自由活动动物植入式神经接口的新进展—

Engineering ›› 2025, Vol. 44 ›› Issue (1) : 78 -92. DOI: 10.1016/j.eng.2024.12.012

研究论文

自由活动动物植入式神经接口的新进展——技术与应用

蔡新霞 ^a^,^c ,
徐兆杰 ^a^,^b^,^c ,
刘景全 ^d ,
王宇 ^b^,^c ,
吴一戎 ^a^,^b^,^c

作者信息 +

Recent Advances in Intracortical Neural Interfaces for Freely Moving Animals: Technologies and Applications

Xinxia Cai ^a^,^c ,
Zhaojie Xu ^a^,^b^,^c^,^* ,
Jingquan Liu ^d ,
Robert Wang ^b^,^c ,
Yirong Wu ^a^,^b^,^c^,^* ,

Author information +

文章历史 +

Received	Accepted	Published
2024-08-05	2024-12-11
Issue Date
2024-12-24

PDF (8669K)

摘要

植入式神经接口是通过直接接触脑内神经细胞，实现脑与外部设备间信息交互的技术。在自由活动动物研究中，植入式神经接口为揭示动物在自然行为状态下的认知与运动等神经机制提供了重要手段。然而，受限于植入装置对动物行为与生理状态的影响，植入式神经接口在自由活动模型中的应用仍面临诸多技术方面的挑战。近年来，植入式神经接口的技术探索逐渐聚焦于以下四个方向：一是提升神经信号采集的空间密度；二是增强界面的生物相容性；三是实现电信号、神经递质等多模态信号检测集成；四是探索更高效的神经调控策略。本文综述了上述技术进展，并探讨了这些技术在自由活动动物研究中的应用前景，及其在推动神经科学基础研究与临床转化中的潜在价值。

Abstract

Intracortical neural interfaces directly connect brain neurons with external devices to achieve high temporal resolution and spatially precise sampling of neural activity. When applied to freely moving animals, this technology provides in-depth insight into the underlying neural mechanisms for their movement and cognition in real-world scenarios. However, the application of implanted devices in freely moving animals is limited by restrictions on their behavioral freedom and physiologic impact. In this paper, four technological directions for ideal implantable neural interface devices are analyzed: higher spatial density, improved biocompatibility, enhanced multimodal detection of electrical/neurotransmitter signals, and more effective neural modulation. Finally, we discuss how these technological developments have been applied to freely moving animals to provide better insight into neuroscience and clinical medicine.

关键词

植入式神经接口 / 自由活动动物 / 微电极阵列 / 神经递质

Key words

Intracortical neural interfaces / Freely moving animals / Microelectrode array / Neurotransmitter

引用本文

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蔡新霞,徐兆杰,刘景全,王宇,吴一戎. 自由活动动物植入式神经接口的新进展——技术与应用[J]. 工程（英文）, 2025, 44(1): 78-92 DOI:10.1016/j.eng.2024.12.012

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1 引言

神经界面通过在神经系统和外部设备之间建立直接的通信通道，来捕获、转换和传递神经信号，并为神经系统提供反馈。在现有神经信号采集技术中，以脑电图（EEG）为代表的非侵入式神经接口提供了舒适、低风险的检测方式，但信号的丰富度以及空间的精确度受限[1]。植入式神经接口直接接触神经元，能够记录动作电位等高频信号，这些信号因受到颅骨、硬脑膜和皮肤的屏蔽作用，无法通过EEG等手段获取[2]。此外，植入式接口还具备多模态信息采集的潜力，例如，可实时监测神经递质在突触传递中的动态变化[3]，并实现对深部脑区神经活动的精准调控[4]。这些技术优势正推动着植入式神经接口的创新设计与应用拓展。

如图1所示，应用于自由活动动物的神经接口对设备性能提出了更高的要求。第一，高空间密度集成：实现更高信号吞吐量的同时不显著增加电极探头与信号传输模块的尺寸，以保证不增加动物的头部负载，维持其自然行为状态；第二，长期稳定性：需有效降低脑组织对植入材料的免疫反应，并减小电极与脑组织之间的相对位移，以减少动物活动时数据的变异性；第三，多模态信号采集：对神经电活动与化学活动的同步记录功能，需要在界面构筑上融合多种敏感设计，并避免不同信号通路间的串扰；第四，神经调控功能集成：在单一探针上集成电刺激（ES）电极、光波导或微流控通道等微结构器件，以实现原位电、光或化学刺激调控。

上述神经接口技术的进展，显著拓展了其在神经科学研究中的应用范围。高密度的多脑区同步记录，使研究者能够深入解析神经元群体在复杂神经回路中如何协同调控行为，从而获得更为系统的理解；长期连续的记录能力，对于研究大脑功能的发育过程、适应机制及行为演化具有重要价值[5]，可用于追踪发育过程中认知功能或异常脑疾病如何随时间而演变；神经递质检测技术，为研究大脑化学信号如何影响个体的生理功能、行为模式及情绪状态提供了关键手段。神经调控手段的集成应用，也为神经系统疾病干预与治疗提供了新的技术路径。

本文聚焦于神经接口发展的上述四个关键方向（图1），系统梳理了近年来在高空间密度集成、长期稳定性、多模态信号采集以及神经调控功能集成等方面的代表性技术进展，并进一步探讨了这些新兴技术在脑认知研究与神经疾病干预中的潜在应用前景。

