酒精性肝病背景肝癌患者移植后乙型肝炎病毒再激活和生存率

苏仁义 ,  李辉港 ,  张轩煜 ,  曹林平 ,  杨喆 ,  陈劲岩 ,  郑树森 ,  徐骁 ,  鲁迪 ,  魏绪勇

Engineering ›› 2025, Vol. 49 ›› Issue (6) : 304 -313.

PDF (3195KB)
Engineering ›› 2025, Vol. 49 ›› Issue (6) : 304 -313. DOI: 10.1016/j.eng.2025.03.016
研究论文

酒精性肝病背景肝癌患者移植后乙型肝炎病毒再激活和生存率

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Post-Transplant Hepatitis B Virus Reactivation and Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients with Alcoholic Liver Disease

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摘要

酗酒是公共卫生事业的一个巨大难题。目前，酒精性肝病（ALD）对于肝移植术后乙型肝炎病毒（HBV，简称乙肝）再激活和手术结果的影响仍不清楚。我们回顾性分析包含453名乙肝背景肝癌患者的临床队列（NCT06114251），利用倾向评分匹配（PSM）和敏感性分析来评估ALD对手术结局的影响，通过基准分析比较了21种模型对移植后HBV再激活的预测性能，运用Shapley加法解释（SHAP）算法进行特征筛选和模型解释，并建立纳入酒精因素的HBV再激活指数（AMBRI），将患者分为3个亚组。在该队列中，113例患者（24.9%）在移植前同时诊断为ALD和HBV感染，而340例（75.1%）仅患有HBV感染。合并ALD的患者HBV再激活和肝转移风险显著提高。PSM和敏感性分析显示，ALD队列的5年HBV无再激活生存率（74.9% vs 85.4%）、总生存率（OS, 56.2% vs 70.5%）和肿瘤无复发生存率（RFS, 47.8% vs 63.3%）显著降低。在无HBV再激活的受者中，与单独的HBV相关肝细胞癌（HCC）相比，合并ALD和HBV的HCC RFS更差（log-rank P = 0.026），同时1年以上的OS更差（里程碑P = 0.032）。基准分析锁定了以surv.cforest算法为基础的最佳预测模型，受试者工作特征曲线下面积（AUC）在内部验证中为0.914，在外部验证中为0.884，优于既往的Cox模型（AUC = 0.78）。基于AMBRI的分层划定了三个不同的风险亚组，其中，中高风险组的OS和RFS明显差于低风险组。在本研究中，AMBRI的分层能有效区分移植后结局较差的中高危人群（特别是在移植前合并ALD诊断的患者），强调了加强监测和加强HBV治疗方案的必要性。

Abstract

Alcohol consumption poses an escalating public health challenge. However, the impact of alcoholic liver disease (ALD) on post-transplant hepatitis B virus (HBV) reactivation and surgical outcomes remains inadequately characterized. Herein, we retrospectively analyzed our cohort (NCT06114251) comprising 453 patients with an HBV background. Propensity score matching (PSM) and sensitivity analyses were employed to assess the influence of ALD on surgical outcomes. Benchmark analysis compared the predictive performance of 21 models for post-transplant HBV reactivation. The Shapley additive explanation (SHAP) algorithm facilitated feature ranking and model interpretation. Patients were stratified into three subgroups based on the alcohol-modified HBV reactivation index (AMBRI). Among the cohort, 113 patients (24.9%) had concurrent pre-transplant diagnoses of ALD and HBV infection, while 340 (75.1%) had HBV infection alone. The presence of ALD was associated with an elevated risk of HBV reactivation and liver metastasis. PSM and sensitivity analyses revealed significantly lower five-year HBV reactivation-free survival (74.9% vs 85.4%), overall survival (OS, 56.2% vs 70.5%), and tumor recurrence-free survival (RFS, 47.8% vs 63.3%) in the ALD cohort. In recipients without HBV reactivation, hepatocellular carcinomas (HCCs) arising from both ALD and HBV exhibited inferior RFS (log-rank P = 0.026) and OS beyond one year (landmark P = 0.032) compared to HBV-related HCC alone. Benchmark analysis identified the surv.cforest model as the optimal predictor, achieving an area under the receiver operating characteristic (AUC) curve of 0.914 in internal validation and 0.884 in external validation, outperforming the published Cox model (AUC = 0.78). AMBRI-based stratification delineated three distinct risk subgroups, with the intermediate- and high-risk groups exhibiting significantly worse OS and RFS than the low-risk group. In this study, stratification by AMBRI identified intermediate- and high-risk groups with poorer post-transplant outcomes, underscoring the necessity for intensified surveillance and enhanced HBV treatment regimens, particularly in recipients with pre-transplant ALD.

