创面管理的新进展——糖尿病创面的微环境响应型生物活性敷料设计及按需调控策略

薛亚楠 ,  周俊平 ,  鲁莹 ,  张慧玲 ,  陈柏霖 ,  董绍安 ,  薛雅雯 ,  詹侃 ,  陈成 ,  孙燚 ,  吴溯帆 ,  金利群 ,  柳志强 ,  郑裕国

Engineering ›› 2025, Vol. 48 ›› Issue (5) : 247 -276.

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Engineering ›› 2025, Vol. 48 ›› Issue (5) : 247 -276. DOI: 10.1016/j.eng.2025.01.018
研究论文

创面管理的新进展——糖尿病创面的微环境响应型生物活性敷料设计及按需调控策略

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Advancements in Wound Management: Microenvironment-Sensitive Bioactive Dressings with On-Demand Regulations for Diabetic Wounds

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摘要

糖尿病创面（diabetic wounds, DWs）是糖尿病的严重并发症之一，其复杂的病理生理微环境导致发病率和死亡率居高不下。当前，传统创面管理策略难以应对这种复杂性。随着对DWs愈合机制研究的深入，研究者已开发了多种生物活性敷料以调节创面微环境。这些研究形成了“微环境响应型按需调控”策略，旨在通过响应创面动态变化的需求来实现精准的治疗。然而，现有的文献中尚无关于创面微环境主动和被动按需调控策略的系统综述。本文首先分析DWs区别于急性创面的独特致病机制和微环境特征，随后系统综述了针对创面微环境的主动、被动及按需调控策略，探讨此领域的主要挑战，并提出提高生物活性敷料疗效和特异性的潜在创新方向。本文旨在将个性化治疗模式与DWs的病理生理状况相结合，指导未来按需管理研究的发展，最终改善患者预后。

Abstract

Diabetic wounds (DWs) are a major complication of diabetes mellitus, characterized by a complex pathophysiological microenvironment that is associated with elevated morbidity and mortality. Conventional management strategies often fail to address the multifaceted nature of these wounds effectively. Recent advancements in understanding the mechanisms of DW healing have spurred the development of a plethora of bioactive dressings designed to interact with and modulate the DW microenvironment. These innovations have culminated in the introduction of the “microenvironment-sensitive with on-demand management” paradigm aimed at delivering precision therapy responsive to dynamic changes within DW. Despite these advancements, the current literature lacks a comprehensive review that categorizes and evaluates active, passive, and on-demand approaches that address the DW microenvironment. Herein, we describe the unique pathogenic mechanisms and microenvironmental characteristics that distinguish DW from normal acute wounds. This review provides an extensive overview of contemporary active and passive management strategies incorporating on-demand management principles designed for DW microenvironments. Furthermore, it addresses the principal challenges faced in this therapeutic domain and outlines the potential innovations that can enhance the efficacy and specificity of bioactive dressings. The insights presented here aim to guide further research and development in the on-demand management of DW to improve patient outcomes by aligning personalized therapy modalities with the pathophysiological realities of DW.

关键词

糖尿病创面 / 微环境响应型生物活性敷料 / 按需调控

Key words

Diabetic wounds / Microenvironment-sensitive bioactive dressing / On-demand regulation

引用本文

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薛亚楠,周俊平,鲁莹,张慧玲,陈柏霖,董绍安,薛雅雯,詹侃,陈成,孙燚,吴溯帆,金利群,柳志强,郑裕国. 创面管理的新进展——糖尿病创面的微环境响应型生物活性敷料设计及按需调控策略[J]. 工程（英文）, 2025, 48(5): 247-276 DOI:10.1016/j.eng.2025.01.018

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1 引言

糖尿病是一种由遗传和环境因素共同引发的代谢紊乱疾病。作为全球最普遍的慢性病之一，其影响人群已达5.37亿。预计到2030年糖尿病患者将增至6.43亿（2045年达7.83亿）[1]。如糖尿病足溃疡创面（diabetic wounds, DWs）是糖尿病最常见的并发症之一，患者终生发病率为19%~34%。DWs复发率高，大约40%的患者在初次愈合后一年内复发，三年内复发率达60%，五年内复发率进一步升至65%。此外，糖尿病足溃疡患者的五年死亡率是无足溃疡糖尿病患者的2.5倍[2‒3]。

尽管多年来研究者们致力于针对DWs的微创治疗制剂的探索与开发，但现有治疗方案仍缺乏适应创面微环境变化的策略。此外，这些疗法常常通过非特异性作用机制实现疗效，很可能对全身健康产生不利影响并引发潜在的毒性副作用，限制了靶向治疗效率。生物活性敷料通过整合高分子材料、纳米科学和工程科学在内的跨学科方法，为个性化临床应用治疗提供了广阔的前景：①为患者提供优异的依从性和舒适性[4]；②通过建立持续稳定的药物递送系统，实现根据特定的临床情况动态调整释放效率、半衰期和装载率[5‒6]；③功能化设计可靶向识别生物标志物和环境条件，实现按需药物释放[7‒8]；④表面修饰增强了敷料对细胞外基质的亲和力，促进细胞迁移和增殖[9‒10]；⑤与微环境指标相结合，实现治疗效果的可视化和治疗进展的实时监测[11‒12]。

随着对DWs难愈性愈合机制理解的不断深入，研究人员已开发出多种基于合成高分子材料、多糖和肽的生物活性敷料[13‒15]。过去30年间，全球DWs生物活性敷料领域的研究者累计申请了3000余项相关专利，并发表300余篇学术论文；且研究数量呈显著上升趋势，这一趋势通过专利申请量与文献发表量的逐年增长得到了印证[图1（a）和（b）]。值得注意的是，糖尿病足溃疡患者的5年死亡率是未患足溃疡糖尿病患者的2.5倍，这凸显了临床治疗的严峻挑战[2]。尽管已有综述型文章系统总结了DWs的病理特征及生物活性敷料的研究进展，但随着对DWs愈合机制复杂性的深入理解，现有的创面管理策略仍需持续优化[16]，这对微环境响应型生物活性敷料的精准化、按需调控设计提出了更高要求。当前，针对不同生物活性敷料优缺点及挑战的系统性综述型文献仍较为匮乏，尤其是对主动与被动调控策略的整合研究仍然较少（这些策略旨在通过动态调节DWs失衡的微环境，从而实现更高效的治疗[17‒19]）。

本文以创面管理的历史背景为开端，重点分析了DWs与急性创面在病理生理状态上的核心差异。随后，本文系统梳理了DWs微环境中固有的促炎因子、氧化应激等有害因素，并阐述了通过生物活性敷料实现主动调控与被动调控的差异化策略。此外，本文深入探讨了生物活性敷料在临床转化中面临的关键挑战问题。最后，本文提出了未来研究的重点方向：通过多学科交叉优化敷料设计，推动靶向治疗DWs策略向精准化、个体化方向发展。