2 高空间密度微电极阵列（MEA）

早期的单通道和多通道神经电极通常由导电金属丝构成，并包覆耐电解质腐蚀的绝缘材料[6]，多依赖手工制作，导致结构一致性与加工效率低。微纳加工技术的进步显著提升了电极阵列的空间密度与一致性，同时推动了硅及其化合物在神经电极材料体系中的广泛应用。2011年，Stevenson和Kording [7]提出了神经记录的“摩尔定律”：自1950年起，能够同时记录的神经元数量每7年翻一番。这一趋势目前仍在延续，新的高密度电极架构与制备技术仍在不断涌现。此外，近年来互补金属氧化物半导体（CMOS）技术的进步，使得神经探针与多路复用电路能够以更紧凑的形式集成，从而提供了前所未有的分辨率。

2.1 高密度电极架构设计

自20世纪60年代以来，基于微机电系统（MEMS）技术的电极架构相继涌现，包括犹他电极阵列[8]和密歇根电极阵列[9‒10]。犹他阵列的架构中，电极位点位于一系列平行微针的尖端，实现平行于脑皮层的大面积神经信号采集。相比之下，密歇根阵列通过将多个记录位点集成在狭长的平面探针柄上，垂直于皮质表面插入，可实现跨皮层甚至深部脑区的神经活动记录。这两类架构至今仍在通过新材料和新工艺不断优化，从而提升其空间分辨率。

早期的硅基犹他阵列通常包含10 × 10根电极针，间距400 μm，通道密度为6.25 mm^-2。其空间密度受限于针间距进一步缩小所带来的组织应力增大问题。通过设计具有不同长度的倾斜犹他电极，可以打破传统平面排布的限制。例如，一种具有200 μm间距的倾斜犹他电极阵列已实现通道密度提升至25 mm^-2的目标[11]。此外，沿微针侧壁进行图案化加工成为提升采样分辨率的新方向。Shandhi和Negi [12]提出一种多点犹他阵列，在传统电极针的侧面沉积8个记录点，共实现900个活性位点，通道密度为56.25 mm^-2。此外，通过减小电极直径，也可显著降低组织损伤，从而为进一步提高密度提供可能[13‒14]。

密歇根电极架构的记录位点沿一根或多根平面柄密集排布，与犹他阵列相比具有更小的横截面积。然而，传统设计中每个记录位点所需的独立引线占据大量探针宽度，制约了通道扩展。增加记录位点的数量会强制加宽柄部。传统光刻技术的限制使得密歇根探针上的导线宽度和间距常采用大于或等于1 μm的尺寸[15]。电子束光刻（EBL）技术可以将这些特征尺寸缩小到亚微米水平[16]，从而实现局部区域内高密度记录位点的排布，如在50 μm × 1100 μm的区域内集成2 × 100个记录站点[17]。然而，EBL写入效率低，难以满足规模化制造需求。此外，多层布线工艺可以使通道密度加倍。例如，一项研究通过在聚对二甲苯基底上进行双面图案化，成功集成了512个分布于探针正反面的记录位点[18]。对密歇根型电极进行平面外的三维扩展，是提升通道密度的另一重要策略。Rios等[19]将16个64通道的密歇根探针集成构建成一个4 × 4的三维电极阵列[图2（b）]，相比传统的平面四柄探针设计，采样通道数量提升了四倍。进一步地，通过采用各向异性导电膜（ACF）组装技术，可实现三维多探针结构的精密定位与互联，为同时记录多个脑区神经活动提供了新型解决方案[20]。

2.2 高密度加工工艺

神经电极的功能实现依赖于与之匹配的信号处理电路。然而，随着通道数量的不断增加，后端电路的体积和复杂度也随之显著上升。在动物行为研究中，头戴系统（包括电极阵列、后端电子模块及支撑结构）的整体重量若超过动物体重的10%~15%，将明显干扰其自然运动状态，不仅影响实验结果的真实性，还可能增加组织损伤的风险[21‒22]。为应对这一挑战，片上时分复用系统已成为主流解决方案，可有效降低后端电路的尺寸和负载[23]。此外，片上电路与电极探针之间通常采用柔性连接器，以缓解运动过程中产生的剪切力，进一步减轻对脑组织及动物行为的干扰。

CMOS技术的持续进步显著推动了神经电极与前端放大电路在高密度封装中集成的实现[24]。2020年，Obaid等[25]提出了一种三维微线电极阵列[图2（c）]的封装策略，将微线垂直机械压接到商用CMOS放大电路阵列上，从而形成类似犹他电极阵列的结构。当微线间距为18 μm（线宽为15 μm）时，该方案实现了超过90%的导通率。然而，为了减少组织损伤，该研究在小鼠模型中将线间距限制为100 μm，使得在3.5 mm直径范围内，系统的最大通道数为251个。对于密歇根型探针，CMOS工艺则可进一步实现放大器、时分复用器以及地址逻辑等电路在探针柄体中的原位集成。通过局部放大神经信号，可有效抑制传输金属线间的电容耦合干扰，突破布线密度的限制。Neuropixels 1.0 [24]与Neuropixels 2.0 [26]均采用130 nm CMOS 工艺制造[图2（d）]。后者具备四柄探针，每柄集成1280个记录位点，探针柄尺寸为70 μm（宽）× 20 μm（厚）× 10 mm（长），在单次采样中可实现最多768通道的同步记录。然而，Neuropixels 1.0和2.0分别采用10位和14位模数转换器（ADC）[27‒28]，相较于先进系统中所采用的16~24 ADC，其动态范围受限。

