低及下降的胆固醇水平与全因和特定原因死亡风险的关系——一项前瞻性纵向队列研究

蒋芹 ,  邬嘉宸 ,  袁瑜 ,  郝兴杰 ,  龙品品 ,  刘康 ,  刘士贺 ,  彭荣 ,  喻快 ,  曾锐 ,  陈朔华 ,  杨汉东 ,  李秀楼 ,  张晓敏 ,  何美安 ,  王琳 ,  程翔 ,  潘安 ,  吴寿岭 ,  王超龙 ,  邬堂春

工程（英文） ›› 2025, Vol. 54 ›› Issue (11) : 273 -283.

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工程（英文） ›› 2025, Vol. 54 ›› Issue (11) : 273 -283. DOI: 10.1016/j.eng.2025.06.032
Research

低及下降的胆固醇水平与全因和特定原因死亡风险的关系——一项前瞻性纵向队列研究

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Low and Decreasing Cholesterol Levels and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality: A Prospective and Longitudinal Cohort Study

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摘要

本前瞻性研究旨在探讨未接受降脂治疗的人群中，基线胆固醇水平及其纵向变化（尤其是低水平），与全因和特定原因死亡风险在不同人群之间的关联。研究对象来自中国两项队列和英国生物银行（UK Biobank，UKB）。为尽量减少反向因果推断，本研究排除了基线调查时使用降脂药物，患有冠心病、脑卒中、癌症、临床诊断的慢性阻塞性肺疾病，或体质指数小于18.5 kg∙m-2，以及随访前2年内死亡的研究对象。此外，对4年多后参与重复调查的个体评估胆固醇变化情况。通过登记系统关联获取死亡数据，并采用Cox比例风险模型评估死亡风险。研究共纳入163 115名中国成年人和317 305名UKB成年人（平均年龄为49~61岁）。其中，东风-同济队列、开滦研究和UKB队列的男性比例分别为43%、81%和44%。在中位随访期间（9.7~12.9年），中国队列和UKB分别记录了9553例和15 760例死亡。多变量调整后，观察到总胆固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C）与死亡风险呈非线性关系。在中英人群中均观察到，高胆固醇水平主要与冠心病死亡相关，而低胆固醇水平则与全因和癌症死亡相关（Pnonlinear ≤ 0.0161）。中国队列人群的TC、LDL-C和non-HDL-C分别为200 mg∙dL-1、130 mg∙dL-1和155 mg∙dL-1时全因死亡风险最低（低于UKB人群），是对应血脂的最佳范围。此外，在中国队列中，4年间胆固醇水平动态下降与全因和癌症死亡风险升高显著关联（Pnonlinear ≤ 0.0100）。基线和重复调查均表现为低TC、LDL-C、non-HDL-C水平的中英人群，以及基线低或中等水平且动态下降超过20%的中国人群，均经历了更高的全因死亡风险。综上，高水平的TC、LDL-C和non-HDL-C与冠心病死亡风险升高有关。重要的是，基线低及动态下降的胆固醇水平与全因和癌症死亡风险升高存在稳健的关联，其可能是过早死亡的潜在标志。建议定期监测胆固醇水平，在关注高水平的同时也需警惕低水平，以指导指南更新和临床策略。

Abstract

This prospective study aimed to investigate the associations of untreated cholesterol levels and their longitudinal changes, especially low levels, with all-cause and cause-specific mortality in different populations. Participants were drawn from two Chinese cohorts and the UK Biobank, excluding those with lipid-lowering medications, coronary heart disease (CHD), stroke, cancer, clinically diagnosed chronic obstructive pulmonary disease, low body mass index (< 18.5 kg∙m–2) at baseline, and deaths within the first two years to minimize reverse causality. Individual cholesterol changes were assessed in a subset who attended the resurvey after over four years. Mortality data were linked to registries, and risks were estimated using Cox proportional hazards models. A total of 163 115 Chinese and 317 305 UK adults were included (mean age, 49–61 years), with 43%, 81%, and 44% males in Dongfeng–Tongji, Kailuan, and UK Biobank cohorts, respectively. During a median follow-up of 9.7–12.9 years, 9553 and 15 760 deaths were documented in the Chinese cohorts and UK Biobank, respectively. After multivariate adjustments, nonlinear relationships were observed between total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) levels and mortality. In both populations, high cholesterol was primarily associated with CHD mortality, while low cholesterol associated with all-cause and cancer mortality (Pnonlinear ≤ 0.0161). The optimal levels for all-cause mortality risk in Chinese adults (TC: 200 mg∙dL–1; LDL-C: 130 mg∙dL–1; non-HDL-C: 155 mg∙dL–1) were lower than those in the UK Biobank but consistent with guideline recommendation. Additionally, decreasing cholesterol levels over four years were associated with higher all-cause and cancer mortality in the Chinese cohorts (Pnonlinear ≤ 0.0100). Participants with low TC, LDL-C, or non-HDL-C levels at both baseline and resurvey experienced elevated all-cause mortality risks in both populations, as did those with low/medium baseline levels and > 20% reductions over time in Chinese adults. In conclusion, higher TC, LDL-C, and non-HDL-C levels are associated with elevated CHD mortality. Importantly, low and/or longitudinally decreasing cholesterol levels are robustly associated with increased all-cause and cancer mortality, potentially serving as markers of premature death. Regular cholesterol monitoring, with attention to both high and low levels, is recommended to inform guideline updates and clinical strategies.

