基于大语言模型和量子计算开发沙门氏菌耐药性预测平台

游宇杰 ,  谭侃 ,  姜泽坤 ,  章乐

Engineering ›› 2025, Vol. 48 ›› Issue (5) : 184 -195.

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Engineering ›› 2025, Vol. 48 ›› Issue (5) : 184 -195. DOI: 10.1016/j.eng.2025.01.013
研究论文

基于大语言模型和量子计算开发沙门氏菌耐药性预测平台

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Developing a Predictive Platform for Salmonella Antimicrobial Resistance Based on a Large Language Model and Quantum Computing

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摘要

沙门氏菌是一种常见的食源性病原体，其抗微生物菌株的出现，对公共卫生安全构成了严重威胁。由于目前缺乏基于大语言模型的系统平台，难以实现沙门氏菌耐药性预测、数据呈现和数据共享。因此，为了克服以上问题，本研究首先提出了一种基于卡方检验和条件互信息最大化的两步特征选择过程，以在泛基因组学分析中找到关键的沙门氏菌耐药基因，并基于Qwen2大语言模型和低秩自适应开发了一种基于大语言模型的沙门氏菌抗生素耐药性预测模型SARPLLM，实现准确的沙门氏菌耐药性预测。其次，本研究通过构建一个称为QSMOTEN的量子数据增强算法来优化SMOTEN算法的时间复杂度，以线性的计算复杂度计算样本间距离。再次，本研究建立了一个基于知识图的用户友好的沙门氏菌耐药性预测在线平台，该平台不仅便于用户进行在线耐药性预测，还能可视化呈现沙门氏菌数据集的泛基因组学分析结果。

Abstract

As a common foodborne pathogen, Salmonella poses risks to public health safety, common given the emergence of antimicrobial-resistant strains. However, there is currently a lack of systematic platforms based on large language models (LLMs) for Salmonella resistance prediction, data presentation, and data sharing. To overcome this issue, we firstly propose a two-step feature-selection process based on the chi-square test and conditional mutual information maximization to find the key Salmonella resistance genes in a pan-genomics analysis and develop an LLM-based Salmonella antimicrobial-resistance predictive (SARPLLM) algorithm to achieve accurate antimicrobial-resistance prediction, based on Qwen2 LLM and low-rank adaptation. Secondly, we optimize the time complexity to compute the sample distance from the linear to logarithmic level by constructing a quantum data augmentation algorithm denoted as QSMOTEN. Thirdly, we build up a user-friendly Salmonella antimicrobial-resistance predictive online platform based on knowledge graphs, which not only facilitates online resistance prediction for users but also visualizes the pan-genomics analysis results of the Salmonella datasets.

关键词

沙门氏菌耐药性预测 / 泛基因组学 / 大语言模型 / 量子计算 / 生物信息学

Key words

Salmonella resistance prediction / Pan-genomics / Large language model / Quantum computing / Bioinformatics

引用本文

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游宇杰,谭侃,姜泽坤,章乐. 基于大语言模型和量子计算开发沙门氏菌耐药性预测平台[J]. 工程（英文）, 2025, 48(5): 184-195 DOI:10.1016/j.eng.2025.01.013

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1 引言

沙门氏菌是一种常见的食源性病原体，也是食源性疾病导致死亡的第三大原因[1]。尽管抗生素是治疗沙门氏菌引起的疾病的有效临床治疗方法，但它们的疗效受到基因突变和抗生素滥用的影响[2]。这些因素导致一些沙门氏菌菌株逐渐演变为耐药菌株，削弱了抗生素的治疗效果。因此，为了减少抗微生物沙门氏菌菌株对食品安全和公共卫生的影响，迫切需要为感染患者开发有针对性的抗菌治疗。