探针电子集成技术发展了数十年，早期的研究主要集中于将ADC电路置于探头基座中[29‒30]。De Dorigo等[31]通过将ADC直接嵌入植入式探头杆中，进一步优化了这一集成策略，从而消除了探头基座中大量模拟电路的需求，并有效缩短了敏感神经元信号的外部布线长度。这一改进有助于最小化整体尺寸并减少信号干扰。然而，将附加电路集成到植入式组件中也带来了散热问题。与基座相比，直接接触脑组织的探头杆在功耗方面受到更为严格的限制。脑组织能够在数小时内耐受约2 ℃的温度升高而不会造成显著损伤[32]。Raducanu等[33]对具有1356个通道的NeuroSeeker探针进行了散热有限元模拟。结果显示，为了将温度上升控制在1 ℃的阈值以下，植入电极杆的功耗需限制在4.5 mW以内，而基座的功耗极限为45 mW。因此，在设计高密度神经探针和电路时，必须评估功耗限制，以防止过热导致的损伤。

2.3 高密度MEA在神经解码中的应用

高通量神经接口技术的持续发展显著提升了神经信号的数据采集能力与效率，不仅减少了神经电极植入实验中所需的实验动物数量（提高了统计效能），也显著增强了对目标神经活动的捕获概率。通过将高密度电生理记录与行为表征相结合，研究者得以深入解析认知、语言、记忆等复杂任务中神经元群体的功能定位与动态响应特性，为理解大脑功能与行为之间的关系提供了新的视角。例如，在动物的空间导航行为研究中，网格细胞是内侧内嗅皮层脑区中占比18%的一类空间特征性放电细胞[34]，Neuropixels探针可在多个功能模块中同步记录大量网格细胞活动，从而揭示模块间网格细胞空间放电模式的动态协调机制[35]。此外，在人类语言机制研究中，Neuropixels探针已被用于清醒患者的颞上回皮层植入实验，实现了对单个神经元的大规模记录。相关研究揭示，不同脑皮质层级中的神经元群体能够以多样化方式编码语音特征，进一步加深了人们对语言处理神经机制的理解[36]。

高密度神经电极不仅能够实现对大量神经元的同步记录，还具备精确的解剖映射能力，从而支持跨脑区神经活动的时空相关性分析。它的潜在应用有：①评估多脑区神经元间的相关活动，推断区域间的功能性通信模式[37]。例如，分布于不同脑区神经元的互相关放电活动，可能源于共享的上游投射与局部微回路连接等。更高空间分辨率的配对神经元活动检测，有助于明确神经环路内的信号传递模型。②增强电极植入过程中的精准立体定位。电极植入过程可能引起局部脑组织的应变与位移[38]，导致单纯的脑图谱[39]和磁共振成像（MRI）定位[40]精度不足。利用高密度电极阵列连续记录植入轨迹上各脑区的特征性神经放电活动，可在术中提供实时生理反馈，从而提升电极定位的准确性。

3 长时间稳定记录MEA

电极植入会引发急性组织损伤及渐进性的免疫炎症反应，导致记录信号质量降低。在物理层面上，由于植入体与脑组织之间存在显著的机械性能差异，在动物自然生理活动（如呼吸、心跳）或自由行为过程中，界面区域会产生相对剪切位移[41]，不仅对周围组织造成损伤，还会降低电信号记录的稳定性和可靠性。生物学层面上，植入过程会诱发小胶质细胞与星形胶质细胞的增生，形成胶质瘢痕[42]。上述因素共同作用，使得记录信号的信噪比（SNR）逐步下降，最终可能导致神经信号完全消失。为提升长期记录的稳定性，研究者已从多个方面着手优化，如采用柔性、高生物相容性材料以减小界面机械不匹配；优化电极结构设计以降低剪切应力；进行表面修饰以抑制炎症反应及胶质增生。这些策略有望在保障记录性能的同时，显著延长植入装置的功能寿命。

3.1 柔性电极材料

电极与脑组织的机械不匹配是加重慢性免疫反应的主要原因。半导体材料（如硅）的杨氏模量比脑组织高约六个数量级[2]。柔性材料的模量则低得多，可缓解免疫炎症反应。小胶质细胞[43]和星形胶质细胞[44]的荧光成像显示，柔性材料相较于刚性硅材料可显著降低神经炎症反应并减少胶质瘢痕的形成。近年来，基于柔性基底的神经电极阵列被广泛探索并显示出良好的应用前景，代表性材料包括聚酰亚胺（PI）[45‒46]、聚对二甲苯（parylene）[47‒48]以及聚二甲基硅氧烷（PDMS）[49‒51]等。