关键词

肝移植 / 乙型肝炎病毒再激活 / 酒精性肝病 / 机器学习

Key words

Liver transplantation / Hepatitis B virus reactivation / Alcoholic liver disease / Machine learning

引用本文

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苏仁义,李辉港,张轩煜,曹林平,杨喆,陈劲岩,郑树森,徐骁,鲁迪,魏绪勇. 酒精性肝病背景肝癌患者移植后乙型肝炎病毒再激活和生存率[J]. 工程（英文）, 2025, 49(6): 304-313 DOI:10.1016/j.eng.2025.03.016

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1 引言

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，在癌症相关死亡中位列第三[1]。在我国，乙型肝炎病毒（HBV，简称乙肝）感染是HCC的主要病因。然而，随着饮食结构的变化和HBV疫苗接种计划的普及，肝癌在病因学构成方面发生巨大转变，其特征为HBV患病率下降和包含饮酒在内的非病毒风险因素占比不断提高，这成为日益加这剧的公共卫生问题[2‒3]。

肝移植是HCC最有效的治疗方法之一；然而，其疗效常受到高复发率和转移率的影响[4‒5]。其中，HBV再激活是恶性肿瘤移植后免疫抑制治疗的常见并发症，常导致HCC复发[6]。这在我们先前的研究中首次得到证明[7]。HBV和酒精具有全局效应，诱发全身免疫紊乱和多器官病变，而移植后应用免疫抑制方案可能会进一步加剧这种情况[8‒9]。机制方面，酒精可通过激活RAD21介导的DNA修复途径促进HBV相关的HCC进展，随后激活酪蛋白激酶2α1（CSNK2A1）-胰岛素样生长因子II受体（IGF2R）丝氨酸2484信号轴，增强内源性胆固醇的生物合成。此外，胆固醇也会直接与CSNK2A1结合，建立正反馈通路，利用脂肪酸作为氧化磷酸化的主要碳源。这种代谢重编程导致活性氧的过量产生，进一步驱动肿瘤发生。因此，我们认为酒精性肝病（ALD）可能是促进HBV再激活的关键因素。我们之前的研究建立了一个列线图来预测中国患者队列中HBV再激活[7]，在此基础上，考虑到代谢因素也会影响HBV再激活，本研究额外纳入了代谢指标和ALD相关临床参数（两者都在术前很容易获得）[6]。

本研究基于中国真实世界数据库，从代谢的角度评估ALD对HBV相关肝癌肝移植受者术后HBV再激活的影响。

2 材料和方法

2.1 人群

本研究对既往HBV再激活队列开展事后分析，该队列包括2015—2020年间患有肝癌的肝移植受者（附录A中的图S1，临床试验注册号：NCT06114251）[7]。该队列初始包含920例因肝癌接受原位肝移植治疗的患者。纳入标准包括术前HBV诊断和组织病理学证实的HCC。排除指标为没有HBV背景、缺乏记录的酒精摄入量、合并多种恶性肿瘤、再移植、并发门静脉癌栓或总生存期（OS）不足90天，共有467例患者被排除。因此，最终分析共纳入453名患者信息。

HBV再激活队列研究已通过两家移植中心[树兰（杭州）医院和浙江大学医学院第一附属医院]的伦理委员会审批（批准文号：第2020-510号和KY2021014）。在汇总进行集中分析之前，数据均完成匿名化处理。本研究遵循个体预后或诊断多变量预测模型透明报告（transparent reporting of multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD）指南的报告要求（附录A中的表S1）[10]。

2.2 数据采集和临床管理

移植前临床数据为移植前最近一次的临床信息。HBV再激活的预测变量总结于表1中。移植后监测在手术后三个月开始、在稳定期、常规监测关键的HBV标志物，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBV DNA。对受者进行随访至2022年12月31日，最长随访时间为8年。

