植（FMT）实验进行了证实。综合研究结果，我们发现肠道菌群中的乳杆菌属在异黄酮调节栀子苷关键代谢酶的过程中起重要作用，进而调控栀子苷的体内代谢过程。基于16S核糖体RNA（16S rRNA）和宏基因组测序分析的临床试验结果进一步证实了这一发现。另外，通过单一菌株的直接给药干预，我们确认了调控栀子苷体内代谢的敏感菌属，并识别出优势有益菌乳杆菌属为降低栀子苷肝毒性的潜在微生物靶点，这为预防和干预药源性肝损伤提供了重要借鉴。

Abstract

Geniposide, the principal active iridoid glucoside ingredient in Fructus gardeniae used in numerous traditional Chinese clinical prescriptions, has been shown to cause herbal hepatotoxicity because of its glycone metabolite genipin. This study explored the role of gut microbiota in alleviating geniposide hepatotoxicity with isoflavones in soy products. Metabolic profiling using ultra high-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC-Q/TOF-MS) revealed two metabolic pathways and six main forms of geniposides in vivo. Enzyme inhibitor experiments have shown that isoflavones alter geniposide metabolism by mediating specific enzymes, including β-glucosidase (β-GC) and sulfotransferase (SULT), in an established pseudo-sterile rat model. Isoflavones pretreatment by gavage for three weeks optimized the structure of the gut microbiota was linked to the regulation of key metabolic enzymes. Furthermore, experiments involving fecal microbiota transplantation (FMT) established the direct contribution of the gut microbiota to the regulation of enzyme activities and geniposide metabolism. This study demonstrated that isoflavones in soy products regulated the metabolic enzymes of geniposode dependent on gut microbiota, especially Lactobacillus spp., which was further verified in our clinical trials analyzed using 16S ribosomal RNA (rRNA) and metagenomic sequencing, thus regulating geniposide metabolism. Furthermore, as dominant beneficial bacterium, Lactobacillus spp. were discovered to be promising microbial targets for the better management of geniposide hepatotoxicity. These findings provide valuable insights for the prevention and intervention of drug-induced liver injury.

关键词

栀子苷 / 富含异黄酮饮食 / 肠道菌群 / 粪菌移植 / 肠道代谢酶 / 药源性肝损伤

Key words

Geniposide / Isoflavones rich diet / Gut microbiota / Fecal microbiota transplantation / Intestinal metabolic enzymes / Drug-induced liver injury

Highlight

• Clarifying the interplay of gut microbiota, enzyme and geniposide metabolism.

• Unearthing the role of Lactobacillus spp. in alleviating drug-induced liver injury.

• Clinical study on the regulatory role of isoflavone-rich diets on Lactobacillus.

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杨文,张稳,黄心慧,耿舒文,翟羽佳,江玥曈,田甜,高玉烨,何镜,黄涛宏,李云霞,张雯静,闻俊,伍建林,王广基,周婷婷. 肠道菌群——介导异黄酮降低栀子苷肝毒性的潜在靶点[J]. 工程（英文）, 2025, 47(4): 238-251 DOI:10.1016/j.eng.2024.10.023

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1 引言

在临床应用中，以栀子（GE）为君药的传统中药经典名方如栀子厚朴汤、黄连解毒汤以及栀子豉汤等，已被广泛用于治疗失眠、炎症、高血压和胃肠道疾病等多种疾病[1‒2]。栀子苷作为栀子中主要的环烯醚萜苷类活性成分，表现出抗炎、镇痛、抗抑郁和抗氧化等多种生理功能[3‒7]。然而，长期使用或过量服用栀子苷可能产生不良反应，其中肝毒性是其主要的临床安全性隐患[8‒10]。因此，如何有效降低栀子苷的肝毒性已然成为研究的热点。值得关注的是，相较于栀子苷本身，肠道菌群代谢产生的有毒产物京尼平因其能够与肝脏蛋白质中的赖氨酸侧链自发结合，显示出更高的肝毒性，这表明肠道菌群在栀子苷诱发肝损伤过程中发挥至关重要的作用[11‒12]。

我们的前期研究揭示，发酵黑豆等豆制品中异黄酮能够显著影响栀子苷的体内代谢，且随着干预时间的延长，京尼平的体内暴露量呈递减趋势[13‒15]。然而，栀子苷体内代谢过程尚不明确，这为深入探讨降低其肝毒性和实现临床用药的合理化带来了挑战。此外，我们的前期研究还观察到，长期在饮食中添加异黄酮能够重塑大鼠的肠道菌群结构[14]。据报道，肠道菌群能够合成和释放多种药物代谢酶，如α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶（β-Glu）、β-葡萄糖苷酶（β-GC）、β-半乳糖苷酶（β-Gal）、偶氮还原酶、7-α羟化酶、蛋白酶和各种碳水化合物酶，这些酶在传统草药成分及其生物活性化合物与胃肠道菌群接触时，将引发一系列复杂的代谢过程[16‒18]。