柔性微电极阵列已发展出多种结构形式，包括平面薄膜[18]、圆柱形导线[52]、螺旋构型[53]及三维网格结构[54]。其中，平面型柔性MEA通常采用基于硅衬底的光刻工艺进行制造，得益于柔性基底的良好机械顺应性，其整体厚度可大幅减小，显著降低植入过程中的机械损伤风险。然而，由于柔性材料的CMOS工艺发展尚不成熟，其器件集成度和空间密度仍无法与采用传统半导体工艺制备的系统（如Neuropixels 2.0）相媲美，详见表1 [26,49,55‒58]。2019年，研究者报道了一种基于聚酰亚胺的柔性多柄平面薄膜电极[图3（a）]，该器件厚度仅为14 μm，集成了64个通道，并可模块化扩展至1024通道[58]。尽管其在集成度方面表现出良好潜力，然而扩展后的系统整体尺寸较大，限制了其在自由活动动物模型中的应用场景。在该研究中，实验人员利用382通道版本实现了在大鼠体内长达五个月的稳定记录。通过微加工技术和自组装策略构建的线状柔性电极能够进一步缩小截面积，从而显著降低弯曲刚度。例如，Guan等[52]开发的自组装神经簇电极[图3（b）]具有3 μm × 1.5 μm的横截面尺寸，展现出卓越的柔韧性。但由于其高柔性特性，电极在植入过程中难以穿透脑组织至深部区域。

为解决柔性电极的植入问题，研究者提出了一系列辅助策略，如使用刚性引导器[56]、可生物降解支撑材料（如聚乙二醇[59]、丝蛋白[60‒61]）等对电极进行暂时性刚度增强，从而提高其在手术过程中的可控性和植入精度。Guo等[46]提出一种基于硅的“穿梭器”机制，可将柔性黏附性电极精准植入脑组织。2024年，Liu等[55]提出将柔性电极卷绕于钨丝上进行植入的技术方案，并成功实现了持续105周的体内记录。然而，上述方法大多在手术过程中增加了植入物的初始尺寸，从而可能加剧脑组织损伤。为克服这一限制，近年来研究者开始探索利用形状记忆材料或环境响应性聚合物，以实现植入前后的刚度自适应调控。2023年，Yi等[62]开发出一种水响应型超收缩聚合物神经电极，其在干燥状态下保持刚性以便于器件制造与手术植入，而在脑组织的潮湿环境中迅速软化，从而最大程度减少术中及术后的组织损伤。

三维结构电极具有灵活的几何构型，有利于增加电极与神经元之间的接触面积，提高神经信号记录的长期稳定性[63‒64]，如图3（c）所示。2019年，Yang等[65]提出了一种基于光刻图案的仿生柔性神经探针，其电极形貌模拟神经元的亚细胞结构特征，可通过注射方式递送至脑组织内，随后展开形成三维结构，实现与周围神经元的深度渗透，有效改善由胶质细胞包裹所导致的信号隔离情况。据报道该类网状电极已在行为小鼠中实现了超过一年的稳定单神经元记录[54]。此外，研究还表明此类柔性网状电极可通过颈部血管注射输送进入脑部[66]，捕获血管壁外的局部场电位及单神经元放电活动，从而避免开颅手术引起的脑损伤。然而，该方法在电极密度与刺激有效性等方面仍存在一定局限。

3.2 神经界面修饰

神经界面修饰作为一种后加工策略，可灵活集成于现有神经电极的制备流程中，增强神经界面的理化稳定性，提升神经信号记录的质量与时长。常见的界面修饰方式包括物理涂覆、化学交联及电化学沉积等。物理涂覆与化学交联通常采用具备良好生物相容性的材料作为电极涂层，如导电聚合物、水凝胶[67‒68]、生物大分子[69‒70]等。在硬质植入电极上形成柔软的涂层表面有助于减少探针对脑组织施加的机械应力[71‒72]。例如，Lee等[73]开发了一种基于三氯硅烷自组装材料的润滑电极表面涂层，被证明可以显著减少急性植入损伤与长期免疫反应，从而提高神经元信号的质量和寿命。

此外，掺载抗炎药物或神经营养因子的界面涂层被广泛用于抑制炎症反应[74]或促进神经组织修复[75]。如图3（d）所示，地塞米松磷酸钠负载的钙藻酸盐/壳聚糖复合水凝胶已被证实可显著缓解植入后诱发的局部炎症反应[76]。然而，此类被动释放系统普遍面临药物快速弥散、有效作用时程受限等问题，影响了其长期疗效。为此，研究者提出采用刺激响应性涂层，即采用具有高生物相容性和生物降解性的涂层负载药物，以实现按需释放药物的新策略，如通过电化学循环伏安法实现可控的药物释放[77]。尽管响应性药物释放策略展现出潜在优势，但仍需权衡其带来的结构复杂性与涂层厚度增加所导致的急性机械损伤风险。