Graphical abstract

关键词

低胆固醇 / 癌症死亡 / 心血管疾病死亡 / 纵向变化 / 前瞻性队列研究

Key words

Low cholesterol / Cancer mortality / Cardiovascular disease mortality / Longitudinal change / Prospective cohort study

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蒋芹,邬嘉宸,袁瑜,郝兴杰,龙品品,刘康,刘士贺,彭荣,喻快,曾锐,陈朔华,杨汉东,李秀楼,张晓敏,何美安,王琳,程翔,潘安,吴寿岭,王超龙,邬堂春. 低及下降的胆固醇水平与全因和特定原因死亡风险的关系——一项前瞻性纵向队列研究[J]. 工程（英文）, 2025, 54(11): 273-283 DOI:10.1016/j.eng.2025.06.032

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1 引言

胆固醇对维持人体正常生理功能至关重要，血液中其水平过低可能损害健康。此外，它在心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和癌症的发生发展中也发挥关键作用。然而，现行的血脂管理指南主要基于随机临床试验（randomized clinical trials, RCTs）进行CVD风险评估，这些试验通常纳入胆固醇水平偏高的研究人群[1‒2]；未经降脂干预的低胆固醇水平的潜在风险仍未得到充分重视。

队列研究的最新证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平低于70 mg∙dL-1与全因死亡、CVD（或其亚型）及癌症死亡风险升高有关。此类发现已在多个群体中得到验证，包括哥本哈根普通人群（样本量n = 108 243）[3]、两个韩国队列中的非他汀类药物使用者（样本量n > 182 000）[4]以及CVD风险低和风险高的两个中国队列人群（样本量n > 820 000）[5]。非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C）作为CVD的强预测因子，与死亡风险的关联性并不一致，较高水平在不同人群中存在相反的关联[6‒8]。此外，传统观念上被视为“好胆固醇”HDL-C的水平，已被报道与CVD和死亡风险升高有关[9‒10]。值得注意的是，现有关于高LDL-C与CVD死亡关联的研究证据因基线共存疾病的排除标准差异而被混染因素干扰[3‒4,6]。此前大多数研究未能充分排除使用降脂药物或患有癌症、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）或其他临床前疾病的研究对象[3,7,11‒12]。这些由于混杂因素或反向因果关系引起的方法学缺陷可能导致低和高胆固醇水平与死亡风险之间的虚假关联。

胆固醇水平会随年龄增长、环境因素和行为决定因素而波动[13]。指南建议20岁以上成年人每5年进行一次常规血脂筛查[1,14]。然而，除总胆固醇（total cholesterol, TC）外，鲜有研究评估胆固醇水平纵向变化与死亡之间的关联[11,15‒16]。一项韩国队列研究发现，在未服用降脂药物且既往无CVD或癌症的人群中，TC水平2年内升高或降低均与全因死亡风险升高相关[16]。但该研究未考虑吸烟、饮酒等生活方式的变化[11,15‒16]。因此，多种胆固醇组分的基线水平及纵向变化与死亡风险的关系仍需进一步调查[3,7,11‒12,15]。