2 创面管理的历史

创面管理的历史源远流长，早在公元前2000年左右，埃及人与中国人便开始使用天然疗法治疗创面。埃及人主要采用蜂蜜，而我国《神农本草经》详细记载了多种草药的应用[20‒21]，如图1（c）所示。至19世纪，随着医学知识的积累，创面管理策略发生重大变革：1859年，Louis Pasteur提出干性创面愈合理论（dry wound healing, DWH）[22‒24]，强调保持创面干燥，如图1（d）所示。然而，20世纪中叶，George Winter通过开创性实验证明湿润环境可加速创面愈合，由此提出湿润创面愈合（moist wound healing, MWH）理论。这一理论的核心在于维持创面湿润状态，通过优化微环境显著提升愈合效率，最终推动了临床创面管理模式的根本性转变[25‒27]，如图1（e）所示。

针对糖尿病湿性创面愈合的多种产品已在临床试验中开展测试（表1）。随着生物制造与材料科学的发展，生物活性敷料应运而生，其能够通过感知创面微环境的动态变化实现精准响应[28‒31]。这类敷料通过主动或被动策略实现创面管理效率的提升：被动按需敷料通过实时响应创面微环境（如pH、酶浓度）或生物标志物释放药物，无需外部干预即可完成靶向递送，相较于传统疗法，此方法通过减少非特异性药物暴露，显著提高了治疗效果与生物相容性；相比之下，主动按需敷料则通过设计对特定外部刺激（如光、温度）的响应机制，实现药物释放时空特异性的精准调控，这种策略通过优化药物剂量与作用时长，进一步提升了治疗的特异性与效率。上述创新表明，未来创面管理可通过开发智能敷料，即能动态感知微环境并自适应调节治疗行为的材料，最终实现个性化精准医疗[图1（f）]。

3 急性创面与糖尿病创面的愈合机制差异

创面愈合是一个涉及内外部因素的复杂生物修复过程，其动态进程可分为止血、炎症、增殖和重塑四个相互关联的阶段。在此过程中，血小板、中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等多种类型细胞，以及相关生物分子通过协同作用促进创面愈合[32]，如图2所示。上述机制的核心目标在于修复受损皮肤组织并恢复其结构完整性[33‒34]。

如图2（b）所示，在创面损伤初期的止血阶段，组织血管迅速收缩。活化的血小板通过与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）蛋白相互作用形成纤维蛋白凝块，从而阻止过度出血并形成抵御细菌及外来病原体的保护屏障。此外，血小板释放的趋化因子可增强免疫反应，吸引更多免疫细胞迁移至创面部位，推动炎症反应的启动[35‒37]。

在炎症反应阶段，受损细胞通过升高损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的浓度，促进白细胞（尤其是中性粒细胞和单核细胞）向创面聚集和迁移。此外，由单核细胞分化而来的巨噬细胞主要表现为M1表型，这些M1型巨噬细胞通过释放大量促炎细胞因子，驱动炎症反应的启动与维持。通过这一机制，M1型巨噬细胞不仅清除创面坏死组织及细胞碎片，还可有效清除病原体[38‒40]，如图2（c）所示。

随着创面进入增殖期，角质细胞、成纤维细胞、M2型巨噬细胞和内皮细胞广泛活化并形成协同作用。这类协同作用可通过促进血管生成和细胞迁移，为肉芽组织形成及胶原合成提供必要条件。一方面，角质形成细胞通过上皮-间质转化来响应外界刺激，迁移能力显著增强，从而促进表皮层重建[41‒43]；另一方面，成纤维细胞分化为促纤维化表型和肌成纤维细胞，推动创面收缩的同时促进ECM沉积，在此阶段，肉芽组织利用纤维蛋白凝块作为支架，促进巨噬细胞和血管新生[36,44]。内皮细胞在适度缺氧和细胞因子刺激下，α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）有效促进新生血管的形成和成熟。此外，在这一阶段，大量M2型巨噬细胞产生，释放转化生长因子-β （transforming growth factor-β, TGF-β）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等愈合因子，协同调控上述细胞功能[44‒47]，如图2（e）所示。

随后，创面发展到重塑阶段，成纤维细胞和肌成纤维细胞仍然是调控这一阶段的核心细胞。最初，成纤维细胞通过分泌成熟胶原纤维逐步替代早期纤维蛋白凝块，并促使胶原类型从III型向I型转化，最终形成结构致密的成熟瘢痕[48‒49]。此外，TGF-β的高表达与机械张力的持续作用共同诱导肌成纤维细胞分化，此类细胞通过分泌α-SMA形成收缩表型：α-SMA锚定于细胞黏附位点（如纤维连接蛋白），引发肌成纤维细胞收缩，从而对ECM施加机械张力，进一步促进创面收缩与闭合[50‒51]。当愈合完成后，多数参与的细胞通过凋亡或迁移退出创面，残留的ECM重组形成最终的瘢痕组织[44]，如图2（f）所示。

然而，创面愈合过程受创面微环境影响，包括外部条件（如温度、湿度、氧气水平）和内部条件（如pH、细菌定植）。这些因素通过复杂机制影响微环境中关键细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞）的行为，并调节ECM水平[52]。尽管急性创面和DWs的愈合过程在总体轨迹上大致相似，但DWs作为慢性难愈性创面，在每一个关键阶段仍存在显著差异。表2系统对比了二者在愈合各阶段的差异[35‒37,39‒40,43,45,48‒49,53‒67]。下一节将深入探讨DWs微环境的核心特征，阐明其对开发精准治疗策略的重要性（图3）。

4 DWs的微环境特征

如前所述，DWs呈现出阻碍愈合的复杂微环境，其特征包括持续炎症反应、高血糖水平、活性氧（reactive oxygen species, ROS）持续累积、pH波动和缺氧。这些不利因素协同作用，导致感染风险增加，血管生成受阻，最终延缓创面愈合。相比之下，急性创面微环境相对简单，并没有这些复杂不利因素的挑战，因而有更高效的愈合进程。解析DWs愈合的动态机制对设计靶向生物活性敷料至关重要。此类敷料需针对性调控微环境关键因素（如炎症反应、高血糖、ROS累积、pH失衡及缺氧），从而显著促进创面愈合。

4.1 高糖

DWs的愈合能力受损主要源于晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products, AGEs）积累引起的病理生理级联反应，且高血糖是AGEs形成的主要驱动因素。AGEs的过量生成可促进胞浆内ROS大量增加，进而引起促炎介质[如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）]的表达水平升高，并导致核苷酸寡聚化结构域（nucleotide oligomerization domain, NOD）样受体家族含pyrin结构域3（pyrin domain-containing 3, NLRP3）炎性小体激活。这一级联反应延长了炎症反应并使其复杂化，进一步阻碍创面愈合[68‒70]。

