疫苗成为抗击疟疾新手段

Esther Wei-Yun Landhuis

工程（英文） ›› 2025, Vol. 51 ›› Issue (8) : 5 -7.

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工程（英文） ›› 2025, Vol. 51 ›› Issue (8) : 5 -7. DOI: 10.1016/j.eng.2025.06.012
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Vaccines Join Flagging Fight Against Malaria

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Esther Wei-Yun Landhuis. 疫苗成为抗击疟疾新手段[J]. 工程（英文）, 2025, 51(8): 5-7 DOI:10.1016/j.eng.2025.06.012

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大多数疫苗通过肌肉注射、口服或鼻喷方式接种。但在2025年1月发表于《自然・医学》杂志的一项临床研究[1]中，荷兰研究人员采用了一种非常规方式——蚊子叮咬——来递送一款试验性疫苗。这些蚊子携带了经过基因工程改造的恶性疟原虫，这种寄生虫能触发有效的免疫反应，又不会使人患病。研究包括10名参与者，每人在单次试验中接受了50次实验室培育蚊子的叮咬；六周后，当这些参与者接触感染性疟原虫时，其中9人成功抵御了感染。这项小型概念验证研究表明，单次免疫接种即可实现高效保护，这是人们在寻求高效抗疟疾疫苗征程中迈出的重要一步。疟疾作为一种古老的瘟疫，至今仍是发展中国家的主要致死原因之一。
2023年，疟疾在全球范围内导致59.7万人死亡[2]，几乎是新冠病毒肺炎（COVID-19）死亡人数的8倍[3]。全球95%的疟疾死亡病例发生在撒哈拉以南非洲地区，其中多数是5岁以下儿童[2]。疟疾与贫困密切相关。由于农业生产活动为传播疟疾的按蚊（图1）创造了滋生环境，务农家庭面临更高的患病风险，且在努力获取医疗服务过程中不得不耗费大量收入，从而形成一个恶性循环。Umberto D'Alessandro表示，抗击疟疾让人陷入贫困，“而你一旦陷入贫困，就会更容易感染疟疾”。他是一名临床医生兼流行病学教授，担任伦敦卫生与热带医学院（英国伦敦）下属冈比亚医学研究理事会负责人。
现实情况令人痛心。尽管每1~2 min就有一名儿童死于疟疾，但这种疾病其实完全可预防和治疗[4]。为了在疟疾流行地区阻断疾病传播，世界卫生组织（WHO）推荐采用季节性疟疾化学预防（SMC）策略，即在疟疾传播高峰的雨季，让儿童每月口服一剂磺胺多辛-乙胺嘧啶加阿莫地喹（SPAQ）。在布基纳法索、乍得、马里和尼日利亚，针对儿童开展的7项病例对照研究发现，这种干预措施在给药后的前28天内，可减少88%的临床疟疾病例，在给药后29~42天内仍能减少约61%的病例[5]。
对于疑似感染人群，用快速诊断试纸进行采血以检测疟疾特异性蛋白，可在15 min内得出诊断结果。此外，青蒿素联合疗法（ACT）片剂自2001年起被WHO推荐为一线抗疟治疗方案，疗程为3 d，可治愈超过95%的轻症疟疾病例[6]。
上述治疗措施价格合理，疟疾快速诊断试纸单价仅0.20~0.30美元，在公共卫生机构为一名儿童治疗疟疾的费用也仅为0.20~0.30美元。克林顿健康倡议组织（美国马萨诸塞州波士顿）中，负责疟疾和被忽视热带病项目的传染病流行病学家Justin Cohen表示：“只需不到1美元。根本就不该有人死于疟疾。”