由于研究抗生素耐药性机制的过程既耗时又困难[3]，因此通常用于检测细菌耐药性机制的细菌抗生素敏感性试验效率十分低下。基于抗生素耐药性机制与细菌基因之间的密切关联，之前的研究[4‒6]采用全基因组测序数据来预测沙门氏菌的耐药性。然而，由于全基因组测序数据会引入维度灾难的问题，导致目前基于机器学习和早期深度学习的预测模型[7‒17]在训练过程中容易过拟合，使得预测结果难以令人满意。鉴于目前基于大语言模型的微调模型正成为强大的预测工具，可以在小样本量下实现高性能和鲁棒稳定性的预测。因此，我们提出了第一个科学问题：如何建立有效的特征选择过程，利用沙门氏菌全基因组测序数据挖掘关键的沙门氏菌耐药基因，并建立基于大语言模型的沙门氏菌耐药预测模型，以减轻小样本造成的维度灾难？

沙门氏菌耐药性预测也带来了另一个挑战：由于沙门氏菌全基因组测序数据中抗生素耐药性样本数量和敏感样本数量之间存在显著不平衡，抗生素耐药性预测模型的性能将显著降低。数据增强通常用于此类样本不平衡问题，因为它可以基于原始少数类样本生成伪样本以平衡样本大小。SMOTEN [18]是一种过采样数据增强算法，它寻找原始少数类样本的k个最近邻，然后在样本之间插值以生成新的样本。然而，SMOTEN及其衍生算法[18‒20]具有较高的计算复杂性，以至于它们不适合高维全基因组测序数据。然而，量子计算的特性是其具有加速SMOTEN算法的潜力，因此我们提出了第二个科学问题：如何使用量子计算加速SMOTEN算法，以平衡沙门氏菌全基因组测序数据中的抗生素耐药性和敏感样本的数量？

尽管已经有研究基于ResFinder [21]和CARD [22]建立了在线抗生素耐药性基因分析网站，但这些网站并不能提供抗生素耐药性的预测功能。此外，现有的沙门氏菌耐药性预测模型[23‒27]通常以源代码、工具包或实验流程图的形式呈现，这使得耐药性预测和分析变得困难。基于这些原因，我们提出了第三个科学问题：如何为沙门氏菌耐药性预测、数据展示和共享建立一个用户友好和方便的平台？

在本文中，我们提出了以下创新工作来解决以上科学问题：首先，我们提出了一个基于卡方检验和条件互信息最大化的两步特征选择过程，以研究泛基因组学分析中的关键沙门氏菌耐药基因，并开发了一种基于大语言模型的沙门氏菌耐药性预测模型SARPLLM，以基于Qwen2 [28]大模型和低阶自适应算法（LoRA）[29]实现准确的耐药性预测；其次，我们通过构建量子数据增强算法QSMOTEN来优化从线性到对数水平的样本距离计算的时间复杂度；再次，我们基于知识图建立了一个用户友好的沙门氏菌耐药性预测在线平台[30‒31]，此平台不仅便于用户进行在线耐药性预测，还可以可视化沙门氏菌数据集的泛基因组学分析结果。

为了评估我们的算法，我们在SARPLLM和其他抗生素耐药性预测模型之间进行了比较实验，结果表明SARPLLM不仅优于其他抗生素耐药预测模型，而且在沙门氏菌抗生素耐药性的预测方面也显示出高度的稳健性。然后，我们在虚拟量子机和物理量子机上模拟了所提出的QSMOTEN算法。模拟结果表明，QSMOTEN算法可以准确快速地计算沙门氏菌抗菌样本之间的距离，证明了量子计算方法加速SMOTEN算法的潜力。最后，我们构建了一个基于大语言模型的沙门氏菌耐药性预测平台，为用户提供了4个关键模块，以方便他们研究沙门氏菌的耐药性。

2 材料和方法

图1展示了本文研究方法的总流程。

2.1 数据获取

沙门氏菌抗生素耐药性数据样本来自美国疾病控制与预防中心提供的国家抗生素耐药性监测系统数据库[32]。所有样本均为从美国患者身上分离出的鼠伤寒沙门氏菌。共有1167份沙门氏菌样本可获得抗生素耐药性和全基因组测序结果。根据抗生素耐药性结果，我们选择了所有1167个样本组成的耐药性矩阵，以指示样本是否具有耐药性。抗生素和抗生素耐药性结果的样本量见附录A中的表S1。附录A中的表S2提供了5种沙门氏菌抗生素和抗生素耐药性结果的样本量。