此外，大量研究发现，AGEs的过度积累会对关键愈合细胞（包括成纤维细胞、角化细胞和内皮细胞）的迁移和增殖能力产生不利影响。这些细胞活动对于新组织的形成和创面愈合至关重要[71‒75]。此外，AGEs通过抑制脯氨酰羟化酶活性干扰胶原交联，导致胶原纤维排列紊乱，阻碍组织重塑。此类胶原重塑障碍将引发新生组织抗张强度下降及结构脆弱性增加[76‒78]。

再者，AGEs的持续积累可引发糖尿病患者微血管病变，导致损伤组织的血液供应减少。血液供应不足会阻碍氧气与营养物质向创面输送，从而直接破坏愈合进程[79‒81]。综上，这些机制相互作用，形成负反馈循环，显著延缓DWs的愈合过程。

4.2 持续的炎症反应

持续的炎症反应与创面愈合障碍密切相关，其中受损的免疫微环境扮演核心调控角色。这种病理状态涉及多重机制，包括ROS过量生成、巨噬细胞极化失衡和细胞焦亡。这些因素通过级联反应持续放大氧化应激与炎症反应，最终在DWs部位形成紊乱的免疫微环境。如前所述，DWs微环境中AGEs的过量生成会加剧氧化应激，促进ROS释放。同时，内源性抗氧化系统[如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）]活性降低，导致对超氧阴离子的清除能力下降，进一步升高ROS水平。过量的ROS破坏细胞功能，抑制细胞增殖和分化，影响组织的正常结构和功能，最终加剧炎症反应，阻碍创面愈合[82‒84]。

巨噬细胞在DWs的免疫微环境紊乱中起关键作用。在DWs特有的高血糖和氧化应激刺激下，巨噬细胞倾向于向促炎M1型极化，释放大量炎症介质和细胞因子，加剧炎症反应。相反，修复型M2巨噬细胞的生成减少，导致抗炎因子和修复介质分泌不足。因此，无法有效控制炎症使得创面的炎症期延长，从而延缓创面愈合进程[56,85]。值得注意的是，DWs中存在异质性巨噬细胞亚群，包括高表达破骨细胞标志基因的群体，其表型特征突破传统M1/M2型极化形式[86]。此外，M1型巨噬细胞的过度活化可增加细胞焦亡风险，进而加重免疫微环境紊乱。例如，NLRP3炎性小体的激活与M1型巨噬细胞极化密切相关，这不仅促进了巨噬细胞焦亡，也促进了促炎细胞因子IL-1β的释放。综上，上述机制不仅导致局部炎症失控，还通过病理级联反应持续破坏组织修复稳态，最终延缓创面愈合[87‒89]。

4.3 持续感染

研究人员收集了50例糖尿病患者的创面拭子样本，发现DWs普遍存在多种微生物感染[90]。糖尿病患者常伴有免疫功能下降，这显著增加创面细菌感染风险；反复的细菌感染进一步延缓DWs的愈合进程[91‒92]。首先，细菌感染引发免疫反应，导致促炎细胞因子过度表达，加剧炎症反应[93]。同时，细菌及其毒素可以直接破坏ECM的关键成分，如胶原蛋白和弹性蛋白，破坏其维持创面结构完整性和修复质量的核心功能[94‒95]。此外，细菌感染促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）的上调，抑制其天然抑制剂[如金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs）]，进一步破坏ECM降解和再生之间的平衡，加剧组织修复障碍。另一方面，细菌代谢物和毒素的产生消耗了创面微环境中的氧气和营养物质，显著增加了创面愈合所需的代谢负担[96‒100]。

然而，有研究表明，创面微生物的定植与黏附会最终形成生物膜，这一病理实体较单纯微生物感染更具危害性[101‒102]。此类生物膜由复杂微生物群落构成，其核心特征在于微生物紧密附着于组织表面，并被ECM构成的保护层包裹。该多层结构通过以下机制显著增强耐药性：一方面，ECM屏障限制抗生素渗透；另一方面，生物膜内微生物协同分泌免疫抑制因子，削弱宿主免疫清除能力，导致感染持续存在且难以根除。因此，生物膜的存在不仅使创面感染的治疗策略复杂化，更显著提高了临床治疗失败的风险[103]。

4.4 缺氧

氧气在创面愈合中起着关键作用，其效应在创面愈合的初始阶段尤为显著。新形成的急性创面通常暴露在缺氧环境中，通过激活炎症反应和促进血管生成来促进愈合过程的启动[104‒105]。然而，与急性创面经历的短暂缺氧不同，DWs面临长期的慢性缺氧，导致愈合过程持续受阻。首先，长期慢性缺氧影响细胞功能。研究表明，内皮细胞在慢性缺氧条件下表现出血管收缩增强和黏附能力异常，从而增加血管病变风险。此外，高血糖和缺氧的共同作用会维持巨噬细胞的慢性炎症状态[106‒107]。其次，缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1, HIF-1）在缺氧环境下的调控异常会加剧病理进程。HIF-1在调节氧稳态中起关键作用，协调细胞增殖、迁移和血管生成等几个生物过程，以使细胞适应低氧水平[108]。在急性创面愈合过程中，HIF-1激活刺激多种生长因子（包括VEGF）产生，从而促进血管生成。然而，在DWs中，高血糖水平环境可通过脯氨酸羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain proteins, PHDs）介导的机制促进缺氧细胞中HIF-1α的羟基化和HIF-1活性的抑制。导致HIF-1关键靶基因（如VEGF）的表达降低，加剧血管形成障碍和组织缺血情况，严重损害DWs的愈合过程[109‒111]。此外，HIF-1的抑制还可削弱巨噬细胞的迁移活性和自然杀伤细胞的杀菌能力，可能增加创面感染的风险[112‒114]。

高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）作为糖尿病创面的一种潜在治疗方式，其作用机制主要是通过提高创面局部氧浓度，增强受损组织的氧输送能力。临床研究表明，HBOT可通过提高VEGF水平和抑制TNF-α表达，显著促进DWs愈合[115]。Huang等[116]进一步证实，HBOT可促进成纤维细胞增殖和内皮细胞血管生成，有助于DWs愈合。然而，HBOT的适应症相对严格，根据现行指南，并非所有类型的DWs均适合HBOT。具体而言，HBOT更适合于临床分级3级及以上或近期接受过清创手术的创面；对于2级及以下情况，HBOT未能显著降低截肢率或提高治愈率，因此不建议使用。此外，Lalieu等[117]进行了系统回顾，发现HBOT在非缺血性DWs中的疗效有限，且无法预防无外周动脉闭塞疾病患者的截肢。部分研究指出，HBOT难以实现持续氧供[118]；因其对血管化不良创面的氧气输送存在局限性，治疗后局部氧水平迅速下降[119]。此外，作为全身性供氧策略，HBOT还可能引发组织高氧相关并发症，包括氧毒性（如癫痫发作）、眼部损伤、气压伤、低血糖及白内障[119‒124]。综上，基于现有证据，HBOT的疗效常被认为不能达到预期疗效[125]。