受此启发，本文聚焦于肠道菌群，旨在深入探索异黄酮调节栀子苷代谢的潜在机制，以推动栀子苷诱导肝损伤研究领域的进一步发展（图1）。本文首先详尽阐述了栀子苷的体内代谢过程。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、16S核糖体RNA（16S rRNA）和宏基因组测序，全面剖析了异黄酮对代谢酶活性和肠道菌群的调控作用。进一步探讨了不同肠道菌群环境下栀子苷的代谢特征，从而揭示肠道菌群在异黄酮减轻栀子苷肝毒性中的关键角色。基于以上研究，本文不仅挖掘出潜在的微生物靶点，还为预防栀子苷诱导的肝损伤开辟了新的研究方向。

2 材料与方法

2.1 试剂

黑豆（190321）由上海童涵春堂中药有限公司提供。大豆苷（P14M10F83057）、大豆苷元（C06N6Y5504）、染料木苷（P09M8F31018）、染料木素（H30A9Z69019）、黄豆黄苷（G09M6F31015）、黄豆黄素（D16A8F32059）、芍药苷（P16M06B25065）、阿莫沙平（S28HS196364）以及β-GC（A11HS191113）购自上海源叶生物科技公司，纯度均为98%以上。栀子苷（1203A024，纯度≥ 98%）由维克奇生物科技有限公司提供。万古霉素、新霉素、青霉素和甲硝唑由BBI生命科学公司提供。乌拉坦购自大连美仑生物技术有限公司。羧甲基纤维素钠（CMC-Na）和肝素由生工生物公司提供。液体德氏乳杆菌（MRS）培养基由青岛海博生物技术有限公司提供。乙腈[质谱（MS）级]由Merck（德国）提供。乙酸[高效液相色谱（HPLC）级]由Tedia（美国）提供。乳杆菌（BN CC195669）由北纳生物-河南省工业微生物菌种工程技术研究中心提供。E.Z.N.A Mag-Bind Soil DNA试剂盒由OMEGA（美国）提供。2 × Hieff® Robust PCR Master Mix 与 Hieff NGS DNA Selection Beads由翌圣生物科技股份有限公司提供。Qubit3.0 DNA试剂盒由Life Technologies（美国）提供。大鼠β-Glu、β-GC、β-Gal、磺基转移酶（SULT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）的ELISA试剂盒以及人β-GC和SULT的ELISA试剂盒均购自上海酶联生物技术有限公司。其他所有试剂均购自上海泰坦科技股份有限公司。

2.2 实验动物

所有动物实验均严格遵循机构和伦理准则，并经海军军医大学实验动物福利与伦理委员会批准。

2.3 临床试验与受试者

研究中招募了男女志愿者，主要设置以下排除标准：正在使用抗生素；使用阿司匹林等非甾体抗炎药；正在接受任何慢性炎症或恶性肿瘤的治疗；既往结肠或小肠切除术；目前吸烟（或戒烟≤ 6个月）；长期酗酒；怀孕。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》，并经医院伦理委员会批准和受试者知情同意。

2.4 栀子苷体内代谢特性的研究

将12只大鼠随机分为两组：对照组灌胃给予0.5% CMC-Na溶液，治疗组连续7天灌胃给予栀子苷溶液（200 mg∙kg-1）[19]。收集血浆、尿液、粪便和胆汁样本，并进行超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-Q/TOF-MS）（附录A）。根据质荷比、保留时间、特征碎片离子和已报道的文献[20‒26]鉴定栀子苷的体内代谢产物。

2.5 异黄酮介导SD大鼠栀子苷代谢

将18只大鼠随机分为三组，除对照（CON）组直接给予饮用水外，其他组均连续给予含有0.5 mg∙mL-1新霉素、0.5 mg∙mL-1氨苄青霉素、0.5 mg∙mL-1甲硝唑和0.25 mg∙mL-1万古霉素的饮用水2周，以建立伪无菌大鼠模型（AC组）。在第3周，CON组和AC组分别灌胃给予0.5% CMC-Na溶液，异黄酮（ISO）组灌胃210 mg∙kg-1异黄酮提取物（附录A）[13,27]。每组连续3周服用200 mg∙kg-1栀子苷溶液[19]。单次给药栀子苷后，在0 h、0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h和24 h分别从眼后静脉丛采血收集血浆，用于高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）分析（附录A），计算每种分析物与内标（IS）的峰面积比，采用DAS 2.2软件计算药代动力学特征。