根据1167个沙门氏菌样本的样本号，我们从美国国家生物技术信息中心数据库中获得了沙门氏菌样本的全基因组测序数据[33]。这1167个沙门氏菌的基因注释数据是通过分级基因组组装过程[34]和美国国家生物技术信息中心数据库的原核生物基因组注释流程[35]从原始全基因组测序数据中生成的。数据采集信息详见附录A中的第S1节。

2.2 泛基因组学分析和两步特征选择过程

图2（a）描述了泛基因组学分析的过程。首先，我们以沙门氏菌基因注释数据为输入，使用泛基因组分析工具Roary [36]进行泛基因组分析，以生成基因存在矩阵。然后，为了反映基因组之间的差异，我们从基因存在矩阵中删除了所有沙门氏菌基因组共享的核心基因，以获得附属基因存在矩阵。

其次，我们使用基因注释数据作为输入，通过基于快速傅里叶变换程序的多序列比对（MAFFT）[37]对沙门氏菌全基因组测序数据进行多序列比对，以获得核心基因比对数据。随后，我们使用单核苷酸多态性（SNP）位点[38]工具从核心基因比对数据中检测SNP，并最终输出核心SNP矩阵。

如图2（b）所示，为了解决维度灾难导致的抗生素耐药性预测不准确的问题，我们提出了一种基于卡方检验[39]和条件互信息最大化算法[27]的两步特征选择过程，以快速筛选出与抗生素耐药性高度相关的基因。首先，基于对5种沙门氏菌抗生素[即阿莫西林-克拉维酸钾（AUG）、头孢曲松（AXO）、氯霉素（CHL）、氨苄西林（AMP）和头孢西丁（FOX）]的耐药性，我们进行了卡方检验[式（1）]，从辅助基因和核心SNP中筛选p值小于0.05的沙门氏菌耐药基因。然后，我们采用条件互信息最大化算法[式（2）]来评估沙门氏菌耐药关键基因对每种抗生素的相对重要性。基于相对重要性，我们进一步筛选了与5种抗生素高度相关的沙门氏菌耐药基因。附录A中的第S2节详细介绍了条件信息最大化算法。

χ2x,y=NAD-BC2A+CA+BB+DC+D
Ix;y|z=IEx,z+IEy,z-IEx,y,z-IEz

式中，x和y分别表示来自沙门氏菌样品的基因和沙门氏菌耐药性的标签；N表示沙门氏菌样本总数；A表示带x基因的沙门氏菌抗生素耐药性的样本数量；B表示带x基因的沙门氏菌抗菌敏感性样本数量；C代表无x基因的沙门氏菌抗菌耐药性样本数量；D表示无x基因的沙门氏菌抗微生物敏感性样本数量。IE表示信息熵[40]，I表示在z基因条件下具有x基因和沙门氏菌抗生素耐药性标签y的沙门氏菌样本的条件互信息。

2.3 SARPLLM模型

在此，我们提出了一种SARPLLM模型，该模型使用沙门氏菌附属基因特征和从两步特征选择过程中获得的SNP特征作为输入，并学习潜在的抗生素耐药性关系以预测沙门氏菌样本的抗生素耐药性。如图3所示，SARPLLM由三个步骤组成：数据整合和提示工程、建模和微调，以及SARPLLM预测。

2.3.1 数据整合和提示工程

提示（prompt）是大语言模型的输入文本。角色扮演是一种流行的提示工程技术，即在提示中包含了对大语言模型在完成任务时应扮演角色的描述。在本任务中，我们提供以下提示，使SARPLLM理解输入数据的含义和预期输出：

"Prompt": "You are an expert in Salmonella antimicrobial-resistance prediction, and you will receive gene feature sequences. Please output the prediction results."