4.5 因子紊乱

在DWs微环境中，愈合过程受到病理、生物分子和细胞因子紊乱的显著影响，具体表现在以下关键方面。首先，促炎因子与基质降解酶的过度累积是核心病理特征，主要包括AGEs、ROS及MMPs的异常积累。在高糖环境下，过量葡萄糖通过非酶促糖基化反应与蛋白质结合形成AGEs，这不仅会导致核因子-κB（nuclear factor κB, NF-κB）等炎症信号通路的激活，还会刺激炎症细胞的聚集和相关细胞因子的释放。此外，AGEs通过与细胞表面的晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products, RAGE）结合，显著促进ROS生成[68,126]。糖尿病患者创面组织内ROS的过量生成可进一步破坏MMPs与TIMPs的动态平衡，导致MMPs的过度活化及TIMP表达下调[127‒129]。MMPs是包含23种以上亚型的锌依赖内肽酶家族，可特异性降解胶原蛋白、弹性蛋白等ECM成分，且在DWs的愈合过程中具有双重作用[130]。在正常生理情况下，MMPs可促进ECM重塑及创面愈合过程中的组织重建。然而，在DWs的病理微环境情况下，MMPs过量产生，可导致ECM过度降解，从而损害创面结构完整性，导致愈合延迟[127]。

其次，细胞因子表达紊乱主要表现为TNF-α、IL-1β等促炎因子的过度激活及抗炎因子（如IL-10）的低水平表达。这种失衡导致炎症反应异常增强且持续存在，同时抑制了愈合后期的关键修复进程[131]。Wang等[132]通过对临床组织样本的分析发现，与正常皮肤组织相比，DWs中TGF-β、VEGF等关键修复因子活性降低或表达量减少。这类损伤影响胶原沉积和血管生成，从而延缓创面修复进程。此外，抗菌肽的分泌减少削弱了DWs对细菌感染的抵抗力，增加了感染风险。研究还表明，与健康皮肤相比，DWs的表皮细胞中抗菌肽LL-37水平较健康皮肤显著降低[133]。上述细胞因子的协同紊乱不仅阻碍DWs的愈合进程，更凸显了复原这些因子的动态平衡以促进愈合进程的重要性。

4.6 动态pH紊乱

皮肤的自然pH值通常保持在4~6的弱酸性范围内，这一特性主要由表皮细胞分泌的有机酸所维持，使之形成天然的抗菌屏障。酸性环境通过抑制微生物增殖有效阻止感染[134]。传统研究认为，急性创面在愈合过程中pH值呈现动态变化：从初始的碱性逐渐转向酸性，最终稳定至皮肤正常弱酸性状态[135]。这种pH调节模式有助于促进细胞增殖和组织重建。相比之下，慢性或感染性创面通常呈现持续碱性环境（pH值为7.15~8.90）[136]。然而，Strohal等[137]对30例慢性创面的研究显示，其平均pH值可高达9.25，显著偏离正常范围。其机制可能涉及微生物代谢产物影响，如脲酶可导致局部pH升高。在一项对137个创面的研究中，121个创面（88.3%）的敷料中含有大量的氨，这可能是由于脲酶催化尿素分解并释放出氨[138]。此外，创面环境中较高的pH值亦可反向促进细菌生长和增殖，从而形成了恶性循环，循环往复增加创面细菌感染的风险[139]。

然而，对于专门为慢性创面（如DWs）设计的pH响应型敷料的性能表现，学界存在不同观点，尤其在酸性或碱性条件下的响应机制方面。目前大多数已报道的DWs治疗用生物活性敷料被设计为在酸性环境下降解，但这一策略可能与动物实验模型和临床实际创面之间的差异有关。在动物实验中，敷料疗效研究通常始于创面初期，而此阶段可能对应于愈合早期的炎症期（此时微环境呈酸性）。值得注意的是，创面pH值具有动态变化特征，它取决于创面愈合进程、微生物定植情况、感染状态和炎症反应水平等因素。例如，慢性创面在愈合早期阶段可以表现出短暂的酸性pH值；相比之下，感染的创面比未感染的创面更倾向于维持持续的碱性环境[140]。此外，如果创面表现出明显的局部炎症反应，这也会使创面微环境的pH值显著降低。

5 DWs按需调控的生物活性敷料策略

既往针对DWs的管理策略往往局限于表面症状的碎片化治疗。然而，随着生物活性敷料技术的进步和对DWs微环境的深入解析，DWs的管理策略已经向微环境响应型的被动和主动按需管理的策略发展（图4）。本文综述了微环境响应型主动按需管理策略，使生物活性敷料能够通过外部刺激响应技术（如温度、光照、超声和磁场）主动调节糖尿病创面微环境。相反，微环境响应型的被动按需管理策略利用物理和化学原理自适应创面环境的变化。例如，部分敷料整合智能材料，可在特定温度或湿度条件下调节药物释放行为，从而针对创面环境自然变化（如高血糖、缺氧或pH值波动等）自适应释放治疗药物，同时维持稳定的治疗效果。此类精密管理策略可最大限度地减少组织毒性和副作用，同时实现了基于创面特征微环境条件的精准按需调控，显著提升了DWs的治疗效果。与传统的DWs的管理策略相比，这类创新策略具有显著优势，包括更优的药物释放效能、个体化适配性、降低患者负担，以及改善治疗结局与依从性。尽管创新策略具备上述显著优势，我们仍需全面评估不同敷料材料及策略的优势、局限及潜在不良反应。表3 [140‒161]对相关结果进行了系统性对比。

