2024年10月9日，瑞典皇家科学院宣布将本年度诺贝尔化学奖授予谷歌DeepMind公司（英国伦敦）的联合创始人兼首席执行官Demis Hassabis及总监John M. Jumper，以表彰两人开发人工智能（AI）驱动的蛋白质结构预测模型AlphaFold2（AF2）的突破性贡献[
1]。另一位获奖者是华盛顿大学（美国西雅图）生物化学教授David Baker。该奖项由Hassabis、Jumper与Baker共享——前两人共得一半奖金，Baker独得另一半。Baker的贡献集中在计算蛋白质设计领域：自20世纪90年代中期起，他便致力于研究该方向，主导开发了Rosetta软件套件。该套件基于物理原理构建蛋白质结构模型[
2]，历经迭代升级后现已整合AI技术[
3]。
自2021年7月以开放获的方式取发布以来[
4]，AF2推动了结构生物学领域的跨越式发展，并为药理学开辟了新路径。美国范德比尔特大学（Vanderbilt University，位于田纳西州纳什维尔市）分子生理学与生物物理学助理教授Stephanie Wankowicz表示：“学界普遍认为，AlphaFold迟早会获得诺贝尔奖。这一技术彻底改变了我们理解蛋白质结构的研究方式。”
此外，2024年5月8日，DeepMind公司在《自然》期刊上发布了新一代蛋白质结构预测模型AlphaFold3（AF3）及其研究成果[
5]。该模型取得重大突破，能够预测蛋白质与非蛋白质分子（如DNA、RNA）相互作用时的复合结构，这一能力对阐明蛋白质在细胞中的特定功能至关重要（
图1）[
5]。除深化对细胞动力学的认知外，AF3还将助力科学家设计能更有效阻断或增强疾病相关蛋白功能的药物[
6]。
在AF2问世前的数十年间，解析蛋白质三维结构的唯一途径是依靠实验技术手段，如核磁共振成像、X射线晶体学和冷冻电子显微镜等。但这些方法不仅耗时费力，且因所需设备极其昂贵，多数科研人员难以接触使用。此外，许多蛋白质并不适合借助这些工具进行研究。
到20世纪90年代中期，科学家已研发出多种蛋白质结构预测计算方法。为系统评估各类预测模型的效能，国际学界于1994年创立了两年一度的“蛋白质结构预测关键评估竞赛”（CASP）[
7]。自首届竞赛以来，相关模型的预测精度虽持续提升但进展缓慢，直至2018年DeepMind携初代AlphaFold参赛并以显著优势获胜[
8]。在2020年举办的下一届CASP竞赛中，DeepMind公司推出的全面升级版AF2更以压倒性优势再次击败所有竞争对手[
7,
9]。
初代AlphaFold模型采用分步方式预测蛋白质结构，而AF2则通过神经网络实现了全流程一体化预测——该架构的性能可随着训练数据的增加持续优化。2021年7月，DeepMind公司在《自然》期刊上发表了详细介绍AF2的报告[
4,
9]，同时于GitHub平台共享了该模型的全部源代码和权重参数，供全球科研人员免费获取与使用[
10]。
AF2迅速展现了其重要价值。2021年7月，在《自然》期刊发表相关报告的同期，DeepMind公司与欧洲分子生物学实验室合作建立了AlphaFold蛋白质结构数据库，在其初始阶段收录了21种模式生物的蛋白质结构数据[
11]。至2022年1月，数据库新增27种模式生物的蛋白质结构数据[
9]。到2022年年中，该数据库已涵盖约100万个物种，预测结构总数突破2.2亿个[
12‒
13]。
得益于这一开放策略，全球研究人员能够基于该平台持续开展创新研究。例如，AF2早期的一项新增功能允许用户预测多种蛋白质之间的相互作用[
14]。2023年3月16日，DeepMind公司在社交媒体平台X（原Twitter）上宣布，已将该功能整合至AF2的更新版本中。
美国威斯康星大学麦迪逊分校生物统计学与医学信息学副教授Anthony Gitter表示：“AlphaFold2在2020年CASP中惊艳亮相后，随即在计算科学领域及多学科（包括遗传学、结构生物学、化学等）湿实验研究群体中引发广泛关注。这一技术革新不仅推动了相关领域的理论发展，更加速了实验研究的范式转变。尤为重要的是，科研人员依托这一核心算法平台，通过创新性的二次开发，实现了诸多超越原始设计框架的应用突破——这充分彰显了科学软件开源共享的独特价值。”