由于大语言模型性能对自然语言输入的精确细节非常敏感，并且由于核心SNP特征和附属基因存在特征的模式不同，因此我们试图将这两种特征的模式转换为自然语言描述来实现数据整合。在这里，我们将核心SNP特征的元素值转换为“*”“A”“G”“C”和“T”，从而表示沙门氏菌样本的核心SNP位点分别为“缺失值”“腺嘌呤”“鸟嘌呤”“胞嘧啶”或“胸腺嘧啶”。我们还将辅助基因存在特征中的元素值设置为“1”或“0”，以表示基因是否出现在沙门氏菌样本的基因组中。

由于先前的研究[41‒42]指出，大语言模型的预测性能更多地依赖于正确的值，而不是特征名称，因此我们首先列出了需要预测的抗生素名称，然后以公式（2）评估得到的相对重要性顺序列出沙门氏菌耐药性特征的值。在此，我们使用空格符号来间隔不同的耐药特征。如"Input": "AMP: A C * 1 ..."。通过这种方式，我们将数据集转换为SARPLLM可以识别的句子。

2.3.2 建模和微调

SARPLLM是基于Qwen2大语言模型[28]和LoRA [29]建模的。更具体地说，SARPLLM采用名为Qwen2 [28]的预训练大语言模型作为其基本分类器。然后，我们在沙门氏菌耐药性数据集上通过LoRA方法训练SARPLLM，以专门化其预测沙门氏菌耐药性的功能，并提高其预测性能。其中，LoRA是一种参数高效微调方法，将权重矩阵更新限制在低秩[29]。SARPLLM优越的预测性能在于它能够利用预训练Qwen2中编码的广泛知识，因此仅需要少量的沙门氏菌抗生素耐药标记数据。

由于语言模型在不改变架构或损失函数的情况下对非语言任务进行微调和处理[41]，因此我们使用默认的交叉熵损失[32]来微调SARPLLM。对于用于微调的每个训练样本，我们定义训练模板如下：

"Prompt": "You are an expert in Salmonella antimicrobial-resistance prediction, and you will receive gene feature sequences. Please output the prediction results."

"Input": "AMP: A C * 1 ... 0", "Output": “1".

2.3.3 SARPLLM预测

在微调SARPLLM之后，我们从SARPLLM解析每个输入样本的预测输出结果。由于大语言模型的预测性能更多地依赖于正确的值，而不是特征名称[41‒42]，因此SARPLLM只需要输出“1”或“0”来指示样本是否具有耐药性或敏感性，而不需要输出“resistance”或“sensitivity”的文本字符串。例如，如果SARPLLM输出“1”，那么该样本的最终预测结果解析为具有抗生素耐药性。

2.4 QSMOTEN算法

在本节中，我们基于SMOTEN算法构建了优化算法QSMOTEN，并提供了一种线路简化和线路映射方法来实现QSMOTEN算法，从而为缓解抗生素耐药性预测中耐药和敏感沙门氏菌样本数量的显著差异提供了解决方案。

SMOTEN算法[18]是针对无序数据的SMOTE算法的改进。为了优化大规模沙门氏菌样本的SMOTEN算法的时间复杂度，本研究提出了基于量子计算的QSMOTEN算法，该算法使用相似性作为k近邻计算的距离度量，将特征的名称和值编码为量子态，并使用SWAP测试[33]线路计算样本之间的距离。QSMOTEN算法及其相关量子线路分别由算法1和图4描述。

2.4.1 量子态编码

对于样本集S={ϕii=0,1,…,N-1}，每个样本由F个特征组成，每个特征最多可以有T个取值ϕi={xijj=0, 1,…, F-1;xij=0,1,…,T-1;F>1, T>1}。这里，N表示总样本量；ϕi是样本集S中的第i个元素；xij是ϕi中的第j个样本特征。QSMOTEN通过公式（3）将特征编码为以下量子态：

ϕi=12a-1∑v=02a-1vxiv

式中，a=log2 F，b=log2 T，并且xiv∈t|t=0, 1, 2,…, (b-1)。a是量子位的数量，b也是量子位的数量，v表示第v个特征的位置；当v≥F时，xiv=0⊗b。xiv是无序的样本特征。ϕi是样本 ϕi的量子态。