5.1 微环境响应型被动按需调控策略

5.1.1 葡萄糖响应型调控

高血糖是影响DWs愈合的关键因素。现有敷料的功能局限性主要表现为对复杂创面微环境的响应迟缓，导致疗效不佳。当前研究聚焦于开发葡萄糖响应型生物活性敷料，通过整合葡萄糖敏感材料以增强其对创面葡萄糖浓度的动态响应能力。传统的葡萄糖响应材料主要基于刀豆蛋白A（concanavalin A, Con A）、葡萄糖氧化酶（glucose oxidase, GOx）和苯硼酸（phenylboronic acid, PBA）衍生物。Con A是一种从豆角中提取的植物凝集素，对非还原性α-D-甘露糖、α-D-葡萄糖、N-乙酰-D-氨基葡萄糖和多糖的C-3、C-4和C-6位未修饰的羟基具有可逆的高亲和力。Mansoor等[162]将Pluronic F-127、壳聚糖和Con A结合在一起，开发了一种用于葡萄糖响应型递送速效胰岛素的闭环聚合物系统。在他们的设计中，Con A凭其葡萄糖响应特性作为“监测器”以感知外部葡萄糖浓度的变化[162]。然而，Con A的生物相容性限制了其临床应用。因此，如何在维持生物活性的同时提升Con A的生物安全性仍是未来研究的关键方向[163‒164]。分子修饰和表面功能化是解决这些挑战的潜在策略。

GOx催化葡萄糖和氧反应生成葡萄糖酸和过氧化氢（H2O2）。研究表明，该反应产生的H2O2可能对创面组织造成损伤。因此，有效控制和利用葡萄糖氧化酶产生的过氧化氢，对于设计用于伤口敷料的葡萄糖响应型水凝胶至关重要。Ren等[141]提出了一种具有双层结构的生物活性敷料，敷料外层由海藻酸钠/GOx复合水凝胶和菠萝蛋白酶底物组成，能够通过光合作用产生氧气，驱动GOx催化创面局部葡萄糖产生H2O2，实现靶向抗菌；内层微针层注入过氧化氢酶（catalase, CAT），减少H2O2积累引起的组织氧化应激，抑制巨噬细胞向促炎表型极化，并促进成纤维细胞增殖和血管新生，最终促进DWs愈合[图5（a）]。有研究者认为对于显著细菌感染的DWs，通过GOx催化作用产生的H2O2可以进一步促进愈合。例如，Zhou等[142]设计了一种葡萄糖响应的生物活性敷料，如图5（b）所示，其以壳聚糖偶联L-精氨酸与GOx改性透明质酸为基质，通过席夫碱反应原位交联形成。在创面高糖微环境中，GOx催化葡萄糖氧化生成H2O2，触发H2O2与L-精氨酸的级联反应，释放一氧化氮（nitric oxide, NO），协同抑制细菌增殖及促炎因子表达，同时诱导M2型巨噬细胞极化，显著促进细菌感染性DWs愈合。

在体液中，苯硼酸衍生物表现出可调节的电离平衡的性质，其电离状态受周围葡萄糖浓度的显著影响。具体来说，这些衍生物可稳定地与葡萄糖分子结合，从而改变自身的电离平衡。在特定pH条件下，具有较低pKa值（pKa：酸解离常数的负的以10为底的对数）的苯硼酸衍生物更容易释放质子，产生带负电荷的活性位点，并更易与葡萄糖中的羟基发生相互作用。因此，有研究尝试通过亲电基团修饰苯硼酸衍生物来增强其葡萄糖反应性[165]。例如，在Lu等[143]开发的敷料中，引入带有亲电基团的氟苯硼酸（fluorophenylboronic acid, FPBA）作为葡萄糖敏感组分，该组分显示出出色的葡萄糖检测能力[图5（c）]。在未来生物活性敷料的研究中，探索苯硼酸改性策略将是一个重要的方向。除了引入上述亲电基团外，精确调整苯硼酸衍生物结构[如引入可以与葡萄糖分子上的多个位点（如羟基和氨基）进行动态协同相互作用的官能团]，将是提高其葡萄糖检测灵敏度和特异性的关键。苯硼酸衍生物通过氢键和范德华力等多点非共价相互作用机制可显著增强其与葡萄糖的亲和力。

5.1.2 pH响应型调控

创面的pH值会随愈合过程的变化发生波动，因此可作为生物活性敷料中药物释放的动态且精准的调控指标。基于此，研究者通过调控pH响应机制，减少药物突释频率及相关副作用，从而提高DWs护理的治疗效果。为此，研究者利用动态席夫碱键交联明胶与苯甲醛修饰的Pluronic F-127载药胶束，开发了一种pH响应型生物活性敷料[144]。这种生物活性敷料具有pH敏感性、自修复特性和可注射性，使靶向药物直接递送到DWs成为可能。通过将具有抗氧化、抗炎和抗菌作用的姜黄素包裹于胶束中，并引入了镁基微型马达，可赋予该敷料主动生成氢来清除ROS并减轻炎症的能力[图6（a）]。此外，也有研究巧妙地利用DWs的pH动态变化，设计出一种具有pH比色指示功能的敷料。Xu等[145]开发了一种Janus敷料，其亲水性纤维素层含抗氧化剂及pH敏感型红甘蓝花青素，疏水性聚己内酯层则掺入抗菌剂氯己定。红甘蓝花青素的pH敏感性使敷料能够动态响应DWs愈合过程中微环境的pH变化。同时，可通过编程对颜色变化进行数字化分析，并将数据传输至智能手机，为患者及医护人员提供实时创面监测[图6（b）]。

此外，开发能够响应DWs中pH的动态变化并对pH调节提供反馈的水凝胶是当前研究的核心热点之一。Cui等[140]利用微流控技术设计了一种兼具pH与调节功能的生物活性敷料。该敷料主要由含‒COOH的水凝胶微球和‒NH2成分组成，能够在DWs的潮湿环境中释放或吸附氢离子，从而实现对创面pH值的动态调节。在创面愈合早期（止血及炎症阶段），该敷料维持低pH微环境以抑制细菌感染并促进血管生成；而在后期增殖与重塑阶段，其pH调节能力可适应碱性环境，促进细胞增殖与组织再生[图7（a）]。此外，Xia等[146]开发了一种基于糖肽的pH调节敷料，其组分包括己二酸二酰基肼（diacylhydrazine adipat, ADH）或醛（aldehyde, OHA）修饰的透明质酸（hyaluronic acid, HA），以及多巴胺修饰的聚（6-氨基己酸）[opa-modified poly（6-aminohexanoic acid）, PADA]。该敷料是通过席夫碱键和金属络合方式交联合成的。在体外模拟的创面早期阶段（中性微环境），敷料羧基去质子化释放H+，使pH降至微酸性水平（pH约为6.5）；随着敷料溶胀，肼基团暴露并质子化为NH3+结构，吸附游离H+，驱动pH逐步回升至中性。动物实验表明，该敷料在早期炎症阶段促进微环境pH从微碱性向微酸性转变，诱导巨噬细胞向M2型极化以加速炎症消退；愈合中后期，pH从中性恢复至微酸性，促进成纤维细胞募集及胶原重塑；最终pH动态变化协同增强血管生成，加速创面愈合[图7（b）]。