2.6 分子虚拟对接分析

从蛋白质数据库（PDB）中获取肠代谢酶的晶体结构，从PubChem数据库中获取分子配体结构。采用Chemdraw 3D软件（v20.0）将分子配体从sdf格式转换为mol2格式。使用SwissDock对肠道代谢酶和栀子苷或京尼平进行分子对接分析。对接时蛋白质保持刚性，配体完全灵活，将参数设置为默认值，并选择与最低结合能对应的对接构象作为最可能的结合构象。使用UCSF Chimera （v1.16）的ViewDock插件显示结合模式。

2.7 酶抑制剂对栀子苷代谢的影响

将30只SD大鼠随机分为5组，其中对照组灌胃给予0.5% CMC-Na溶液，ISO组连续21天灌胃给予异黄酮提取物溶液（210 mg∙kg-1）[13]，ISO + β-GC组、ISO + 阿莫沙平（AMXP）组和ISO + 2,6-二氯-4-硝基苯酚（DCNP）组灌胃给药异黄酮提取物后，分别给药β-GC（100 mg∙kg-1）、AMXP（2.7 mg∙kg-1）和DCNP（9 mg∙kg-1）。连续给药干预21天后，单次给药栀子苷溶液（200 mg∙kg-1）[19]，根据第2.5节所述方法采集血浆并进行分析，以验证分子虚拟对接分析的预测结果。

2.8 异黄酮介导的SD大鼠代谢酶

将18只大鼠随机分为3组，除对照组外，其他2组均给予含0.5 mg∙mL-1新霉素、0.5 mg∙mL-1氨苄青霉素、0.5 mg·mL-1甲硝唑和0.25 mg∙mL-1万古霉素的饮用水2周，以建立伪无菌大鼠模型。在第3周，CON组、AC组和ISO组分别连续3周灌胃0.5% CMC-Na溶液、0.5% CMC-Na溶液和异黄酮提取物（210 mg∙kg-1）[13]。给药结束后，所有大鼠腹腔注射乌拉坦，以生理盐水灌注并取出盲肠。根据试剂盒说明书，采用ELISA试剂盒分别测定盲肠内容物中β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST的水平。

2.9 大鼠粪便总DNA检测及聚合酶链反应（PCR）扩增

将30只大鼠随机分为5组，其中CON组大鼠连续7天灌胃0.5% CMC-Na溶液，D7、D14、D21和D28组分别连续灌胃给药异黄酮提取物（210 mg∙kg-1）[13,27] 7天、14天、21天和28天，分别收集各组新鲜粪便样本，并使用E.Z.N.A Mag-Bind Soil DNA试剂盒提取粪便总DNA（附录A）。采用使用琼脂糖凝胶法和DNA检测试剂盒（Qubit 3.0）测定提取的DNA的完整性和浓度，用引物341F（5'-CCTACGGGNGGCWGCAG-3'）和805R（5'-GACACHVGGGTATCTAATCC-3'）扩增16S rRNA基因的V3~V4可变区（表S6至表S9）。纯化后，使用Illumina MiSeq对样本进行测序，以分析肠道菌群的多样性。

2.10 生物信息学

在16S rRNA测序分析中，原始数据文件经碱基识别分析转化为原始序列信息，借助条形码标签序列识别样品数据，经质控筛选得有效数据。以Usearch软件（v11.0.667）和核糖体数据库项目（RDP）分类器（v2.12）计算并统计分析了操作分类单元（OTU）聚类、物种注释、α多样性分析和β多样性分析。根据分类信息，在每个分类级别对群落结构进行了统计分析。在宏基因组测序分析中，经评估DNA样本质量进行Illumina配对端150 bp（PE 150）测序。采用Readfq处理原始数据，以获得用于后续分析的数据，并使用MEGAHIT软件（v1.0.4-beta）组装和分析数据。采用MetaGeneMark进行基因预测，CD-HIT软件用于删除冗余基因，DIAMOND软件用于序列比较，MEGAN软件的最近公共祖先（LCA）算法用于确定序列的物种注释信息。

2.11 不同肠道菌群条件下大鼠代谢酶和栀子苷代谢的调节

将30只大鼠随机分为5组，除对照组外，其他4组均连续2周给予含有0.5 mg∙mL-1新霉素、0.5 mg∙mL-1氨苄青霉素、0.5 mg·mL-1甲硝唑和0.25 mg∙mL-1万古霉素的饮用水，以建立伪无菌大鼠模型。在第3周，CON组、AC组、ISO组、粪菌移植（FMT）组和乳杆菌（LAC）组分别用0.5% CMC-Na溶液、0.5% CMC-Na溶液、异黄酮提取物（210 mg∙kg-1）[13]、1 mL粪便细菌悬浮液和1 mL乳杆菌悬浮液连续灌胃3周（附录A）。随后，每组单次给药栀子苷溶液（200 mg∙kg-1）。按照第2.5节所述方法采集血浆并研究药代动力学特征，并根据第2.8节所述方法取出各组大鼠盲肠进行肠道代谢酶分析。