然而，在2000——2019年一段时期的稳定后，近年来疟疾流行国家的感染率持续上升。2023年新增病例估计达2.63亿例，较2022年的2.52亿例和2019年的2.36亿例均有增长[7]。讽刺的是，感染率上升的同时，全球首批两款疟疾疫苗（图2）——RTS,S和R21——已投入市场。两款疫苗均自2023年10月起获得了WHO推荐，标志着长达60余年的疟疾疫苗研发取得了成果[8]。两款疫苗均针对恶性疟原虫——非洲最常见的疟疾病原体，对间日疟原虫的防护效果较弱；而在非洲以外的国家，大多数疟疾病例由间日疟原虫引起[9]。尽管间日疟原虫的致死率低于恶性疟原虫，但仍会导致高发病率。目前，相关研究仍在持续进行，旨在研发间日疟原虫疟疾疫苗。
首款疫苗的获批之路充满挑战，主要有以下几个原因。首先，疟原虫属于单细胞原生动物，有5000个基因，远大于链球菌性喉炎（其致病细菌有1990个基因）、天花（其致病病毒有200个基因）和麻疹（其致病病毒有8个基因）等疾病的致病细菌和病毒的基因组规模。此外，疟原虫能表达一组不断变异的蛋白质，使人体宿主难以产生持久免疫力。D'Alessandro表示，与麻疹——感染一次即可获得终生免疫——不同，对于长期暴露于疟疾环境的人群而言，“需要很长时间才能形成保护，且这种保护并不完全”。
另一大复杂因素在于疟原虫具有多阶段生命周期。孢子体通过受感染的雌性疟蚊叮咬进入人体，感染就此开始。在人体内，孢子体会经历多轮增殖：首先潜伏于肝细胞内，随后进入红细胞并在其中完成多轮循环使人发病。D’Alessandro说，受感染的红细胞会聚集并附着在血管壁上，阻碍血液流动并引发更严重的问题，“患者可能陷入昏迷，还可能出现肾衰竭和呼吸衰竭”。
疟疾疫苗的研发工作可追溯至20世纪60年代。当时，纽约大学（NYU）医学院研究人员发现，若用辐射减毒孢子体（即疟原虫的感染形态）对小鼠进行免疫，可获得一定抗疟疾保护效果[10]。随后，其他研究人员在人体试验中验证了这一观点。3名勇敢的志愿者在84天内被379只经过辐照处理的带菌蚊子叮咬，以此获得免疫。其中1名志愿者在末次免疫15天后，接触未被辐照的带菌蚊子时成功抵御疾病。此后，该志愿者又接受了5次免疫，后续再次试验时仍受免疫保护[11]。
另一项关键发现于1980年问世。纽约大学研究团队报道称，利用针对孢子体表面环孢子体蛋白（CSP）的抗体，可保护小鼠免受疟疾感染[12]。由于针对单一明确抗原研发疫苗，通常比针对结构更复杂、更多变的孢子体本身更简单，因此CSP的克隆和测序为RTS,S疫苗研发奠定了基础——它是首款获得监管机构批准的疟疾疫苗，也是全球首款针对寄生虫的疫苗。
2021年10月，WHO为RTS,S疫苗（品牌名：Mosquirix）进行预认证，批准其在撒哈拉以南非洲地区和其他疟疾中高传播地区的儿童中使用。该疫苗由葛兰素史克公司[比利时亨法尔（Genval）]和沃尔特・ 里德陆军研究所（美国马里兰州）的研究人员联合研发，通过将CSP片段与可自组装成病毒样颗粒的乙肝表面抗原（HBsAg）融合制成。
在一项覆盖7个非洲国家、纳入超1.5万名5~17月龄儿童的Ⅲ期临床试验中，受试者按每月1剂的间隔接种3剂RTS,S疫苗后，12个月内疟疾发病率降低50% [13]。随访数据显示，疫苗效力在18个月时降至46% [14]，4年后进一步降至28%。若在初始3剂接种系列完成18个月后追加1剂加强针，在第4年疫苗效力可提升至36% [15]。该疫苗在婴儿群体（6~12周龄）中的效果相对较弱：接种后12个月效力为30%，18个月时为27%，4年后则降至18% [16]。