为填补上述研究空白，我们基于中国两项队列人群开展了严谨的队列研究，旨在探究未接受降脂治疗的胆固醇基线水平及其纵向变化与全因死亡及特定原因死亡风险的关系。本文进一步利用英国生物银行（UK Biobank, UKB）数据，验证研究结果的稳健性与普适性。本研究仅针对未接受降脂治疗的研究对象，其结论与降脂治疗对CVD高危患者的疗效研究并不冲突。

2 方法

2.1 研究人群

本研究涉及3个基于人群的前瞻性队列，即东风-同济队列（n = 41 129，基线调查时间为2008—2013年）、开滦研究（n = 159 017，2006—2013年）和英国生物银行（n = 502 401，2006—2010年）[17‒19]。为尽量减小反向因果和降脂药物的干扰，我们排除了基线调查时使用降脂药物、患有冠心病（coronary heart disease, CHD）、脑卒中、癌症、临床诊断为COPD或低体质指数（body mass index, BMI）小于18.5 kg∙m-2的调查对象，以及随访前2年内死亡者。进一步排除未进行血脂测量或存在极端值（< 0.1百分位数或> 99.9百分位数）的人群后，最终纳入25 523名（东风-同济队列）、137 592名（开滦研究）和317 305名（英国生物银行）较为健康的研究对象进行基线分析。

纵向变化分析纳入了同时参加基线调查和4~5年后重复调查的人群，即东风-同济队列24 175名（基线调查时间为2008—2010年、重复调查为2013年）、开滦研究68 746名（基线调查时间为2006—2007年、重复调查为2010—2011年）以及英国生物银行20 343名（基线调查时间为2006—2010年、重复调查为2012—2013年）。两次调查期间，服用降脂药物的受试者数量在东风-同济队列中从4337人增至5820人，在开滦研究中从1923人增至2763人，在英国生物银行中从4366人增至6000人。因此，我们排除了重复调查时或重复调查前使用降脂药物及患有上述慢性疾病、重复调查后的2年内死亡者，以及任一时间点存在缺失或极端血脂值的人群，最终分别纳入东风-同济队列中的12 947名、开滦研究中的59 043名和英国生物银行中的11 738名研究对象，以评估未经治疗的胆固醇变化水平与死亡风险之间的关联。

为保证可比性，所有队列均采用统一的样本选择标准。具体的队列描述及筛选流程详见附录A图S1和图S2。所有受试者均签署书面知情同意书。本研究已通过华中科技大学同济医学院伦理委员会（[2008] 03）、开滦总医院伦理委员会（ChiCTR-TNRC-11001489）以及西北多中心研究伦理委员会（88159）的审批。

2.2 血脂检测

基线和重复调查收集的血脂均采用标准方案进行测定（附录A第S1节）。对于LDL-C水平，当甘油三酯水平低于400 mg∙dL-1时采用Friedewald公式计算，当甘油三酯水平不低于400 mg∙dL-1时则直接测量。Non-HDL-C通过TC减HDL-C得出。基线胆固醇水平的分组根据指南定义的临界值[1‒2]和已发表研究[4‒6,8,10]分为低、偏低、中等、偏高、高和极高6个等级。具体而言，TC水平分为低于120 mg∙dL-1、120~160 mg∙dL-1、160~200 mg∙dL-1、200~240 mg∙dL-1、240~280 mg∙dL-1和280 mg∙dL-1以上；HDL-C分为低于40 mg∙dL-1、40~50 mg∙dL-1、50~60 mg∙dL-1、60~70 mg∙dL-1、70~80 mg∙dL-1和80 mg∙dL-1以上；LDL-C分为低于70 mg∙dL-1、70~100 mg∙dL-1、100~130 mg∙dL-1、130~160 mg∙dL-1、160~190 mg∙dL-1和190 mg∙dL-1以上；non-HDL-C分为低于100 mg∙dL-1、100~130 mg∙dL-1、130~160 mg∙dL-1、160~190 mg∙dL-1、190~220 mg∙dL-1和220 mg∙dL-1以上。胆固醇纵向变化水平通过基线至重复调查的百分比变化计算，并根据中国队列中大多数胆固醇水平变化的四分位数间距（interquartile range, IQR）约为±20%进行分类，即小于-20%、-20%~10%、±10%（稳定组）、10%~20%和大于20%这5组。