2.12 临床试验验证异黄酮对人体肠道菌群和肠道酶影响

严格依据不吃豆制品和长期饮食富含豆制品（至少3个月）的标准分别招募受试者，并将20名符合条件的志愿者分为CON组和ISO组。试验过程中要求ISO组志愿者保持富含豆制品饮食，而CON组志愿者则2周内不吃任何豆制品，收集新鲜的粪便样本（用粪便收集装置获得）进行系统的生物分析。依照第2.10节所述方法进行微生物DNA提取、PCR扩增，并进行16S rRNA和宏基因组测序分析。采用相应的ELISA试剂盒测定粪便样本中β-GC和SULT水平。

2.13 乳杆菌属预防栀子苷致肝损伤

将18只大鼠随机分为3组，其中对照组灌胃给予0.5% CMC-Na溶液，栀子苷（GPS）组和LAC组在建立伪无菌大鼠模型基础上，分别连续3周灌胃给药0.5% CMC-Na溶液和1 mL乳杆菌再悬浮液后，再分别连续5天灌胃给药栀子苷溶液200 mg∙kg-1。采集血浆和肝脏样本，以自动生化分析仪（HITACHI 7600，日本）分析血浆样本，并测定丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）。将肝组织固定在10%中性福尔马林溶液中，并包埋石蜡切片（4 μm），采用苏木精和伊红（H&E）染色。根据组织病理学方法确定肝组织的病理变化[28]。

2.14 统计分析

数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示。采取单因素方差分析（ANOVA）或Student t检验分析统计差异，当P值小于0.05时认为具有统计学意义。使用SPSS软件（v16.0；SPSS，美国）和Excel 2016（Microsoft，美国）进行统计分析。使用Adobe Illustrator 2018（Adobe Systems，美国）和GraphPad prism 6.0进行绘图。

3 结果

3.1 栀子苷的体内代谢过程

本研究通过对大鼠血浆、尿液、粪便和胆汁样本进行分析，共鉴定出栀子苷及其24种代谢产物。其中，M0的保留时间和次级碎片离子与栀子苷对照品一致，表明M0是栀子苷[图2（a）~（c）]。在正离子模式下，共鉴定出8种代谢物，分别分布于粪便、尿液、胆汁和血浆中（表S10）。在负离子模式下，共鉴定出19种代谢物，其分布在粪便、尿液、胆汁和血浆中的数量分别为10种、15种、17种和13种（表S11）。这些代谢产物主要通过两条不同的栀子苷代谢途径[图2（d）]：一条途径涉及栀子苷的原型代谢，包括去甲基化形成栀子苷酸（M4），栀子苷酸葡萄糖醛酸化形成栀子苷酸的葡萄糖醛酸结合物（M8），M8进一步脱甲基化形成M9，以及栀子苷羟基化形成6α羟基栀子苷（M10）；第二条代谢途径涉及栀子苷脱除葡萄糖形成京尼平（M11），随后在体内发生一系列代谢反应，包括京尼平结合牛磺酸形成京尼平的牛磺酸结合物（M12），京尼平的硫酸化形成京尼平硫酸盐结合物（M15），M15羟基化形成M16，以及葡糖醛酸化形成京尼平的葡萄糖醛酸结合物（M17）。代谢物的峰面积显示，栀子苷及其主要代谢物M11、M4、M8、M15和M17是体内的主要存在形式，因此着重研究这5种代谢物以深入探索栀子苷的体内代谢过程。

3.2 异黄酮调控栀子苷代谢

栀子苷及其代谢产物的药代动力学特征进一步揭示，相较于AC组，ISO组栀子苷的最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0–∞）显著降低（P < 0.0001），而京尼平、M4、M8、M15和M17的Cmax和AUC0–∞显著升高（分别对应P < 0.001、P < 0.0001、P < 0.00001、P < 0.0011和P < 0.001），如表S14所示。这一结果表明，给药异黄酮促进了栀子苷的体内代谢转化。此外，栀子苷和京尼平均表现出明显的双峰现象，第二个峰出现在大约2~4 h，提示存在肝肠循环，即栀子苷和京尼平在分泌到胆汁后可能被肠道重新吸收。相较于其他代谢产物，栀子苷、M11、M4和M8血浆浓度达峰时间（Tmax）相对较短，表明栀子苷在体内能够被迅速代谢为京尼平、栀子苷酸和栀子苷酸的葡萄糖醛酸结合物。M15和M17的Tmax约为4~5 h，表明京尼平的硫酸化和葡萄糖醛酸化主要发生在回肠到盲肠段。值得注意的是，接受广谱抗生素预处理后，栀子苷的Cmax和AUC0–∞较高，京尼平的Cmax及AUC0–∞较低，进一步说明肠道菌群在栀子苷体内代谢中发挥重要作用。