5.1.3 抗氧化、抗炎、抗感染调控

活性氧的过度积累是DW的氧化应激过程中面临的巨大挑战，同时使抗炎和抗感染的过程更加复杂化。这一问题已成为治疗DW的生物医学策略的主要研究热点。Shi等[147]旨在通过用二硫键修饰的超支化聚乙二醇二丙烯酸酯，生成二硫化物键合的超支化聚乙二醇（disulfide-bonded hyperbranched polyethylene glycol, HB-PBHE）来调节DWs中的氧化应激[图8（a-I）]。进一步通过迈克尔加成反应交联巯基化透明质酸（thiolated hyaluronic acid, SH-HA）和HB-PBHE [图8（a-II）]，同时掺入姜黄素脂质体和银纳米颗粒（silver nanoparticles, AgNPs），最终合成了一种多功能生物活性敷料[图8（a-III）] HA@Cur@Ag，其特征是具备ROS响应性和抗氧化、抗菌、抗炎特性[图8（a-IV）]。体内外实验均证明该聚合物体系具有良好的生物相容性，能够有效负载和释放姜黄素脂质体和银离子，并通过清除ROS、杀菌、抗炎作用和促进血管生成等多种机制促进糖尿病创面愈合。

同时，Jia等[148]开发了一种由简单的六肽[谷氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸（glutamate-phenylalanine-methionine, EFM）]构建的ROS响应型超分子聚合物体系，该体系通过固相肽合成（solid-phase peptide synthesis, SPPS）法制备，不需要额外的ROS响应型连接体或修饰。肽EFM被设计为包含特定的氨基酸，每个氨基酸赋予其功能所需的基本物理化学属性。在这六肽内，谷氨酸残基赋予其亲水性，增强在水中的溶解度；苯丙氨酸残基的疏水性对于驱动促进系统自组装的π-π堆积相互作用至关重要；甲硫氨酸残基对ROS产生反应，通过清除ROS赋予系统对ROS的反应能力和抗氧化活性。如图8（b-I）所示，这种六肽超分子水凝胶可以封装治疗药物，如VEGF和姜黄素，并进行自组装。在暴露于ROS后，甲硫氨酸残基被氧化为甲硫氨酸亚砜（methionine sulfoxide, MetO），从而破坏水凝胶内的疏水相互作用，导致水凝胶的降解和包裹药物的释放。体外和体内研究表明，这种敷料具有ROS清除剂和药物输送载体的双重功能，可有效促进糖尿病创面愈合[图8（b-II）]。此外，Li等[149]开发了一种生物活性敷料，使用改良的静电纺丝策略制备，能够在静电纺丝过程中将丹参-邦格-葛根草药化合物（Salvia miltiorrhiza Bunge-Radix Puerariae herbal compound, SRHC）纳入明胶（gelatin, Gel）/聚L-乳酸[poly(L-lactic acid), PLLA]纳米纤维纱线中。这种创新的方法使敷料既具有静电纺纳米纤维的优良微观结构，又具有纺织织物的稳健力学性能[图8（c）]。该敷料的抗炎特性主要归因于SRHC的存在，而SRHC已被证明具有良好的抗炎和抗氧化特性。研究表明，SRHC加入Gel/PLLA纳米纤维可显著促进人皮肤成纤维细胞（human dermalfibroblasts, HDFs）的附着和增殖，同时也显著抑制M1型巨噬细胞促炎因子的分泌。

为了追求更精确的靶向抗菌疗法，Yang等[150]设计了一种兼具细菌响应性自激活抗菌特性和纳米酶功能的生物活性敷料制备策略。他们合成了一种pH响应型H2O2自补充复合纳米酶（MSCO）和负载乳酸氧化酶（PPEL）的pH/酶敏感细菌响应的三嵌段胶束。随后，这些成分被包裹在由L-精氨酸修饰的壳聚糖（chitosan, CA）和苯硼酸修饰的氧化葡聚糖（phenylboronic acid-modified oxidized dextran, ODP）组成的水凝胶中，形成了一个级联细菌响应的自激活抗菌复合平台。这些水凝胶被设计用于检测和响应细菌代谢微环境中的多种因素，通过细菌代谢物转换实现靶向抗菌作用和生物膜消除[图9（a）]。目前，非抗生素敷料治疗感染是一个重要的研究领域。Pranantyo等[151]设计了一种不含抗生素、金属化合物或纳米粒子的生物活性敷料。他们通过向阳离子聚咪唑-马来酰亚胺（polyimidazolium-maleimide, PIM-Mal）骨架中加入N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC），合成了一种具有抗生物膜和抗氧化性能的聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）基水凝胶。PIM-Mal和NAC通过巯基马来酰亚胺点击化学法共价连接到水凝胶基质中。PIM-Mal首先通过poly-Radziszewski反应合成，形成以二胺为末端的PIM，随后用马来酸酐修饰PIM。通过交联四臂聚乙二醇-硫醇（four-arm PEG-thiol, PEG-4SH）和四臂聚乙二醇-马来酰亚胺（four-arm PEG-maleimide, PEG-4Mal），并添加PIM-Mal和NAC，最终制备成水凝胶，命名为PPN [图9（b）]。

5.1.4 多种因子响应型调控

如前所述，DWs以AGEs和MMPs的异常累积为病理特征，呈现更为复杂的病理进程及较差的修复效率。AGEs通过激活炎症信号通路诱导持续性炎症反应，导致促炎微环境形成并抑制组织再生进程。相反，MMPs的异常高表达可引起胶原纤维及细胞外基质成分的病理性降解，破坏细胞迁移所需的完整基质结构，进而阻碍创面再上皮化进程。基于上述病理机制，构建具有分子靶点响应特性的敷料是改善DWs的有效策略。

受AGEs中存在的多个手性位点的启发，Xing等[152]设计了一种具有手性结构特征的生物活性敷料，在敷料上修饰肽后，其能够特异性结合和去除AGEs。这种敷料的基本材料由L/D-苯丙氨酸衍生物（LM2/DM2）的自组装纳米纤维构成，纳米纤维与HA通过氢键物理交联形成最终的手性生物活性敷料（HA-LM2-RMR）。此外，加入抗菌肽以制造出具有显著抗菌特性的敷料。该敷料可与AGEs上的手性位点进行特异性结合，增强敷料对AGEs的原位吸附能力，旨在提供抗菌治疗的同时，在原位去除DWs中的AGEs。体内和体外实验表明，使用HA-LM2-RMR手性敷料有助于减少AGEs、清除多重耐药菌、减轻炎症、促进细胞迁移和刺激血管生成。这使得感染的DWs在14天内完全愈合，这为创面愈合提供了一种很有前景的治疗方法[图10（a）]。Sonamuthu等[153]开发了一种主要由金属螯合二肽（L-肌肽）、姜黄素纳米粒子和生物相容性丝蛋白（SF）组成的MMP-9响应型敷料[图10（b-I）]。在该复合物中，L-肌肽二肽（β-丙氨酸-组氨酸）的组氨酸残基可以螯合MMP-9活性位点的Zn2+离子并使其失活[图10（b-II）]。此外，当将敷料应用于创面时，姜黄素纳米粒子通过姜黄素的酚基和丝蛋白的β片层结构形成强的疏水相互作用，进而发挥抗菌活性。这种由MMP调节的生物活性敷料已被证明能有效地灭活MMP-9并抑制体内DWs模型的细菌生长，从而提高DW愈合效率。