电化学沉积技术在降低电极阻抗与热噪声方面表现出显著优势，对于记录高质量、长时程的神经动作电位至关重要。随着记录时间延长，小尺寸电极位点容易因阻抗升高而导致信号衰减与热噪声增加，影响记录性能[78]。因此，在保持微电极尺寸微型化的前提下，通过提升电极表面积以降低界面阻抗，成为一种关键的电极优化策略。常见的方法是通过沉积具有高粗糙度与孔隙率的材料来增加金属电极的表面积，常见的沉积材料包括金属纳米材料[79‒80]、导电聚合物（CP）[81‒82]和碳材料[83]等，如表2 [80‒81,83‒86]所示。纳米金属材料[如铂纳米粒子（PtNPs）、金纳米粒子（AuNPs）]因其优异的电导性被广泛应用；导电高聚合物[如聚乙烯二氧噻吩（PEDOT）]则兼具良好电导性与生物相容性。在此基础上，多种材料的复合修饰方案能够进一步优化界面性能。例如，Wang等[87]报道了一种石墨烯与PEDOT共沉积工艺，在增强机械稳定性的同时显著降低了电极阻抗。Yang等[70]于2024年提出一种PEDOT-Citrate/SIKVAV的复合改性方案，其中PEDOT提供高导电性与粗糙表面，而SIKVAV是一种层黏连蛋白衍生肽，可促进神经元黏附与轴突生长。该复合改性电极在植入七周后依然保持信噪比高于10，表现出良好的慢性记录稳定性。此外，沉积工艺还可用于构建电极位点的三维微结构，以增强神经元-电极耦合。例如，采用电沉积技术在电极表面构筑“蘑菇状”三维微柱结构[88‒89]，可有效缩短电极与目标神经元之间的距离，从而提高动作电位的捕获效率。

3.3 长期MEA在神经机制和脑部疾病中的应用

动物的自由活动会加剧探针漂移，这意味着巨大的数据变异性。柔性神经探针由于其与组织相对运动最小，能够从同一神经元追踪神经活动，从而在长时间内实现稳定的行为-神经元匹配模式识别[54]。例如，在迷宫或社交互动测试中[90]，对单个神经元的稳定追踪使研究人员能够识别参与空间感知、导航和社交互动的功能性神经元，从而阐明神经回路如何编码外部信息。

此外，稳定的神经活动记录能够实现对癫痫、抑郁症、阿尔茨海默症和帕金森病等临床脑部疾病的长期监测。从患者处持续收集长期数据对于理解致病机制、评估药物及其他治疗方法的疗效，以及开发新的治疗策略至关重要。此外，高通量且长期稳定的神经数据对于构建准确可靠的神经解码器至关重要，这些解码器能够用于预测疾病发作或控制神经假体。

4 多模态记录神经电极

当前集成于脑机接口系统的多模态传感功能涵盖了多种生化参数的检测，包括物质浓度、压力[91‒92]、氧含量[93]、pH值[85]、磁场[94‒95]以及光学信号[22,96]等。其中，神经递质信号与传统神经电生理信号在神经活动传递中存在明显的互补，是我们关注的重点。神经递质包括胆碱能递质[乙酰胆碱（ACh）]、生物胺类[去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）]、氨基酸类[兴奋性递质：谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）；抑制性递质：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）、牛磺酸（Tau）]和可溶性气体[一氧化氮（NO）、硫化氢（H2S）]。神经递质的测量方法包括色谱法、分光光度法、荧光法、激光照射、液相色谱法和化学分析法。电化学方法通过测量工作电极上神经递质或其代谢物的氧化还原反应产生的电流波动来评估其浓度，具有高灵敏度、快速响应等优点[95]。此外，神经递质的电化学检测和电生理学记录技术更容易集成到探针中。采用表面修饰构筑敏感层的方案可以与先前介绍的电极技术兼容，且不会显著增加探针尺寸[97]。该类双模态探针已在行为动物模型中展现出稳定性能，为同步捕捉神经递质动力学变化与神经电活动模式提供了可能，进而为解析复杂认知行为和疾病机制开辟了新的研究路径。

4.1 电生理/电化学同测

自Adams等[98]首次在大鼠脑组织中应用电化学技术实现神经递质的原位检测以来，该领域已发展出多种检测策略，包括恒电位安培法、循环伏安法（CV）以及脉冲电位法（如方波伏安法、差分脉冲伏安法等）[99]。如图4（a）[100]所示，循环伏安法通过扫描电极电位并记录电流响应，识别分析物的氧化还原电位特征；而恒电位安培法则在固定电位下记录电流变化，以实时监测氧化还原反应所产生的电流信号，从而定量分析目标分子浓度。

与电生理技术通常大于10 kHz的高时间分辨率相比，传统电化学方法的时间分辨率仍存在明显差距。目前，恒电位安培法与快速扫描循环伏安法（FSCV）被认为是时间分辨率最高的两种电化学技术，已广泛用于脑组织的双模态信号检测[76,101]。其中，安培法通过施加恒定电位，在工作电极与参考电极之间产生电解反应，所产生的法拉第电流可直接反映目标神经递质的瞬时浓度。其采样速率仅受限于电子器件的响应速度，因此可在亚毫秒级分辨率下捕捉单个神经元囊泡释放事件[89]。然而，安培法在特定电位下无法区分具有相似氧化电位的不同分子，导致其选择性受限。例如，DA、5-HT与抗坏血酸（AA）等分子在生理电位范围内会产生重叠的电流信号[102]。相较之下，FSCV利用高扫描速率（> 100 V·s^-1）的三角波电压激发，生成可识别的循环伏安图谱，可用于分子特异性识别[103]，如实现DA与5-HT的同时检测[104]。然而，FSCV所需电路复杂、功耗高，在微型化集成方面仍面临较大挑战。因此，在实时、可穿戴应用场景中，安培法因其电路结构简单、集成度高，仍具广泛应用潜力。当前研究逐步聚焦于通过表面功能化技术提升分子识别选择性。例如，Keighron等[105]提出一种超快响应生物传感器，其采用涂覆金纳米颗粒与酶单层的平面碳纤维微电极（CFME）结构，能够实现ACh与Glu在亚毫秒时间尺度内的分子识别与定量分析，显著提升了安培法在神经递质检测中的时效性与专一性。