3.3 参与栀子苷体内转化的肠道代谢酶

图3（a）为从PDB中获得的β-GC 3VKK和SULT 1CJM的晶体结构，这两种酶主要存在于肠道。我们通过计算分子对接自由能，评估了栀子苷与β-GC、京尼平与β-GC、栀子苷与SULT以及京尼平与SULT的相互作用。栀子苷与β-GC、京尼平与β-GC、栀子苷与SULT以及京尼平和SULT的结合自由能分别为-2.30 kcal∙mol-1、8.30 kcal∙mol-1、10.15 kcal∙mol-1和-19.09 kcal∙mol-1 [图3（b）~（e）]。结果表明，栀子苷和β-GC在β-GC的活性位点形成了多个分子间作用键，如VAL168、VAL171、LEU 176、ALA 176、PHE 249和ALA 330 [图3（b）]。同时，京尼平与SULT之间的主要结合力涉及活性位点处的亲水键（氢键），如LYS 16、ALA 112和GLN 116 [图3（e）]。

通过使用β-GC和SULT的抑制剂AMXP和DCNP，我们进一步探讨了这些酶对栀子苷代谢的影响[图3（f）]。结果显示，同时灌胃异黄酮和AMXP后，栀子苷的Cmax和AUC0–∞增加，而灌胃给药异黄酮、异黄酮与DCNP或异黄酮与β-GC则导致降低[图3（g）和（h）]。特别是，京尼平作为栀子苷的主要代谢产物，在同时灌胃异黄酮和AMXP后体内暴露量最低[图3（g）和（i）]。这些结果表明，β-GC水平与栀子苷的体内代谢密切相关，且异黄酮通过调节β-GC的水平来影响栀子苷的体内代谢。此外，当使用异黄酮与AMXP或异黄酮与DCNP同时干预时，代谢产物M15和M17的AUC0–∞和Cmax较低；而异黄酮与β-GC同时干预时最高[图3（g）和（j）]。这些发现进一步证实，栀子苷主要经β-GC代谢，而京尼平经SULT进一步代谢。

3.4 异黄酮对代谢酶的影响

结果显示，对照组大鼠盲肠内容物中β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST分别为(53.49 ± 5.31) ng∙mL-1、(33.37 ± 1.12) ng∙mL-1、(38.79 ± 4.15) ng∙mL-1、(1.74 ± 0.18) ng∙mL-1和(53.34 ± 10.25) ng∙mL-1。与对照组相比，伪无菌大鼠的β-Glu [(47.21 ± 3.27) ng∙mL-1]、β-GC [(29.69 ± 1.80) ng∙mL-1]、β-Gal [(33.92 ± 2.16) ng∙mL-1]、SULT [(1.49 ± 0.16) ng∙mL-1]和GST [(42.90 ± 2.77) ng∙mL-1]水平显著降低（P < 0.05）。然而，经过3周的异黄酮灌胃给药干预后，这些酶水平显著上调（P < 0.05），β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST的水平分别为(59.52 ±3 .55) ng∙mL-1、(36.94 ± 3.30) ng∙mL-1、(43.20 ± 2.06) ng∙mL-1、(2.00 ± 0.16) ng∙mL-1和(58.25±7.16) ng∙mL-1，表明异黄酮能够上调β-Glu、β-GC等肠道代谢酶活性。同时，Cmax等主要药代动力学特征与酶活性之间的关联分析结果表明，栀子苷代谢与酶水平密切相关，且栀子苷和京尼平的转化与酶活性呈明显正相关。此外，异黄酮给药显著增加了ISO组中栀子苷酸、栀子苷酸葡糖苷酸结合物、京尼平硫酸结合物和京尼平葡糖苷酸结合物的Cmax和AUC0–∞（P < 0.05），进一步证实异黄酮通过调节β-GC和SULT水平来调控栀子苷的体内代谢。

3.5 异黄酮调控大鼠肠道菌群

依图4（a）进行动物实验，通过Shannon和Simpson指数分析，我们发现异黄酮给药7天后，大鼠肠道菌群多样性未见显著变化，而在14天、21天和28天后，多样性显著增加（P < 0.05），如图4（b）~（c）所示。随着异黄酮暴露时间的延长，肠道菌群的丰富性和多样性也增加（P < 0.05），如图4（d）~（e）所示。在OTU水平上，各组的肠道菌群与对照组存在显著差异[图4（f）]，表明异黄酮能够改变肠道菌群结构，且给药21天后，大鼠肠道菌群在属水平上的相对丰度基本稳定。