5.1.5 温度和湿度响应型调控

温度波动作为DWs炎症反应、感染状态及愈合进程的关键生物学标志物，具有明确的临床监测价值。温度响应型敷料通过感知创面微环境温度变化，可实现材料特性动态调控（包括相态转变、机械刺激递送及靶向药物控释），从而建立实时反馈治疗系统。其核心功能材料聚N-异丙基丙烯酰胺[poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAm]通过N-异丙基丙烯酰胺（N-isopropylacrylamide, NIPAm）单体自由基聚合反应制备，分子结构包含亲水性酰胺基团（‒CONH‒）与疏水性异丙基单元[‒CH(CH3)2‒]，具有约33 ℃的最低临界溶解温度（lower critical solution temperature, LCST）。当环境温度低于LCST时，PNIPAm通过酰胺基团与水分子间的氢键作用维持聚合物链伸展构象；当温度超过LCST（如生理温度37 ℃）时，氢键断裂引发异丙基单元聚集形成疏水微区，通过疏水相互作用驱动聚合物链收缩并发生溶胶-凝胶相变[166‒167]。基于该特性，PNIPAm在DWs治疗中具有双重作用机制：通过温度触发的凝胶化过程实现创面机械闭合；同时作为药物载体实现治疗因子的精准递送。Sun等[154]利用PNIPAm的相变特性构建了与海藻酸钠半互穿聚合物网络，并引入抗氧化型C70富勒烯衍生物作为免疫调节组分。体内外实验表明，该生物活性敷料具有优异的生物相容性，在体温刺激下表现出显著的温度响应收缩特性，可加速DWs的机械闭合进程[图11（a）]。另一类温度响应材料聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（Pluronic F-127）三嵌段共聚物也被应用于温度响应型生物活性敷料开发。Chen等[155]通过多巴胺（dopamine, PDA）接枝改性构建了负载活体藻类与枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）的生物活性敷料。基于Pluronic F-127的LCST特性（接近生理温度），该敷料在低温下保持溶胶态便于递送，接触创面后快速凝胶化实现原位固定。PDA接枝层赋予敷料强黏附性，同时活体藻类持续释放氧气改善创面缺氧微环境，枯草芽孢杆菌通过分泌抗菌肽抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成，协同促进感染性DWs的高效修复[图11（b）]。

DWs常因过量渗出液积聚导致传统敷料性能受限。现有敷料在湿润微环境中难以维持黏附稳定性和有效控制组织收缩的能力，仅能提供被动覆盖而无法主动促进创面闭合。针对此问题，Theocharidis团队[156]开发了一种基于创面湿度响应的机械收缩型敷料。该创新性敷料采用双层复合结构：①由亲水性聚氨酯（hydrophilic polyurethane）构成的非黏附性背衬层；②由丙烯酸接枝N-羟基琥珀酰亚胺酯与壳聚糖交联形成的生物黏附层。该应变编程贴片独特地整合了干态交联机制与水合响应形状记忆特性，当应用于湿润的DWs时，其展现出强效、持久且可选择性剥离的黏附性能，同时实现对创面的精准机械调控，通过缓解边缘应力集中效应促进创面收缩[图11（c）]。

5.2 微环境响应型主动按需调控策略

5.2.1 超声响应型调控

超声引导靶向局部药物递送技术具有靶向治疗、按需释放、微创介入及通过非热效应实现精准时空调控等核心优势。基于此，Huang等[157]开发了一种超声响应型敷料，其创新性整合了有可视化pH指示功能的花青素与可降解PLLA微胶囊超声响应型抗生素递送系统，并将整合后的体系包埋于氨基功能化四臂聚乙二醇（aminofunctionalized tetra-PEG, Tera-PEG-NH2）与N-羟基琥珀酰亚胺功能化四臂聚乙二醇（N-hydroxysuccinimide-functionalized tetra-PEG, Tera-PEG-NHS）交联形成的可注射PEG水凝胶基质中。如图12（a）所示，含花青素的水凝胶可通过分析图像RGB信号实现感染及慢性创面的可视化pH监测，当检测到感染时，超声可触发按需治疗。此外，依托超声的聚焦能力，该敷料可实现抗生素释放的时空精准调控。

5.2.2 磁响应型调控

磁场是一种非侵入性且具有高度适应性的物理干预手段，在临床治疗应用方面具有巨大潜力。基于此，He等[158]开发了一种用于治疗感染性DWs的磁响应型敷料[图12（b）]。该敷料具有优异的磁热转换效能与抗氧化颗粒缓释功能，可实现对深部感染创面的磁热治疗并促进创面微环境重塑。其主体结构采用微针阵列形态，可穿透硬化痂皮及细菌生物膜，将负载的治疗性纳米颗粒递送至感染组织深层。在交变磁场作用下，敷料尖端的铁磁性纳米颗粒通过磁热转换产生可控热能，有效清除创面生物膜并促进创面愈合。此外，Shou等[159]进一步构建了基于聚乙二醇二丙烯酸酯（polyethylene glycol diacrylate, PEGDA）的增强型磁触发敷料，整合硫醇包覆磁性颗粒（thiol-coated magnetic particles, TMP）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的成纤维细胞与角质形成细胞以及胰岛素，并通过精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartate, RGD）细胞黏附三肽序列进行表面功能化[图12（c-I）]。体内外实验证实，在动态磁场作用下，该磁触发敷料可显著促进细胞增殖、细胞外基质沉积及血管新生，通过机械调控细胞生物功能活性实现创面修复增效。此外，如图12（c-II）和（c-III）所示，该敷料可利用移动磁体产生的动态磁场调控胰岛素释放，实现创面微环境中葡萄糖水平的精准调控，从而优化创面愈合结局。