英国伦敦大学学院（University College London）生物信息学教授David Jones是首篇AlphaFold论文的合著者之一[
8]。他指出，与AF2相比，AF3在蛋白质折叠预测方面的改进有限。他表示，两者的核心差异在于结构生成机制：“AlphaFold2采用专为蛋白质设计的手动编码方法，而AlphaFold3则借助扩散过程生成结构，这使得蛋白质和其他分子能够以完全相同的方式进行建模，将整个系统视为不同类型原子的集合体。”但Jones特别强调：“由于扩散过程难以有效维持手性等关键特征，且无法完全避免原子重叠，因此可能导致AlphaFold3在某些蛋白质结构预测中的表现逊于AlphaFold2。”
相较于学界对AF2的广泛赞誉[
13]，AF3的发布引发了科研界的显著质疑[
15]。不同于AF2的完全开源，AF3最初仅允许通过DeepMind公司网站服务器进行非商业性访问[
15]。此外，DeepMind公司决定不公开AF3的代码。DeepMind公司在其发表于《自然》期刊的AF3相关报告中并未对此举作出解释，仅简单注明“未提供代码”——这一做法似乎违反该期刊对科研成果开放性的政策要求[
15]。Gitter表示：“学术界的强烈反应表明这一决定令人始料未及，毕竟前代模型是完全开放的。”
DeepMind公司还对AF3服务器的访问权限施加了严格限制：用户每日仅可进行20次预测[
15]（初始限额为10次），且可分析的分子类型也受到限制[
6]。例如，用户无法使用AF3服务器预测蛋白质与新型药物之间的相互作用，此举或许是为了避免与由Hassabis创立的DeepMind衍生公司——位于英国伦敦的Isomorphic Labs——在药物研发领域形成竞争[
15]。Jones表示：“这显然是商业考量而非科学决策。AlphaFold3网络服务器所限制的功能，恰恰是模拟药物分子与蛋白质结合所必需的核心功能。”
2024年5月11日，即《自然》期刊发表AF3报告但未公开其代码后的首周内，一封公开信获得了650余名学者的签名[
16]。包括Wankowicz和Gitter在内的联名学者在信中强调：“尽管企业有权从其创新中获利，但借学术出版之便却既不提供结果复现可能，更阻碍后续研究拓展，此举有悖于学术研究的宗旨。”[
16]
公开信发布后不久，DeepMind公司研究团队便表示，将陆续公布更多关于AF3的技术细节。DeepMind公司研究副总裁Pushmeet Kohli于2024年5月13日在社交媒体平台X上发布动态称，DeepMind公司正“着力推进AF3模型面向学术用途的开放工作”，预计将在六个月内实现此目标。Kohli同时解释，此前设置的使用限制确实是为了避免响其旗下公司Isomorphic Labs的商业药物研发计划[
6,
17]。
几乎恰好六个月后，即2024年11月11日，Kohli在X平台宣布，DeepMind公司已开放AF3代码下载，并允许非商业用途使用[
18]。但此次公开程度与AF2存在显著差异。Gitter表示：“代码发布后，AlphaFold3现在更容易获取了，不过仍未完全开源，其使用条款和许可协议比AlphaFold2更为严苛。”Jones教授进一步补充：“即便获得最新发布的代码，研究人员若想复现该模型开发过程，仍将面临重重阻碍。”
鉴于AF3的发布方式，Gitter预计其影响力将弱于AF2。他表示：“AlphaFold2问世后迅速成为学界主导工具，而当前呈现的却是研究格局的显著分化。”虽然部分研究人员接受每日20次的服务器限额，但“更多团队正全力重构AF3代码”，他提到，全球多个研究组都在致力于开发AF3的开源替代版本[
18]。此外，部分研究人员已转向采用替代工具，如Baker团队开发的RoseTTAFold All-Atom [
19]。
尽管DeepMind公司对AF3采取了更为严格的限制措施，但Jones仍认为该公司的研究成果影响深远，其价值足以迅速获得诺贝尔奖。他指出：“AlphaFold 极大地提升了计算生物学和机器学习的关注度，尤其是在更广泛的生物学界。虽然AlphaFold并未真正消除结构生物学对于实验工作的需求，但它至少引发了‘未来是否可能实现’的讨论——这本身就标志着该领域思维方式的重大转变。”
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