在门水平，厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroides）、变形杆菌门（Proteobacteria,）、疣体菌门（Verrucomirobia）、放线菌门（Actinobacteria）和Candidatus_

Saccharibacteria的相对丰度在前6位[图4（g）]。与CON组相比，D7、D14、D21和D28组厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、疣体菌门和Candidatus_Saccharibacteria的相对丰度存在显著差异。在属水平，乳杆菌属（Lactobacillus spp.）、另枝菌属（Alistipes）、阿克曼氏菌属（Akkermansia）、脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、拟副杆菌属（Parabacteroides）、拟杆菌属（Bacteroides）和粪杆菌属（Faecalibacterium）等30个菌属相对丰度较高（表S15）。值得注意的是，乳杆菌属在各组中的相对丰度均最高[图4（h）]。异黄酮给药干预后，乳杆菌属、双歧杆菌属和另枝菌属的相对丰度显著增加，而脱硫弧菌属的相对丰度则降低[图4（i）~（l）]。进化分支图和线性判别分析（LDA）结果[图4（m）~（n）]也表明益生菌的相对丰度随着给药时间的延长而显著增加。

3.6 不同肠道菌群调控大鼠代谢酶和栀子苷的体内代谢

为了验证肠道菌群对栀子苷代谢的影响，本研究进一步探讨了不同肠道菌群状态对大鼠代谢酶和栀子苷体内代谢的影响[图5（a）]。与正常大鼠相比，伪无菌大鼠体内的β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST水平显著降低，表明肠道菌群失调导致肠道代谢酶活性下降。然而，通过FMT干预，伪无菌大鼠肠道代谢酶水平回调并显著超过对照组水平，证明了肠道菌群在回调甚至增强体内代谢酶活性方面的关键作用[图5（b）~（g）]。此外，乳杆菌属干预伪无菌大鼠后，上述代谢酶水平也呈现出类似恢复的趋势，进一步表明肠道菌群在代谢酶调节中的重要性。这些发现不仅揭示了肠道菌群对维持代谢酶活性的关键作用，还为通过调控肠道菌群来改善代谢功能提供了新证据。

为了验证肠道菌群在栀子苷体内代谢中发挥的作用，我们进一步研究了不同肠道菌群状态下栀子苷及其主要代谢产物的药代动力学特征。结果显示，伪无菌大鼠的栀子苷体内暴露量增加，而经过乳杆菌属干预和FMT干预后，栀子苷和京尼平的体内暴露量显著降低[图5（h）~（j）]。这些结果表明，肠道菌群的稳态破坏抑制了栀子苷的代谢，导致栀子苷体内暴露量增加并降低代谢物体内暴露量。经干预重塑肠道菌群后，肠道代谢酶的水平被回调，栀子苷和京尼平的体内转化也被促进。由图5（k）和（l）可见，栀子苷和京尼平的体内暴露量及代谢酶水平与肠道菌群结构密切相关，进一步证实了肠道菌群在栀子苷代谢中的关键作用。

3.7 富含异黄酮的饮食能够调节人体肠道菌群和肠道代谢酶

为了深入探究富含异黄酮的饮食对人体肠道菌群和肠道代谢酶的具体影响，我们分别收集了饮食不含豆制品和富含豆制品的志愿者的新鲜粪便样本，分别进行肠道菌群结构分析以及β-GC和SULT酶活性测定。分析结果显示，与不含豆制品饮食的对照组相比，富含豆制品饮食的志愿者体内β-GC（P < 0.05）和SULT（P < 0.0001）水平显著升高[图5（m）]，这表明异黄酮饮食能够有效提升人体肠道代谢酶的活性。