在这里，我们展示了量子态的制备过程：

（1）我们将量子态初始化为0⊗a+b。

（2）我们将Hadamard门（H）应用于a位量子比特处[公式（4）]，以表示特征名称的编码。例如，0110表示第六个（二进制下用0110表示）特征。

H⊗a0⊗a+b=12a-1∑v=02a-1v0⊗b

（3）我们应用多重控制NOT门（MCX）将a位量子比特设置为控制位。然后，我们将Pauli-X门应用于b位量子比特以反转其值。量子态的结果可以用公式（5）表示。例如，当a位量子比特表示v时，b位量子比特被反转为xiv。

ϕi=MCX(12a-1∑v=02a-1v0⊗b)=12a-1∑v=02a-1vxiv

2.4.2 沙门氏菌样本之间的相似性

QSMOTEN算法通过计算样本之间的相似度来找到前k个最相似的邻居样本。相似性定义如下：

Simϕi,ϕj=∑k=0F-1xiv⊙xjv

式中，xjv为无序样本特征；⊙表示等价操作；ϕj为样本集S中的第j个元素。

如图4所示，我们采用SWAP测试线路，通过以下三个步骤计算相似度[公式（6）]：

步骤1：该线路以两个量子态ϕi和ϕj使用相同数量的量子比特作为输入，同时将一个辅助量子比特初始化为0。

步骤2：该线路将Hadamard门（H）应用于辅助量子比特，并在辅助量子比特为1时，应用Fredkin门（CSWAP）以交换ϕi和ϕj。

步骤3：该线路再次对辅助量子比特施加Hadamard门（H），然后对辅助量子比特进行测量。

如附录A中的第S3节所示，测量结果的概率与相似性之间的关系可以用公式（7）来描述：

Simϕi,ϕj=F-2a1-1-2P1  

这表明两个样本之间的相似性随着测量概率P1的降低而增加。因此，两个样本之间的相似性可以通过测量概率P1来确定。这里，P表示测量得到某种状态的概率。

2.4.3 QSMOTEN算法的时间复杂度分析

假设总共有N个样本，每个样本由F个序列特征组成，并且每个序列特征可以有T个可选值。SMOTEN算法需要计算每对样本之间的距离共N2/2次，每次计算都需要进行比较F次。因此，距离计算的时间复杂度为ON2F。

QSMOTEN算法首先将每个样本编码为量子长度为log2 F+log2 T的量子态，因此所需时间复杂度为ON2(log F+log T)。然后，SMOTEN算法使用带有log2 F+log2 T个Fredkin门的SWAP测试线路来计算样本之间的距离。这个过程的时间复杂度为ON2(log F+log T)。因此，QSMOTEN算法距离计算的总时间复杂度为ON2(log F+log T)。

基因样本通常具有T=4种特征，其中，每个特征的值是"A" "T" "G"或"C"。所以，log T是一个具有较小值的常数，通常会被忽略。因此，与SMOTEN算法相比，QSMOTEN算法可以将时间复杂度由ON2F降低到ON2log F+log T。

2.5 沙门氏菌耐药性预测平台

基于泛基因组学分析结果和SARPLLM模型，我们建立了一个基于知识图谱[29]的沙门氏菌耐药性预测在线平台。沙门氏菌耐药性预测在线平台采用Django [43]作为后端服务架构，以实现对用户访问的监测和响应。前端使用Echart进行知识图可视化。沙门氏菌耐药性预测在线平台可以根据用户上传的沙门氏菌基因特征文件对多个抗生素耐药性进行在线预测。此外，我们的平台不仅显示沙门氏菌数据集的泛基因组学分析结果，还为用户提供了一种下载原始和分析数据的便捷方式。该平台有4个主要模块。

（1）抗生素耐药性预测模块：该模块为用户提供了一个上传沙门氏菌基因特征文件的界面；并且，该模块还提供SARPLLM模型进行沙门氏菌耐药性在线预测和结果可视化的服务。