所有受者均接受标准化的免疫抑制方案，包括白细胞介素2受体拮抗剂、吗替麦考酚酯、他克莫司或西罗莫司，以及早期撤除糖皮质激素。根据《中国肝细胞癌管理肝移植临床指南》，针对HBV复发的标准预防包括终身给予低剂量核苷类似物（如恩替卡韦或替诺福韦）和乙型肝炎免疫球蛋白[11]。由于移植后饮酒和复发对移植结局有潜在影响，我们同样将其纳入研究分析。在整个随访期间，严格监测抗病毒治疗的依从性，确保移植物的最佳存活率。

2.3 数据预处理

预处理包含严格的数据清理，以减轻数据分布偏倚。我们的研究确保数据缺失率低于5%（行级别）且临床特征缺失率低于5%（列级别）（附录A中的表S2）。所有患者数据都符合要求，表明了数据的稳健性。共保留了453名受者和25个移植前变量。缺失值使用默认设置的k最近邻算法进行插补，该算法通过R包“impute”（版本1.70.0）中的“impute.knn”函数实现。

2.4 模型建立、特征选择和模型解释

预处理后的数据集随机划分为80%的训练/验证集和20%的外部测试集，以最大限度地减少过拟合。基准分析结合了网格搜索，使用5倍和10倍交叉验证（CV）评估了21个机器学习模型，确保不同样本量的模型稳定性。使用一致性指数（C-index）评估模型性能。

通过R包“survex”（版本1.2.0）[12]的Shapley加法解释（SHAP）方法明确特征重要性排序和模型的可解释性。特征选择方面，我们按变量的重要性排序，逐步将变量从最初的3个变量依次增加到所有25个临床变量。最终模型综合考虑以下指标：受试者工作特征曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、F1评分、准确性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。

本文使用SHAP方法解释模型揭示临床变量和HBV再激活之间的关系，通过每个特征的survSHAP值，动态量化各变量对HBV再激活的影响。其中，survSHAP值降低表明HBV再激活的风险升高，而survSHAP值升高则提示HBV再激活风险降低。

2.5 分层体系建立与临床意义

利用R包“mlr3”（版本0.19.0）中的“predict_newdata”函数计算每位受者的crank值。随后将crank值标准化为0~120区间，即构成酒精相关乙型肝炎病毒再激活指数（alcohol modified HBV reactivation index, AMBRI）。AMBRI被进一步划分为8个区间，每间个区间为15分。通过分析这8个区间的组合，确定移植后HBV再激活的最佳受者分层阈值。AMBRI分层的主要结局变量为预测肝移植受者HBV再激活，而OS和肿瘤无复发生存率（RFS）等结局事件作为次要评估。

2.6 统计分析

分类变量以数字（百分比）表示，并采用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量以中位数[四分位数范围（IQR）]表示，并采用Kruskal-Wallis检验进行比较。生存曲线的比较通过Kaplan-Meier法结合对数秩（log-rank）检验进行。当生存曲线出现交叉时，采用R包“jskm”（版本0.5.2）进行分段分析。DeLong检验用于比较受试者工作特征（ROC）曲线，使用R包“pROC”（版本1.18.0）中的“compare”函数完成。森林图用于展示各组的风险比（HR），使用R包“survminer”（版本0.4.9）中的“ggforest”函数绘制。

倾向评分匹配（PSM）分析采用1∶2的匹配比例，使用默认的最近邻匹配算法，由R包“MatchIt”（版本4.5.5）完成。倾向评分（PS）通过多因素逻辑回归分析估计得出，纳入受者年龄、性别、血清甲胎蛋白（AFP）水平、移植后酒精摄入/复发和冷缺血时间（CIT）作为协变量。

敏感性分析在以下条件下进行：①排除接受HBsAg阳性供体的受者；②排除有移植后酒精摄入或复发的受者；③排除随访时间不足5年的受者。

本研究中，P < 0.05为具有统计学意义。采用AUC评估模型的预测效能，并通过最大化Youden指数（灵敏度与特异性的平衡）确定最佳阈值。进一步通过决策曲线分析（DCA）和精确召回（P-R）曲线评估模型性能。所有统计分析均使用R软件（版本4.2.1）完成。