电生理与电化学的不同检测原理决定了它们需要不同的后端信号处理电路，因而衍生了两种多模信号同步检测策略：①并行测量，即在多通道电极阵列中将电生理和电化学信号分别接入独立的处理电路，实现两类信号的同步并行采集。Johnson等[106]提出了一种基于MEA实现DA安培电流与神经电信号并行测量的系统架构，验证了该策略的可行性。②串行测量，则通过时分复用电路，在同一电极位点交替执行电化学扫描与电生理记录，实现原位信号的时序切换。Cheer等[107]设计了一种串行检测系统，采用碳纤维电极轮流执行伏安扫描与膜电位记录，有效实现了双模态信号的原位获取。两种策略都可以对神经活动进行集成和同步监测。并行方法具有多模态信号完全同步检测的优势，但无法实现空间上的原位对应。串行测量可在单一电极位点实现时空对齐的信号采集，但同步检测的神经递质通道数量有限。尽管将上述两者融合的工作模式还未被报道，但我们认为这将是一个有前景的技术方向，即高通道的位点与可灵活寻址与转换的电信号/化学信号测量电路集成，以实现更高时空分辨率下多种神经递质与神经放电的检测。

电化学传感器均采用三电极系统，由用于目标识别的工作电极、用于完成电流回路的对电极以及用于施加稳定电位的参比电极组成。其中参比电极电位的稳定性至关重要。基于电化学沉积技术，可以将参比电极与传感元件集成到一个微加工探针中，从而提高时空分辨率并减少组织损伤。已探索了多种体内参比电极材料，如氧化铱[108]、掺杂硼的金刚石[109]和多吡咯（PPy）[110]。Wang等[111]开发了一种密歇根探针，集成了原位Ag/AgCl参比电极，用于同时进行pH传感和电生理记录。Mo等[112]报道了一种集成了PtNPs/PEDOT工作电极、PtNPs对电极，以及PtNPs/PPy参比电极的植入式双模探针[图4（b）]。已成功应用于自由活动小鼠模型，实现了多巴胺浓度的原位检测与电生理信号的同步采集，验证了其在高精度多模态神经接口中的应用潜力。

4.2 敏感层构建

构建特异性敏感层界面是神经递质检测的基础。传统碳电极材料因其良好的导电性和电化学活性，广泛应用于DA、NE和5-HT等电活性神经递质的氧化还原检测。在基于硅基或柔性介质的双模微电极阵列中，碳基材料已成为电极表面功能化的主流选择之一[113]。这些材料具有良好的化学稳定性与电子传输能力，可以大大提高电化学检测的灵敏性。例如，Li等[114]开发了一种基于石墨烯的可拉伸神经接口器件，成功实现了对DA和5-HT等单胺类神经递质的实时监测。此外，导电聚合物（如聚吡咯）、金属纳米颗粒及其复合材料也被广泛用于构建具有选择性的敏感层界面。例如，离子交换膜nafion [115]已被证明对脑内阳离子形式的多巴胺有很好的选择性，可有效排除抗坏血酸和5-HT等潜在干扰物。Sun等[116]则设计了一种由NiO/CNT/PEDOT复合材料构成的复合修饰层[图4（c）]，实现了对人血清中DA、5-HT和色氨酸的多组分同步检测，展现出多模态传感在复杂生理环境中的应用潜力。

对于Glu和GABA等非电活性神经递质，其电化学检测通常需引入酶[117‒118]、适配体[119]或抗体[120]等识别元件，以实现对目标分子的特异性识别，并转化出电活性产物。例如，谷氨酸氧化酶（GluOx）可催化谷氨酸生成过氧化氢，后者在电极表面发生氧化还原反应，从而实现间接检测。Xiao等[121]报道了一种基于酶修饰微电极的体内检测方法，成功监测癫痫模型小鼠海马体中谷氨酸和多巴胺的动态变化。相比之下，GABA的检测更具挑战性，因为GABA氨基转移酶（GABAase）在催化过程中并不产生可直接电检测的产物。为此，通常需设计双酶级联反应系统：首先利用GABAase将GABA转化为谷氨酸，随后由GluOx进一步催化谷氨酸生成可被检测的过氧化氢。这一策略会同时产生源于外源GABA和内源谷氨酸的混合信号，因此需通过校准或差值法剔除背景谷氨酸信号，以准确测定目标浓度[118]，如图4（d）所示。

酶的固定化可通过多种策略实现，包括物理吸附、共价键合、分子交联及电沉积等方法[122]。其中，电沉积法是将含有酶的聚合物或纳米复合材料沉积于电极表面的一种技术。该方法的显著优势在于可实现对多通道电极阵列的高精度单点寻址，从而显著提升神经递质检测的空间分辨率。如图4（e）所示，Xie等[117]利用电沉积技术在微电极阵列表面构建了由PtNPs、氧化石墨烯（GO）和GluOx组成的复合敏感层，实现了在麻醉大鼠体内对谷氨酸信号与电生理信号的同步检测。