通过16S rRNA测序，我们共鉴定出志愿者粪便样本中的17个门，涵盖厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、疣体菌门和放线菌门等[图6（a）]。在属水平，共鉴定出226个菌属，包括拟杆菌属、粪杆菌属、拟副杆菌属、阿克曼氏菌属、布鲁菌属、Lachnoclosdium属、Ruminococcus属和乳杆菌属等[图6（b）]。数据显示，与对照组相比，富含豆制品饮食的志愿者体内拟杆菌门和乳杆菌属的相对丰度显著增加（表S16至表S17），且乳杆菌属的相对丰度提升更为显著[图6（c）]。宏基因组测序进一步揭示了9 977 412个基因家族，并成功组装了11 023个物种的序列。经过筛选，我们共鉴定出9126种微生物，归类为152个门和2638个属。统计分析显示，富含豆制品饮食显著改变了志愿者的肠道菌群多样性（P < 0.05），且ISO组显示较高的Shannon、Chao和Ace指数以及较低的Simpson指数[图6（d）]。在9126种已鉴定的微生物物种中，我们确定了20种差异性物种组成的肠道微生物组（LDA > 3.0），其中包括相对丰度显著增加的另枝普氏菌（Alistipes putredinis）、罗氏乳杆菌（Lactobacillus rogosae）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、乳杆菌（Lactobacillus sp.）、瘤胃乳杆菌CAG:367（Lactobacillus ruminis CAG: 367）、Bacteroides thetaiotaomicron和普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii），以及相对丰度显著降低的Prevotella copri、Megamonas funiformis和长粪杆菌（Faecalibacterium longum）。值得注意的是，尽管鼠李糖乳杆菌在丰度上较低，但其是区分饮食不含豆制品的对照组和饮食富含豆制品的志愿者中最为关键的差异有益物种之一，且在富含豆制品饮食的志愿者体内，鼠李糖乳杆菌的相对丰度显著增加[图6（d）]。代谢功能分析[图6（e）]显示，糖苷酶水解酶在所有志愿者的新陈代谢中起着重要作用[图6（f）]。此外，基于碳水化合物酶（CAZY1和CAZY2水平）的非度量多维标度（NMDS）图分析进一步表明，碳水化合物酶的组成随着富含豆制品的饮食而发生变化[图6（g）和（h）]。特别是，GH50和GH116（β-GC）作为富含豆制品饮食的志愿者的标志酶[图6（i）和（j）]，进一步证明了异黄酮饮食在调节人体肠道菌群和肠道代谢酶方面的显著作用。

3.8 乳杆菌属预防栀子苷致肝损伤

为了进一步研究乳杆菌属对栀子苷诱发肝损伤的干预作用，各组动物在连续多次灌胃给药栀子苷之前分别进行了不同干预[图7（a）]，并实时记录大鼠的体重变化[图7（b）]，结果显示，直接连续多次灌胃给药栀子苷后，大鼠肝功能指标ALT、AST和TBIL的水平显著升高[图7（c）]，表明栀子苷产生显著的肝毒性。而连续给药21天灌胃乳杆菌属干预后，在相同剂量的栀子苷作用下，ALT、AST和TBIL水平未显著升高，明显减轻了肝损伤程度[图7（c）]。组织学检查进一步证实，直接连续多剂量给药栀子苷后，肝脏组织出现了炎症细胞浸润和肝细胞坏死等病理变化，而乳杆菌属干预组则显著改善了这些组织病理学特征[图7（d）]。此外，LAC组的组织学活动指数（HAI）评分显著降低[图7（e）]，这一结果与生化指标和组织学检查的结果相一致，进一步表明乳杆菌属能够有效预防栀子苷诱导的肝损伤。

4 讨论

作为GE的主要活性成分，栀子苷具有神经保护、抗炎、镇痛等活性[4,29]。然而，长期或高剂量使用栀子苷会导致肝毒性[8]。特别值得注意的是，栀子苷的肠道微生物代谢产物京尼平相比于药物原型具有更高的肝毒性，这表明肠道菌群在栀子苷诱导的肝损伤中起着关键作用[11]。前期研究已发现，豆制品中的异黄酮能够调节肠道菌群，并对栀子苷的药代动力学特征产生显著影响[13‒15]。本文则进一步聚焦于肠道菌群的作用，揭示了富含异黄酮的饮食如何通过调节栀子苷体内代谢来降低其肝脏毒性。

4.1 异黄酮介导肠道代谢酶调节栀子苷体内代谢

深入理解栀子苷的代谢过程对于研究异黄酮调节栀子苷代谢的机制至关重要。然而，现有研究主要侧重于单次给药后栀子苷在药材中的代谢物或在血浆和尿液中的代谢物[30‒31]。本研究首次全面推导了栀子苷在体内的代谢途径，确定了栀子苷及其五种代谢产物为其主要代谢形式，并展开深入研究。栀子苷主要通过肠道酶β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST进行代谢，如栀子苷通过肠道β-GC代谢为京尼平[32‒34]。其主要毒性代谢物京尼平则通过SULT进行进一步的结合反应，生成无毒的代谢产物[32,35]。结合异黄酮口服灌胃研究，我们证实了异黄酮通过调节这些关键代谢酶的活性，有效改变栀子苷的代谢过程[图5（k）和（l）]，而酶抑制实验进一步验证了这一结论。

值得关注的是，肠道中丰富的β-GC、β-Glu和其他代谢酶主要由肠道菌群产生和释放，如大肠杆菌在其生长过程中会产生β-Glu [36]，乳杆菌会促进细胞外β-GC的合成和活性提升[37‒38]。因此，肠道菌群结构的变化会影响各种代谢酶的水平。我们发现，通过服用抗生素破坏肠道菌群稳态[16,39]将导致体内β-GC水平显著降低，栀子苷暴露量增加。同样，β-Glu、SULT和其他肠道酶的水平随着京尼平的生物转化受阻而降低。这些发现为通过改变肠道菌群结构来调节这些代谢酶提供了新的见解。