3 结果

3.1 肝癌肝移植患者的临床基线特征

共453例肝癌肝移植患者符合本研究纳入标准（图S1），其中113例（24.9%）为移植前诊断为ALD和HBV感染（即AB-HCC），340例（75.1%）仅诊断为乙肝病毒感染（即B-HCC）。完整队列及1∶2 PSM队列的基线特征和手术结果见表1。

匹配前，AB-HCC患者在性别构成中男性比例更高（100.0% vs 87.9%, P < 0.001）。1∶2 PSM控制协变量后，共113例AB-HCC患者与226例B-HCC患者实现匹配。在移植前因素中，我们注意到AB-HCC组的血清总胆固醇（TC）水平较低（匹配前：2.80 [1.99, 3.68] mmol∙L-1 vs 3.20 [2.4343, 4.04] mmol∙L-1, P = 0.001；匹配后：2.80 [1.99, 3.68] mmol∙L-1 vs 3.20 [2.4545, 4.00] mmol∙L-1, P = 0.002）；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较低（匹配前：0.74 [0.50, 1.00] mmol∙L-1 vs 0.92 [IQR: 0.63, 1.21] mmol∙L-1, P < 0.001；匹配后：0.74 [0.50, 1.00] mmol∙L-1 vs 0.91 [0.61, 1.16] mmol∙L-1, P = 0.001）；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较低（匹配前：1.43 [0.92, 2.12] mmol∙L-1 vs 1.63 [1.2020, 2.30] mmol∙L-1, P = 0.006；匹配后：1.43 [0.92, 2.12] mmol∙L-1 vs 1.65 [1.2323, 2.22] mmol∙L-1, P = 0.008）。在探究移植后结局时，我们发现AB-HCC组乙肝病毒再激活率更高（匹配前：23.9% vs 14.4%, P = 0.028；匹配后：23.9% vs 13.7%, P = 0.028），肝转移受者更多（匹配前：27.4% vs 15.9%, P = 0.010；匹配后：27.4% vs 13.7%, P = 0.003）。移植后再饮酒情况在AB-HCC组与B-HCC组间无显著差异（匹配前：7.1% vs 3.8%, P = 0.243；匹配后：7.1% vs 4.4%, P = 0.441）。

3.2 AB-HCC亚组与B-HCC亚组的预后分析

完整数据和1∶2 PSM匹配数据结果均显示，AB-HCC患者移植后无乙肝再激活生存、OS和肿瘤RFS方面均较B-HCC患者更差[log-rank P = 0.017 vs 0.018; 0.011 vs 0.015; 0.0032 vs 0.0043；图1（a）]。1∶2 PSM研究队列中，AB-HCC和B-HCC的1年及5年无乙肝再激活生存率分别为82.1% vs 90.1%和74.9% vs 85.4% [图1（b）]。AB-HCC和B-HCC的1年及5年总生存率分别为90.2% vs 94.2%和56.2% vs 70.5%。AB-HCC和B-HCC的1年及5年肿瘤无复发生存率分别为69.9% vs 79.2%和47.8% vs 63.3%。

为了进一步验证这些发现，我们进行了两项敏感性分析，分别排除接受HBsAg阳性移植物或报告移植后饮酒的受者。在第一项敏感性分析中，我们发现HBV再激活（P = 0.0032）、OS（P = 0.012）和肿瘤RFS [P = 0.0022，附录A图S2（a）]具有统计学显著性差异。第二项敏感性分析进一步验证了这些发现，表明HBV再激活（P = 0.005）、OS（P = 0.016）和肿瘤RFS [P = 0.0088，附录A中图S2（b）]仍具有统计学差异。

此外，我们对移植后发生/未发生乙肝再激活的受者进行亚组分析，结果显示，在乙肝再激活受者中，PSM数据提示AB-HCC和B-HCC亚组在肿瘤RFS [图2（a），log-rank P = 0.67]和OS [图2（b），log-rank P = 0.31]方面均无显著差异；而在未发生乙肝再激活受者组中，ALD进一步降低肿瘤RFS [图2（b），log-rank P = 0.026]。未发生乙肝再激活受者组中，AB-HCC患者移植后12个月以上OS更差[图2（d），里程碑（landmark）P = 0.032]，而移植后第1年内OS并无显著差异[图2（d），landmark P = 0.366]。完整未匹配队列亚组分析呈现相似趋势（附录A图S3）。