在一项后续研究中，加纳、肯尼亚和马拉维三国将RTS,S疫苗纳入国家免疫规划并开展试点项目[17]。2019—2023年，超过50万名儿童接种了该疫苗。接种流程为5~9月龄期间接种3剂，约2岁时接种第4剂。总体而言，研究结果证实了疫苗的安全性，并证明疫苗使严重疟疾导致的住院病例减少32%，全因死亡率降低13% [17‒18]。
与此同时，英国牛津大学和印度血清研究所的研究人员联合研发了第二款疟疾疫苗——R21疫苗（商品名：R21/Matrix-M）。该疫苗与RTS,S疫苗采用相同的CSP-HBsAg融合结构，不同之处在于R21使用了包含更高比例表面CSP的不同片段以及不同的佐剂。目前尚未开展R21疫苗和RTS,S疫苗的头对头比较研究，但研究团队已在非洲4个国家的5个试验点开展了一项Ⅲ期随机临床试验，共纳入近5000名5~36月龄儿童。5个试验点包括3个常规传播点（全年均有疟疾传播）和2个季节性传播点（疟疾发病和死亡多发于雨季，且5岁以下儿童在传播高峰期会接受化学预防）。在这项预认证试验中，3103名儿童按每4周1剂、共3剂接种R21疫苗，并在接种第3剂12个月后追加1剂加强针。结果显示，接种第3剂后的12个月内，疫苗在常规传播点的效力为67%，在季节性传播点的效力达75% [19]。基于这一结果，R21疫苗于2023年10月获WHO推荐[8]。截至2025年4月初，已有19个国家将以上一种或两种疟疾疫苗纳入本国疟疾防控工作体系[20]。
将疫苗送达需求高但资源匮乏的地区，目前主要依赖全球疫苗免疫联盟（Gavi，瑞士日内瓦）的资金支持。Gavi成立于2000年，是一家全球性卫生机构，已帮助超10亿儿童接种疫苗，预防麻疹、脊髓灰质炎等潜在重疾，如今还包括疟疾[21]。2023年4月，联合国儿童基金会（UNICEF）代表Gavi协商，确定RTS,S和R21疫苗的单剂价格分别约为10美元和3.90美元。对于最贫困国家，Gavi的补贴可进一步将两种疫苗的单剂价格降至0.20美元。这也意味着在疟疾疫苗项目中，成本主要来自疫苗配送环节，而非疫苗本身[22]。然而，2025年3月，特朗普政府宣布，美国政府将终止对Gavi的资金支持。美国是Gavi的第三大捐助方，仅次于英国和比尔及盖茨基金会（美国华盛顿州西雅图）。据一则新闻报道，美国此前为Gavi提供了13%的资金，其中包括一笔为期至2030年、金额为25.3亿美元的捐款[23]。
盖茨基金会负责疟疾相关工作的高级项目专员Christian Ockenhouse表示，基金会在疟疾疫苗领域的方针依然不变。他说：“我们的疫苗策略十分可靠，并将继续寻求多种发展渠道。”Ockenhouse介绍，这些工作包括研发第二代疟疾疫苗，其具体方式为：①用改良版CSP增强诱导产生的抗体水平和功能，②将CSP和血液期抗原（如Rh5，疟原虫侵入宿主红细胞所必需的裂殖子期蛋白）相结合，以及③在疟原虫生命周期多个阶段纳入其他抗原。
生物技术公司Sanaria（美国马里兰州罗克兰市）在荷兰团队的蚊子叮咬递苗法基础上进一步创新——提纯并冷冻保存整个孢子体，然后通过注射器将其递送到人类志愿者体内。该公司表示，计划于2025年在美国、德国和布基纳法索针对这款新型全孢子体疫苗开展临床试验，预计未来三年内可取得试验结果[24]。
尽管已有新型疫苗问世，但当前疟疾发病率持续上升，资金支持却有所减少。对此，疟疾领域专家强调必须善用现有预防措施。Cohen说：“我们确实需要持续加大对这些未来工具的投入，但同时我们也必须思考如何利用现有资源尽可能多地挽救生命。”

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