（2）泛基因组学分析结果模块：该模块将沙门氏菌抗生素耐药性数据集的泛基因组分析统计结果可视化。

（3）基因样本抗菌知识图模块：该模块构建了一个有向图，描述基因、样本和抗生素之间的关系，并可视化它们之间的关系。

（4）数据下载模块：该模块提供原始数据和泛基因组学分析数据的下载功能。

3 结果

3.1 抗生素耐药性预测模型的实验结果

为了回答我们提出的第一个科学问题，我们展示了泛基因组学分析过程、两步特征选择过程和抗生素耐药性预测模型比较实验的结果。首先，通过执行第2.2节中描述的泛基因组学分析过程，我们在附录A的第S4.1节中展示获取的附属基因存在矩阵。其次，我们在附录A的第S4.2节中展示获取的核心SNP矩阵。然后，通过两步特征选择，我们筛选了分别对应于每种抗生素（即AUG、AXO、CHL、AMP和FOX）的沙门氏菌耐药基因的强相关特征。这些相关特征在附录A的第S4.3节和第S4.4节中呈现。通过执行两步特征选择算法，我们选择前5个重要基因特征在附录A的表S3中展示。再次，我们使用SARPLLM、逻辑回归（LR）、随机森林（RF）[44]、极限梯度增强（XGBoost）[45]、支持向量机（SVM）[46]、多层感知器（MLP）和耐药性预测神经网络（RPNN）模型（详见附录A中的第S5节）对5种抗生素（AUG、AXO、CHL、AMP和FOX）进行抗生素耐药性预测。LR、RF、XGBoost、SVM和RPNN的配置参数见附录A中的第S6.1节和第S6.2节。

SARPLLM采用批处理学习，其中，批处理大小为4，且训练周期为4。训练使用AdamW优化器[47]，学习率为10-5。学习调度器类型设置为多项式。SARPLLM模型的更多架构参数在附录A中的第S6.3节呈现。考虑到沙门氏菌数据集中耐药和敏感抗菌标签的不平衡，以及大语言模型在预测任务中常用的综合评价指标，我们使用F1评分来评估模型的预测性能。

对于每种抗生素，我们分别将前N=10, 20, 30, 40, 

50个与沙门氏菌耐药性相关的特征作为输入。然后，我们进行4次重复测试的三重交叉验证，并统计确定了预测指标的平均值。图5显示了AUG、AXO、CHL、AMP和FOX的预测结果。

图5显示，在只有10个耐药特征时，所有模型的预测性能都大于85%。此外，随着耐药特征的数量从10个逐渐增加到50个，所有预测模型的评估指标都会出现波动，然后趋于稳定，这表明我们提出的两步特征选择方法可以准确地筛选和保留与抗生素耐药性相关的特征，从而减小输入所需的耐药特征的数量，同时保持所有模型的高性能预测能力。

为了进一步分析SARPLLM与其他模型之间的性能差异，我们针对5种抗生素，对具有50个输入耐药特征的SARPLLM与其他模型之间进行了T检验[48‒50]。预测结果的统计信息记录在附录A中的第S7节。检验结果见表1和附录A中的表S4。表1显示，在大多数情况下，SARPLLM的F1评分明显优于LR、RF、XGB、SVM、MLP和PRNN模型（p < 0.05），表明我们提出的SARPLLM模型在多个抗生素数据集下，其抗生素耐药性预测方面具有显著的性能优势，因此具有较好的泛化能力。此外，由于我们的输入数据中存在一定量的缺失值，但SARPLLM仍然具有最佳的预测性能，这意味着SARPLLM能够应对具有缺失数据的情况，具有出色的鲁棒性。

3.2 QSMOTEN的实验结果

为了回答我们提出的第二个科学问题，我们分别使用虚拟量子机和物理量子机展示了实验结果。

3.2.1 在虚拟机上的实验结果

我们假设有4个样本ϕi (i∈[0-3])。每个样本有4个特征，每个特征的值为"A" "T" "G"或"C"。本实验以ϕ0="ATCG"、ϕ1="ATGC"、ϕ2="AAGT"和ϕ3="TATA"为例，验证QSMOTEN算法的有效性。