5.2.3 光响应型调控

整合光催化与光热技术的生物活性敷料不仅具备优异的湿润愈合特性，还可通过调控光照时长与辐照强度实现治疗过程的精准控制。该特性在显著提升愈合效率的同时有效降低副作用，为DWs治疗提供了创新策略。在此基础上，Chen等[160]开发了一种可见光触发型敷料，其核心成分为嵌入壳聚糖/透明质酸凝胶基质的载氢二氧化钛纳米棒（hydrogen-incorporated titanium oxide nanorods, HTON）。治疗过程中，敷料内的HTON利用DWs高糖微环境中的葡萄糖作为牺牲剂，在可见光催化下实现持续产氢与局部糖耗竭，从而抑制AGEs合成及其受体表达[图13（a-I）]。该机制通过调控糖代谢稳态促进组织修复再生，为DWs治疗提供了新思路[图13（a-II）~（a-IV）]。此外，Zhu等[161]进一步构建了近红外（near-infrared, NIR）光触发型敷料，其基质为铜掺杂聚多巴胺纳米颗粒（copper-doped polydopamine nanoparticles, CuPDA NPs）、二甲双胍活性成分，以及苯硼酸修饰透明质酸（hyaluronic acid modified by phenylboronic acid, HA-PBA）和多巴胺修饰明胶（gelatin modified by dopamine, Gel-DA）构成的pH/葡萄糖双响应体系。CuPDA NPs赋予敷料卓越的NIR光响应特性，可在数分钟内杀灭超过95%的细菌，并促进铜离子缓释以刺激血管新生。体内外实验证实，该NIR光触发敷料通过感染控制、炎症调控、血管新生促进及细胞外基质沉积加速等协同机制，显著提升创面愈合质量[图13（b）]。

6 总结与展望

鉴于DWs复杂的病理微环境及其治疗面临的重大挑战，生物活性敷料已成为医学与材料科学领域的研究焦点。为使此类敷料能感知创面愈合环境动态变化并实现按需调控，以达成个性化、高效且患者友好的治疗方案，未来研究应重点关注以下核心要素：

（1）智能响应策略：此类生物活性敷料整合灵敏监测系统，可实时感知光热效应、pH波动及葡萄糖水平等环境参数变化。通过该机制，敷料能依据创面状态自动调节治疗因子的释放，从而提升其疗效与适应性[11‒12,14,168‒169]。

（2）递送系统构建与集成：采用金属有机框架、脂质体和无机纳米颗粒等聚合物基质结构，此类敷料能精准运输和释放药物、细胞、生长因子及酶等关键治疗成分。先进微纳递送系统通过时控剂量释放策略，实现药物释放与创面愈合阶段的精准匹配[170‒174]。此外，三维打印技术的应用可实现基于患者创面的具体形态（形状、尺寸及深度）进行个性化定制敷料。精确的几何匹配提高了敷料与创面的贴合度，从而增强治疗效果[175‒177]。该技术还可构建传统制造工艺难以实现的复杂内部结构（如微通道、梯度孔隙率或特定药物释放模式），通过结构拓扑的优化实现药物释放速率的精准调控[178‒180]。

（3）生物相容性与降解性：所用材料需满足对人体无毒副作用且具有可控生物降解性的双重标准，以降低环境影响，即材料的化学性质与降解速率也需纳入考量[181‒184]。

（4）机械性能优化：提升弹性、柔韧性及力学强度等性能指标对敷料功能至关重要。这些特性显著影响敷料的舒适性与适配性，尤其对于不规则创面或活动部位创面更为关键。例如，通过引入氢键作用与金属配体配位计，可使敷料的黏附性能、自修复能力及抗疲劳特性增强，从而使其能够动态适应创面形态变化，进而提升整体治疗效果[185‒189]。静电纺丝纳米纤维技术还可用于构建纳米纤维增强型复合生物活性敷料，这类材料继承了纳米纤维体系的先进特性——包括模拟细胞外基质纤维的形态结构（如柔韧性、弹性及高比表面积），最终实现与创面的优异适配性[190‒191]。

（5）传感器集成与监测功能整合：开发含集成微型传感器阵列的智能敷料，以实现湿度、温度和pH值水平等关键生理指标的实时监测。该技术体系通过传感-反馈闭环机制，实现治疗方案的动态调整，并构建与医疗团队的实时数据交互通路，从而确保个性化医疗的即时实施与精准干预[192‒194]。

（6）多功能集成设计：通过整合止血、促进组织再生和抗感染等功能，实现医疗效率提升与综合成本控制的双重目标。该技术路径需要未来材料科学、生物医学与化学等多学科的交叉协作[195,196]。

尽管生物活性敷料提供了先进的治疗方案，但其临床应用仍面临着多重挑战。首先，纳米递送系统或生物制剂等创新材料的引入带来显著的生物安全问题，需要进行严格的生物相容性评估并符合监管标准。FDA批准途径的选择在很大程度上取决于敷料的具体特性以及它们与现有医疗器械的区别。使用标准或常用材料的敷料可能有资格获得510(k)许可，该许可适用于与已经合法上市的医疗器械实质等同的医疗器械[图14（a）]。但是，如果敷料中含有未在当前监管标准下分类的创新材料，则可能需要采用De Novo分类途径[图14（b）]，即适用于没有合法销售的新型低中、等风险的医疗器械。对于具有药物缓释机制等复杂功能的敷料，因其涉及中等风险等级，可能需遵循最严格的上市前批准（pre-market approval, PMA）程序——该程序要求开展涵盖临床前研究与临床试验的全维度评估体系[197]，如图14（c）所示。此外，从技术验证维度分析，未来需建立完整的体内外相关性评价模型，重点关注材料在体内环境中的降解动力学特征、药物缓释规律及其对创面愈合与炎症调控的影响[198‒200]。此外，开发符合临床需求的高效低成本制造工艺及精准递送系统，是提升生物活性敷料治疗指数与患者依从性的关键突破方向[204‒205]。

自贝卡普勒明（becaplermin）凝胶（RegranexTM）获批以来，FDA没有批准任何新的DWs护理产品。这主要归因于创面愈合的复杂机制——其干预过程需调控多种细胞类型与信号通路，这与靶向单一分子通路的癌症治疗存在本质差异。值得注意的是，相较于肿瘤研究，创面护理研究领域的资金投入存在显著差距，这直接制约了技术创新[206]。然而，随着生物制造技术与合成生物学的发展，未来敷料有望通过精准识别创面特异性生理化学信号实现治疗效能的跃升。生物活性敷料在DWs的治疗领域展现出巨大的应用潜力。基于合成生物学技术，研发者可构建基因工程化改造微生物系统，定向合成特定生物活性分子（如抗生素、生长因子等），并通过材料复合工艺将其直接整合至敷料功能层[207]。此类智能材料体系可响应创面微环境特征（如pH值、酶浓度等），通过程序化可控释放策略实现生物活性分子的精准时空递送，从而优化治疗效果并加速组织再生进程。展望未来，DWs护理将趋向更高效智能的解决方案，为患者提供更安全、精准和便捷的选择，并为糖尿病个性化医疗开辟道路。

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