3.3 利用可解释机器学习模型预测肝移植后乙肝再激活状态

我们开发了一套可解释机器学习模型，学习框架如附录A图S4所示。预处理后的数据被划分为训练/验证集（n = 362，占80%）和测试集（n = 91，占20%），基线特征在训练集、验证集和测试集中无显著差异，表明数据无明显偏移（附录A表S2）。我们对21种机器学习算法进行5倍和10倍的交叉验证基准分析，结果发现“surv.cforest”模型在内部训练/验证集中表现最佳[5倍交叉验证的C指数为0.619，附录A图S5（a）；10倍交叉验证的C指数为0.632，附录A图S5（b）]。所有临床特征的重要性排序如附录A图S6所示。为开发简易且实用的临床模型，我们进行了变量筛选[附录A图S7（a）和表S3]，采用SHAP框架的可解释机器学习方法，通过SurvSHAP值评估乙肝再激活的风险，较低的SurvSHAP值表示HBV再激活的可能性增加。将临床特征按SHAP重要性排序，依次从25个（全特征模型）逐渐减少到3个（最少特征模型）。结果表明仅包含前12个移植前指标的模型（最佳特征模型），在内部训练/验证集中对肝移植后5年内的乙肝再激活风险，维持了与全特征模型相当的预测性能[附录A图S7（a）和表S3]。其AUC为0.914、灵敏度为0.921、特异性为0.839、Youden指数为0.760、阳性预测值为0.547、阴性预测值为0.980、准确率为0.854、F1分数为0.686 [附录A图S7（a）和表S3]。包含前12个移植前指标的模型的预测性能显著优于最少特征模型（DeLong P < 0.001），并与全特征模型的肝移植后5年内的乙肝再激活预测能力无显著差异[DeLong P = 0.521，附录A图S7（b）]。此外，12特征模型的P-R曲线下面积与全特征模型相当，凸显出此模型具有较高的临床实用价值[附录A图S7（c）和（d）]。测试队列中的外部验证证实了模型稳健的预测性能，AUC为0.884，强调了模型的稳定性和泛化性[附录A图S7（e）]。最终模型包含12个移植前指标，分别为微血管侵犯（MVI）状态、接受HBsAg阳性供体肝、ALD病史、超出米兰标准、可检测到HBV DNA、肿瘤大于5 cm、终末期肝病模型（MELD）评分、受者HBsAg水平、血清TC、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯（TG）水平[图3（a）]。

为了阐明临床特征在模型中的重要性，我们采用了一种可解释的机器学习方法——SHAP。使用survSHAP值评估HBV再激活的风险，其中较低的值表示再激活的可能性较高。全局范围内，最重要的五个预测因素分别为MVI、接受HBsAg阳性移植物、HDL、MELD评分和ALD [图3（a）和（b）]。此外，代谢参数在预测HBV再激活中起着至关重要的作用，其中HDL、TG、VLDL和TC同样关键。值得注意的是，血清HDL水平降低，TG、VLDL和TC水平升高，与HBV再激活风险增加显著相关[图3（b）]。部分依赖生存分析表明，ALD病史、接受HBsAg阳性供体肝、MVI状态、超出米兰标准、可检测到HBV DNA、肿瘤大于5 cm、较高的受者HBsAg水平、较低的血清HDL、较高的血清VLDL/TG/TC水平以及较高的MELD评分的受者，乙肝再激活的累积风险比逐渐增加[图3（c）]。

3.4 基于AMBRI评分的肝移植受者分层

预后评估包括来自训练队列和验证队列的453例肝移植受者的整个数据集。基于先前12个移植前特征模型，获取crank值（权重）构建AMBRI评分。移植受者根据AMBRI评分被划分为8个亚组，其中AMBRI评分在45分和90分显著分界（附录A图S8）。因此，受者可分为三个乙肝再激活风险组：低风险组（AMBRI < 45，占72.1%）、中风险组（AMBRI为45~90，占23.0%）和高风险组（AMBRI ≥ 90，占4.9%）（图S8）。