基于上述假设，我们提供了一个量子线路（图6）来计算ϕ0和ϕ1之间的相似性。附录A中的第S8节提供了计算剩余样本对（ϕ0ϕ2、ϕ0ϕ3、ϕ1ϕ2、ϕ1ϕ3和ϕ2ϕ3）之间对比相似性的量子线路。对于每个样本对，我们为每个实验设置了104次测量。Qiskit [51]使用"aer_simulator"模拟器在理想条件下模拟了实验。我们采用公式（7）计算相似性，模拟结果记录在表2中。

表2显示，QSMOTEN计算的相似度接近样本对的实际相似度，这表明我们提出的QSMOTEN算法可以正确计算样本之间的相似度，为量子计算机进行数据增强提供了一种有效的方法。

3.2.2 在量子物理机上的实验结果

由于量子计算机可用的硬件支持有限，目前物理量子机的保真度较低。因此，我们采用ϕ0="A"、ϕ1="T"和ϕ2="A"作为示例，以验证QSMOTEN算法的有效性。这三个样本以以下形式编码：ϕ0=ϕ2=0和ϕ1=1。基于上述假设，我们开发了图7（a）和（b）所示的量子线路，分别计算ϕ0和ϕ1之间的相似度以及ϕ0和ϕ2之间的相似性。

对于每个样本对，我们设置了104次测量次数。实验在“骁鸿”量子计算机上进行测量。“骁鸿”量子计算机的量子处理器参数详见附录A中的第S9节。图7（c）和（d）分别显示了样本ϕ0="A"和ϕ1="T"相似性的测量结果，以及样本ϕ0="A"和ϕ2="A"的测量结果。图7（c）显示了量子线路[图7（a）]的测量结果分别为P0=0.4808和P1=0.5192。将测量结果代入方程式（7），计算得到ϕ0="A"和ϕ1="T"的相似度为0，这与实际相似度0相同。图7（d）显示了量子线路[图7（b）]的测量结果分别为P0=0.8018和P1=0.1982。通过将测量结果代入方程式（7），发现样本ϕ0="A"和ϕ2="A"之间的相似度为0.7769，接近实际相似度1。因此，“骁鸿”量子计算机上的实验结果表明，QSMOTEN算法可以正确计算样本对之间的相似性，证明了量子计算方法在量子物理机器上加速SMOTEN算法的潜力。

3.3 沙门氏菌耐药性预测在线平台

为了回答第三个科学问题，我们建立了一个基于知识图谱的沙门氏菌耐药性预测在线平台。该平台提供4种在线服务：耐药性预测模块、泛基因组学分析结果模块、基因-样本-抗生素知识图谱模块，以及数据下载模块。图8（a）展示了抗生素耐药性预测模块，该模块有两个功能：一个是选择文件以指定格式上传沙门氏菌基因特征文件；另一个是预测并可视化抗生素耐药性预测的结果。图8（b）展示了泛基因组学分析结果模块，该模块展示了沙门氏菌泛基因组中基因的数量和分布。用户可以将鼠标移动到饼图中的某一基因上，以获取该基因的详细信息。此外，用户可以将鼠标移动到直方图上，以确定基因组中存在多少泛基因组中的基因。图8（c）展示了基因-样本-抗生素知识图谱模块。图中的蓝点代表菌株样本实体，绿点代表抗生素实体，黄点代表基因实体，线条代表实体之间的关系，线条上的文本标签描述了关系的类型。用户可以将鼠标移动到实体或关系上，以突出显示该实体或相邻关系。此外，当鼠标选择时，实体的属性也会显示出来。图8（d）显示了数据下载模块，用户可以通过点击“下载”按钮获得相应的数据。