4.2 参与栀子苷体内代谢的关键酶水平呈肠道菌群依赖型

肠道菌群是生活在人类胃肠道中的微生物群落，通过与宿主相互作用，参与许多重要的生理活动[16,40‒43]。最近研究发现，肠道菌群可以通过药物或饮食干预进行调节，如富含蛋白质和异黄酮的发酵黑豆，其中蛋白质和异黄酮不经上消化道的消化，而成为肠道菌群的底物[14,44‒47]。在本研究中，异黄酮干预导致肠道菌群结构显著变化，表现为乳杆菌和双歧杆菌等益生菌丰度增加，脱硫弧菌等有害细菌丰度减少[图4（i）~（l）]。基于连续异黄酮干预至21天时，大鼠肠道菌群结构达到稳定状态，我们选择21天作为肠道菌群的干预周期。

肠道菌群主要通过分泌代谢物，直接或间接影响相关药物代谢酶和转运蛋白的代谢物来影响药物代谢[48‒50]。近年来，FMT作为一种重建肠道菌群的有效手段，已被用于治疗恶性肿瘤等多种疾病[51‒53]。为了进一步阐明异黄酮、肠道菌群及其代谢酶之间的内在关系，我们采用FMT方法，使用连续灌胃21天异黄酮大鼠的粪便对伪无菌大鼠进行干预。结果显示，伪无菌大鼠的β-Glu、β-GC、β-Gal、SULT和GST含量显著降低，甚至低于对照组水平；而FMT后相应酶水平则恢复至超过对照组的水平[图5（g）]。宏基因组测序分析进一步揭示，长期摄入豆制品异黄酮显著调节人体肠道菌群和肠道代谢酶，尤其是乳杆菌属和鼠李糖乳杆菌显著增加。这进一步全面揭示了异黄酮通过介导肠道菌群来改变肠道药物代谢酶。

4.3 肠道菌群——一种通过与异黄酮相互作用缓解栀子苷肝毒性的潜在策略

异黄酮通过调节肠道菌群及其代谢酶，可能有助于减轻栀子苷对大鼠的肝毒性。特别是，异黄酮对肠道中乳杆菌这一主要益生菌的相对丰度具有调节作用。此外，连续灌胃乳杆菌显著提高了肠道代谢酶（如β-GC和SULT）的水平，减少了栀子苷和京尼平的体内暴露量，其效果与连续灌胃异黄酮相似，并显著降低了栀子苷的肝毒性[图7（d）和（e）]。这些发现提示乳杆菌是通过与异黄酮相互作用调控栀子苷肝毒性的潜在微生物靶标。

豆制品异黄酮是一种常见的膳食成分，如豆腐、豆奶、大豆奶酪片和纳豆均富含异黄酮[54‒55]。研究中，志愿者日常饮食中的豆制品包括速溶豆奶、豆腐、豆芽、豆腐皮和大豆粉（全脂），依据美国农业部选定食物异黄酮含量数据库（2.0版），志愿者每日异黄酮摄入量约为150~300 mg [56]。临床研究进一步证实，豆制品异黄酮对调节人体肠道菌群和肠道代谢酶具有显著效果，且日常异黄酮摄入量越高，有益物种和相关肠道代谢酶的水平越高。这些发现充分证明了富含豆制品异黄酮饮食策略的重要价值，为通过调节肠道菌群来预防和治疗栀子苷致肝损伤提供了新的理论依据和实践指导。

5 结论

本研究深入阐明了栀子苷在体内的代谢特征，酶抑制剂实验明确了异黄酮通过介导特定酶活性（包括β-GC和SULT），从而改变栀子苷的代谢特征。FMT验证了肠道菌群对酶活性和栀子苷代谢的重要调节作用，揭示了关键代谢酶水平与异黄酮干预下肠道菌群组成变化之间的密切关联。综上，本文全面揭示了豆制品异黄酮通过调节肠道菌群（特别是乳杆菌属），以及关键肠道代谢酶，从而调控栀子苷的体内代谢。富含豆制品的饮食能够有效调节乳杆菌属的相对丰度与代谢酶水平，这一发现已在我们临床试验中得到了进一步验证。此外，乳杆菌属已被确认为降低栀子苷肝毒性的潜在微生物靶标。这些发现从肠道菌群的角度，为合理使用药物和饮食减轻栀子苷肝毒性提供了重要的理论依据和实践指导。综上，本研究不仅深化了对栀子苷体内代谢调控机制的认识，也为通过调节肠道菌群提高药物治疗效果开辟了新的研究方向。

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