临床特征方面，中风险和高风险组受者显示更多不良预后特征（表2）。例如，中/高风险组受者的肿瘤体积明显更大（P < 0.001），肿瘤数量更多（P < 0.001），MVI发生率更高（P < 0.001），且超出米兰标准患者的比例更高（P < 0.001），MELD评分更高（P < 0.001），血清AFP水平更高（P < 0.001）。乙肝相关的临床特征方面，中/高风险组受者更可能接受HBsAg阳性供体肝（P < 0.001），术前HBV DNA可检出的比例更高（P < 0.001），且受者HBsAg水平相对较高（P = 0.001）。此外，高风险组受者在手术过程中失血量更大（P = 0.009）。手术结局方面，中风险和高风险组受者的HBV再激活风险更高（P < 0.001），且肺转移（P < 0.001）、肝转移（P < 0.001）和骨转移（P < 0.001）的发生率更高。然而，三组受者在移植后酒精复用（alcohol relapse）或饮酒行为方面无显著差异（P = 0.907）。

相关性分析显示，AMBRI评分与肝移植受者术后乙肝再激活时间（R = -0.45, P < 0.001）、OS（R = -0.3, P < 0.001）以及肿瘤RFS（R = -0.4, P < 0.001）呈显著负相关，这强调了其作为预后生物标志物的潜力[附录A图S9（a）]。排除了随访时间不足5年的受者的敏感性分析显示，AMBRI评分与乙肝再激活时间（R = -0.71, P < 0.001）、OS（R = -0.4, P < 0.001）和肿瘤RFS（R = -0.4, P < 0.001）的仍呈显著负相关[附录A图S9（b）]。

我们进一步系统分析了AMBRI定义的三个风险组的预后影响。低风险组的HBV再激活5年生存率（96.2%）显著高于中风险组（52.9%）和高风险组（< 12.7%；图4（a）和图S4）。类似地，低风险组的5年总生存率为79.3%，显著高于中风险组（34.8%）和高风险组[< 42.2%；附录A图S4，图S10（a）和（b）]。5年肿瘤RFS也呈现相同趋势，低风险组为73.2%，中风险组为27.0%，高风险组为小于18.2% [附录A图S4，图S10（c）和（d）]，这凸显了基于AMBRI分层的预后差异。

与低风险组相比，中风险组乙肝再激活风险（用HR表征）显著增加[HR = 16，95%置信区间（CI）：8.2~30，图4（b）]、OS更差[HR = 3.8，95%CI：2.6~5.5，图S10（b）]、肿瘤RFS更差[HR = 4.3，95%CI：3.1~5.9，图S10（d）]。而高风险组进一步增加乙肝再激活风险[HR = 46，95%CI：22~96，图4（b）]。尽管高风险组的OS和RFS显著高于低风险组，但其OS [HR = 4.6，95%CI：2.4~8.8，图S10（b）]和肿瘤RFS [HR = 5.6，95%CI：3.3~9.4，图S10（d）]与中风险组相当。此外，我们比较了ALD与AMBRI不同风险组之间的关联，发现与B-HCC组相比，AB-HCC组中AMBRI中风险和高风险组的比例显著更高[P < 0.001，图4（c）]。

为减少移植后酒精摄入对评分系统的影响，我们进行了敏感性分析。在排除移植后酒精复用或饮酒的病例（n = 21）后，结果仍保持一致[附录A图S11（a）~（f）]，移植前ALD在中高危人群比例更高[附录A图S11（g）]，这进一步表明ALD和AMBRI分层之间的强相关性。

为了增强临床转化，我们开发部署了网络交互程序（https://k413599526.shinyapps.io/HBV_reactivation/.）。如附录A图S12所示，在上半部分界面中，仅需在方框内勾选或输入所需的12个参数后，下半部分即会自动显示肝移植受者移植后5年乙肝再激活发生率。例如，在此案例中AMBRI评分为112.13，属于高风险组，HBV再激活率为41.5%，这表明有较高的乙肝再激活率（显著高于基线值16.5%）。

4 讨论

乙型肝炎病毒再激活可能导致肝功能衰竭甚至死亡，显著制约移植疗效[13]。本研究首次揭示了酒精性肝病是HBV相关肝癌患者肝移植术后HBV再激活的关键风险因素（整体数据：23.9% vs 14.4%，P = 0.028；PSM数据：23.9% vs 13.7%，P = 0.028）。亚组分析显示，无论何时发生HBV再激活均导致不良预后。同时我们关注到未发生HBV再激活但合并ALD的受者亚组（之前被认为是预后良好的亚组[7]）。结果显示ALD进一步使未发生HBV再激活受者人群的OS（超过12个月；landmark P = 0.032）和肿瘤RFS（log-rank P = 0.026）更差。