4 讨论

由于基因突变和抗生素的滥用，具有耐药性的沙门氏菌菌株的数量不断增加，对公共卫生安全构成了挑战。为了快速准确地预测沙门氏菌抗生素耐药性，本研究创新性地整合了大语言模型和量子技术，以缓解沙门氏菌抗生素耐药性全基因组测序数据的维度灾难和样本不平衡问题。为缓解沙门氏菌耐药性预测遇到的维度灾难问题，我们通过泛基因组分析和两步特征选择，选择了与抗生素高度相关的基因。接下来，我们基于Qwen2 [28]大语言模型构建了一个用于沙门氏菌耐药性预测的SARPLLM模型，该模型将沙门氏菌样本转换为自然语言，并使用LoRA对预训练的Qwen2进行微调。如图5所示，随着输入的耐药特征数量从10个变化到50个，所有预测模型的评价指标都先增加后稳定或略微下降。评价指标先增加的原因是，预测模型的性能随着耐药特征数量的增加而提高。然而，当预测模型中输入太多与抗生素耐药性无关的特征时，实质上在模型中引入了大量噪声。这些不相关的特征增加了预测模型的结构复杂性，最终导致预测性能的显著降低。图5和表1的实验结果显示SARPLLM在5种抗生素数据集上表现相对较好，因此认为该模型具有较好的泛化能力。同时，由于SARPLLM擅长处理缺失数据以提供最佳预测性能，因此认为该模型具有较好的鲁棒性。

受益于量子技术的发展，量子计算可以成倍地提高经典算法的计算效率，从而出现了大量基于量子计算的算法加速研究[52‒54]。例如，Zha等[52]引入了网格点匹配和特征原子匹配，通过将问题编码为二次无约束二进制优化模型来加速分子对接中的采样，从而使药物发现中的分子对接效率提高了1000倍。另外，Shu等[53]提出了一种适用于任何连续函数的量子积分算法，与经典积分算法相比，该算法通过将计算复杂度从ON降低到O(N)，呈现出二次项的加速优势。Liu等[54]设计了一种用于经典信息压缩的量子方法，该方法利用了隐子群量子算法，证明了具有给定群结构的数据可以以与隐子群问题相同的查询复杂度进行压缩，同时比最著名的经典算法快得多。

因此，对于目前采用平衡数据类别的数据增强算法处理大规模高维全基因组序列数据中，存在的计算效率低下的问题，本研究提出了基于SMOTEN算法和SWAP测试量子线路的QSMOTEN。QSMOTEN算法的时间复杂度分析表明，该算法将计算样本之间距离的关键步骤的时间复杂程度从线性水平ON2F降低到对数水平ON2log F+log T。此外，在虚拟机（表2）和物理机[图7（c）和（d）]上的模拟实验表明，QSMOTEN算法既可以准确计算样本之间的距离，又可以通过量子计算加速SMOTEN算法。

为了解决目前缺乏专门的沙门氏菌耐药性预测在线平台的问题，我们在研究中通过整合网络技术和知识图谱技术构建了一个大语言模型平台。该平台由4个模块组成：抗生素耐药性预测模块、泛基因组学分析结果模块、基因-样本-抗生素知识图谱模块以及数据下载模块。该平台不仅为用户提供方便的沙门氏菌耐药性预测服务，还将泛基因组学分析结果可视化。此外，该平台采用知识图谱技术以高可扩展性存储沙门氏菌基因组数据和抗生素耐药性数据。

尽管我们在研究中基于大语言模型和量子计算开发了沙门氏菌抗生素耐药性的预测平台（代码在附录A中的第S10节），但这项工作有两个缺点。首先，沙门氏菌耐药性预测涉及复杂的生物学和遗传学知识，目前的大语言模型很难完全理解和准确地表示这些知识，这降低了预测的准确性。此外，大语言模型的性能在很大程度上取决于训练数据集的质量和数量。沙门氏菌耐药性预测领域可用的高质量和多样化的数据集不足，限制了大语言模型的预测性能。其次，量子计算技术仍处于早期发展阶段，量子计算受到量子硬件处理器能力的限制。大多数量子计算算法只能进行数学分析或在量子计算机的高性能模拟器上运行。因此，在这些算法能够在物理机器上验证并应用于工程之前，还有很长的路要走。

总之，我们未来的研究将侧重于整合多源数据和领域知识，以提高基于大语言模型的沙门氏菌抗生素耐药性预测平台的准确性。我们还将尝试开发更稳定可靠的量子硬件，以增加量子计算机在沙门氏菌耐药性数据增强中的应用。

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