适配体是一类能够特异性识别并结合目标分子的合成寡核苷酸或肽，近年来被广泛应用于神经递质检测中的电极表面功能化，代表了一种新兴的传感修饰策略[123]。如图4（f）所示，Zhao等[119]开发了一种基于适配体场效应晶体管（FET）的神经探针系统，实现了对5-HT的高灵敏检测。该系统充分展示了适配体识别机制在小分子神经递质检测中的潜力。然而，酶和适配体等生物识别元件在体内环境中活性易受降解或失活影响，随着时间推移，其信号响应逐渐减弱，难以满足长期稳定监测的需求。相比之下，非生物材料在化学和结构稳定性方面具有显著优势。近年来，已有研究尝试引入过渡金属如镍[124]、钴[125]和铜[126]作为功能材料，这些金属在碱性条件下可催化谷氨酸和乙酰胆碱等非电活性神经递质的氧化反应，从而无需依赖氧化酶而实现其电化学检测[127‒128]。尽管这类金属基传感器在分子识别的选择性上仍不及酶基传感器，但在体内应用中展现出更优的稳定性和寿命，因而被视为长期神经递质监测的可接受替代方案。表3展示了各种神经递质的敏感层。

4.3 多模态神经电极的应用和新要求

在神经科学研究中，联合检测神经递质释放与电生理活动，对于解析神经机制、识别细胞类型以及绘制大脑内精细化学动力学图谱具有重要意义。这一多模态检测策略有助于揭示大脑信号与特定情绪状态或行为反应之间的潜在关联。例如，研究表明DA在学习与记忆形成[129]、奖赏机制[130]、成瘾行为及应激反应调控[131]中发挥关键作用。

多模态检测的另一重要发展方向是与其他成像与记录技术的兼容性，如光学成像和MRI。基于分子探针的光学成像技术可作为大尺度细胞外记录的有力补充方案，适用于自由活动动物的脑功能研究。近年来，基因编码的分子探针已广泛用于记录细胞内电压变化[132]和神经递质释放[133]，并可进一步揭示细胞类型特异性[134]及其生化状态。尽管光学方法的记录深度受限，目前多光子显微镜的穿透深度通常不超过2 mm [135‒136]，但皮质内MEA能够在更深层脑区进行高密度检测，从而解决了光学成像在深层组织中局限性的问题。近年来，透明MEA的研发[137‒138]提供了一种潜在方案，有望在不遮挡视野的前提下实现光学成像与电生理信号采集的深度融合，推动更全面的神经活动解码。

MRI兼容性是神经探针迈向临床应用的关键性能之一。实现兼容性的核心在于防止金属部件产生伪影、避免射频（RF）能量诱导金属发热，以及减少电磁干扰对成像质量的影响。为此，研究通常采用非磁性金属[139]、碳基材料[140]或高性能聚合物[141]等材料制造探针，并辅以有效的绝缘措施，以确保系统在MRI环境中的安全性与成像准确性。

5 双向神经探针

双向神经接口能够实现对神经活动的同步记录与调控，为揭示脑功能机理与开发神经疾病干预策略提供了技术支撑。集成双向神经探针的最新进展是将刺激电极[142]、微型发光二极管（μLED）[143]、光波导和微流控通道[144]等元件集成到神经记录探针中，实现电刺激、光刺激和化学刺激等调控手段，如表4 [142‒147]所示。这些集成设计使神经刺激与调控功能得以同时实现，并推动神经调制在时空分辨率、细胞特异性及调控效率等方面持续优化。

5.1 电刺激

电刺激是目前临床应用最为成熟的神经调控技术。其中，深部脑刺激（DBS）电极已广泛应用于运动障碍和精神疾病的临床治疗[148]。然而，电刺激技术的一个显著局限在于缺乏调控特异性，通常会诱发复杂的神经元兴奋-抑制动态过程[149]。电刺激的神经调控效果具有显著的多参数依赖性[150]，包括刺激幅度、频率、脉冲宽度等电学参数，以及靶区神经网络的解剖学特征和功能状态等生物学因素[151]。因此，电刺激参数通常需要在闭环系统中经过大量个体化调试进行优化[152]。

为实现更精确的神经调控，微型化电刺激电极可靶向作用特定神经元亚群，并减少对非目标区域的影响。然而，将电刺激功能有效集成至微电极阵列中，必须在维持神经信号记录保真度的同时，确保足够的电流注入与传导能力，这对电极材料与结构设计提出了更高要求。一是提升单位面积电极下的电荷注入能力（CIC）与电荷存储能力（CSC）[153]，二是增强在持续电流输出下电极界面的稳定性。例如，Jia等[142]开发了一种集成记录与刺激功能的MEA，采用PtNPs/IrO _x 纳米复合材料对电极表面进行修饰[图5（a）]，显著降低了阻抗并提升了CSC，在体内应用中展现出超过四个月的稳定性能。