本研究可能受到多种因素的影响，其中患者的依从性问题尤为关键。在患者选择方面，我们采用包括社会心理评估在内的多学科综合评估方法，来确定适合肝移植的ALD患者，而非传统的6个月戒酒规则[14]。通过严格的患者选择标准，术后酒精复用或摄入在AB-HCC组和B-HCC组之间无显著差异（匹配前：7.1% vs 3.8%，P = 0.243；匹配后：7.1% vs 4.4%，P = 0.441）。此外，抗病毒治疗的持续时间在不同临床指南中存在差异[13,15‒18]，本研究中采用的方案为术前使用恩替卡韦或替诺福韦联合乙肝免疫球蛋白，术后使用低剂量终身服用预防HBV复发。此外，我们进行了敏感性分析，排除了未能戒酒的受者以及接受HBsAg阳性供体肝脏的受者，这两项也是HBV再激活风险的相关因素。结果同样提示ALD是HBV再激活、OS和肿瘤RFS较差的重要危险因素。

机器学习技术常因预测缺乏透明度广为诟病，而本研究利用SHAP方法来破除“黑箱”效应。此方法阐明了全局模型行为和局部预测。基于SHAP的模型解释，我们的临床模型（结合包含代谢参数在内的12个特征）提示ALD-HBV双背景肝癌患者在肝移植围术期应接受更为严格的管理。此外，我们的预测模型较优，内部验证AUC为0.914，外部验证AUC为0.884，显著优于我们之前的Cox模型（AUC = 0.78）；其灵敏度达到0.921，特异性为0.839，显示出强大的预测准确性。为了提高临床适用性，我们同时将模型进行云端部署，便于多种临床场景中使用。

我们开发了AMBRI评分系统，用于肝移植受者HBV再激活的风险分层。在次要结局方面，我们发现AMBRI分层还可以显著区分患者OS和肿瘤RFS。其中，中、高风险组受者显示出更短的总生存期和肿瘤无复发生存期。此外，中、高风险组受者具有更多不良预后的临床特征（如增加的微血管侵犯、较高的MELD评分和AFP水平）。这可能表明中高风险组需要更早地进行干预。我们进一步评估了ALD与AMBRI评分系统之间的相关性，发现其存在强关联，这为识别与ALD相关的高危受者奠定了基础。进一步分析显示，无HBV再激活生存曲线和肿瘤无复发生存曲线在2年时间点趋于平缓，提示2年是一个转折点。因此，对于术前合并ALD和HBV诊断的受者，我们建议术后1年内每月随访一次，术后1~2年每3个月一次，超过2年后每6个月一次，主要检测包括HBV相关指标、AFP和腹部计算机断层扫描（CT）。HBV治疗药物的剂量仍需根据循证医学证据进行调整。

本研究仍有一些局限性。主要局限性是本研究属于回顾性分析，存在潜在的选择偏倚。因此，我们利用PSM来尽量矫正已知的重要混杂因素（如性别等）。然而，研究仍受到许多非肿瘤学因素的影响，如患者选择多样性、围手术期管理方式、手术方式、供体酒精摄入量和受体基线医学状况（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病）等。此外，临床研究中，免疫增强疗法是移植界的一个新兴研究领域，越来越多HCC患者术前倾向于接受免疫疗法（如抗PD-1或PD-L1疗法）。然而，我们的数据库中没有包含这些术前信息的详细记录。同时，我们无法否认术前治疗（如靶向治疗）的影响[19]。此外，针对HBV相关HCC患者（有或无ALD病史）在术前接受免疫治疗的时间仍需进一步确定。

综上，我们的研究结果提示，与单一HBV病史肝癌患者相比，合并ALD和HBV相关肝癌病史的肝移植受者在包括OS、RFS和HBV无再激活生存期的临床结局方面均更差。这些发现强调了对具有高危ALD病史的个体进行定制化风险评估，以优化临床管理和结局的重要性。

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