5.2 光刺激

将光波导和μLED集成于神经电极中，可构建用于光遗传学的神经接口，实现对神经活动的高分辨检测与特异性调控。光遗传学通过特定波长的光照激活或抑制表达光敏蛋白的靶向神经元[154]，从而实现对神经功能的可控干预。与传统电刺激相比，光调控具备更高的细胞特异性，能够避免非目标神经元的激活，是当前解析复杂神经环路机制的理想工具。目前主要有两种实现路径：其一是将微型光波导集成至微电极阵列，接收外部光源并传递至神经元[155]，但需要额外的技术来确保与外部光源的对准。其二是将μLED嵌入神经接口中，直接形成光源，但可能会增强对周围组织的热效应，如图5（b）[156]所示。

多色光刺激进一步增强了对不同神经元群体的独立调控能力，使神经调控更加精细化与多功能化。光波导可以通过连接外部发光二极管（LED）或激光阵列实现多色刺激，对探针仅需进行最小程度的修改，如图5（c）[144]所示，具有良好的系统兼容性。相比之下，多色μLED的探针集成更具技术挑战性。Ko等[146]提出了一种双色μLED 集成策略，通过在蓝光μLED硅基探针上堆叠柔性红光μLED探针，实现了对多种细胞类型的独立、同步调控。尽管该设计展示了多色μLED集成的可行性，但随着所需光色数目的增加，器件体积和制造复杂度将呈指数增长，限制了其扩展性。为缓解集成复杂度，有研究提出利用荧光涂层改变单一μLED的发射波长，从而实现多色发光[157]。该方法具有成本低、结构简洁的优点，但光转换效率相对较低，可能影响整体刺激强度与调控精度，仍需在发光效率方面进一步提升。

5.3 微流控输送

与光电刺激相比，化学刺激可以针对特定的受体或递质系统发挥作用，具有良好的分子特异性，并支持多种药物组合与剂量的动态调整，实现个性化的治疗方案。用于输送药物或化学分子的微流控通道[158]与神经信号采集的微电极阵列集成[144]能够绕过血脑屏障的限制，直接在脑内递送药物。然而该技术仍面临扩散范围难以精确控制、空间分辨率有限等挑战。近年来，研究者开发了将离子电渗技术与空心硅基MEA相结合的植入式设备，以进一步提高药物递送的空间分辨率，使神经信号记录与神经元水平的化学刺激实现深度融合[153]。

将药物递送策略与光遗传学或化学遗传学技术相结合是提高特异性的重要发展方向之一[159]。例如，Shin等[144]开发了一种集成柔性微流控通道与光波导的探针系统，能够将蛋白质受体或配体精准递送至特定脑区以实现靶向表达，同时支持在同一细胞区域进行光刺激干预。另一种策略是采用可响应性药物载体，其对特定触发信号（如光、温度或电信号）具有刺激敏感性，以实现时空可控的药物释放。如图5（d）所示的光敏药物系统，通常由生物活性分子与光敏保护基团构成，后者在特定波长光照下解离，释放出具有生物活性的药物分子[160]。该策略结合了光学技术优异的时空分辨能力与药物干预的高度特异性，为精确调控神经功能提供了有力的技术支撑。

5.4 双向神经接口的应用和新要求

刺激伪影是在将电刺激和光刺激与记录电极集成时常见的问题[161‒162]，这会显著影响神经信号的准确分离。需要对电极屏蔽设计[156]、伪影抑制电路[163]和信号处理算法[164]进行进一步优化。

双向神经探针技术的不断成熟正在为神经科学基础研究与临床转化搭建关键桥梁。本节所述的双向高密度电极阵列有望成为传统临床电极的高时空分辨率替代品。得益于柔性基底材料，这类植入体在长时程体内环境中表现出更优异的机械顺应性和生物相容性；而多模态、高通量的数据采集则为多种神经系统疾病检测提供了更丰富、精准的神经信息学生物标志物。通过同步记录与调控，这些探针为阐明脑疾病的发病机制检测提供了新的手段，并为构建稳定、灵敏且个体化的闭环治疗系统奠定了技术基础。未来，这些技术将扩展至改善记忆、注意力和其他认知功能等增强认知方面的应用领域。

6 结论和未来展望

植入式神经接口的最新研究围绕高空间集成密度、长期稳定性、多模态记录与神经调控四大核心需求持续推进，单点性能优化与系统融合正呈并行趋势。异质集成技术（尤其是将高密度有源 CMOS 电路与柔性基底耦合）有望在提升通道数与空间分辨率的同时显著减轻植入损伤；表面纳米结构与导电高分子复合修饰则进一步降低界面阻抗、抑制免疫反应，并引入电化学递质检测功能，为真正闭环、可编程的神经调控平台奠定基础。然而，柔性 CMOS 制造工艺的成熟度不足、高通量电极多功能表面改性的工艺窗口受限，以及多模态集成带来的热噪声与电磁串扰，仍是亟待突破的工程瓶颈。

植入式神经接口技术的进展有望推动各个应用领域的重大进展（图6）[80,165‒167]。在基础研究层面，可实现大规模单细胞分辨率的神经编码/解码；在临床方面，可为癫痫、帕金森等疾病提供个体化闭环刺激与精准给药；在康复与人机交互领域，高通量解码与多模态反馈有望帮助瘫痪患者恢复运动功能，并为视觉、听觉或触觉重建及沉浸式虚拟现实与增强现实体验提供技术支撑。由此，植入式脑机接口正加速从实验室走向病房和日常生活，推动神经科学与精准医疗的深度融合。

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