2.3 死亡结局诊断

研究对象的随访截止日期分别为东风-同济队列2018年12月31日、开滦研究2016年12月31日、英国生物银行2021年12月31日。在两项中国队列中，通过医保和社保系统中的唯一识别号，每1~3年追踪一次研究对象的医疗就诊记录和健康状况，英国生物银行则通过关联国家死亡登记系统来定期更新死亡事件，以此确保所有研究对象的结局被准确而及时地记录。根据《国际疾病分类第十版修订本》（ICD-10），CVD相关死亡编码为I00-I99，癌症相关死亡编码为C00-C97。二者的亚型结局的具体编码详见附录A表S1。本研究还评估了非CVD死亡和其他死亡（非CVD/癌症死亡）的发生风险。

2.4 统计分析

由于各队列人群的差异性，所有分析均在各队列中分别独立开展。采用Cox比例风险模型评估胆固醇水平基线及纵向变化水平与死亡风险的关联，以估算风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。通过Schoenfeld残差检验，未发现违反比例风险假设。针对特定原因死亡结局的风险评估，采用特定死因风险函数模型考虑竞争风险。从基线日期（基线分析）或重复调查日期（纵向变化分析）至死亡或随访结束时的时间计算人年（person-years, PYs），以先发生者为准。所有模型均按基线年龄（5年间隔）和性别[20]分层，并校正BMI、教育程度、吸烟、饮酒、体力活动及高血压和糖尿病病史。由于开滦研究缺乏饮食数据，因此所有主分析均未进行饮食调整。通过计算方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）值评估协变量与胆固醇水平之间的多重共线性，结果显示不存在显著共线性（所有VIF < 3）。在纵向变化分析中，进一步校正了基线胆固醇水平，以及BMI、吸烟、饮酒和体力活动变化。协变量定义详见附录A表S2。由于协变量缺失数据占总体数据的比例小于3.5%，故缺失值均被排除分析。采用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）模型分析胆固醇基线及变化水平与死亡风险的非线性关联[21]。根据RCS模型结果中最低HR对应的胆固醇值，确定全因死亡风险最低时的最佳胆固醇水平[4]。此外，将研究对象按基线和重复调查的胆固醇水平分为低/中/高组，纵向变化水平分为降低/稳定/升高组，以进一步探究胆固醇的联合分组与全因死亡风险的关联。

本研究还分析了基线胆固醇水平与主要CVD亚型[包括心肌梗死（myocardial infarction, MI）、冠心病和中风]死亡和癌症亚型（癌症死亡人数与占总死亡人数比例> 0.5%，包括消化、呼吸、泌尿和血液系统癌症）死亡的关联。此外，对基线胆固醇水平按第5、20、40、60、80和95百分位数分组进行分析，以反映各队列中胆固醇的分布情况。为验证研究结果的稳健性，本研究开展以下敏感性分析：①将饮酒状况、高血压和糖尿病等分类协变量替换为相应的连续型变量及用药情况；②对各队列中可获取的收入和饮食信息进行额外校正（即东风-同济队列中额外校正饮食习惯、开滦研究中校正收入水平和食盐偏好作为饮食的替代指标，英国生物银行中校正汤森剥夺指数和饮食习惯）；③额外校正其他脂质组分，并仅在英国生物银行中校正可获取的C反应蛋白和载脂蛋白变量；④额外排除基线时自报患有慢性疾病（包括慢性肝炎/肝硬化、胃溃疡/肠溃疡、慢性肾炎/肾病综合征/肾衰竭/肾脏透析、肺结核、甲状腺功能亢进和贫血）或在随访前4年内发生癌症、死亡或体重下降超过5%（体重下降的评估针对具有重复调查数据者）的个体。此外，本研究还分析了两次测量的平均胆固醇水平与死亡风险的关联。通过计算组内相关系数（intra-class correlation coefficients, ICCs）评估两次测量间胆固醇水平的可重复性，以确定测量结果随时间推移的一致性和可靠性。

在对各队列进行独立分析后，采用逆方差加权的荟萃分析法整合两个中国队列的HRs值，以便与英国生物银行的研究结果进行对比。异质性检验显示，大多数关联分析模式的研究间变异I2值低于50%且Cochran Q检验的P值高于0.05，这表明异质性较低。因此，与既往针对这两个队列的研究方法一致，采用固定效应模型的荟萃分析合并HRs值[18]。所有分析均使用SAS 9.4和R 3.6.1版本完成。

3 结果

3.1 基线胆固醇水平与死亡风险

基线分析纳入的480 420名研究对象的基本特征见表1。东风-同济队列的随访时间中位数为10.2年，开滦研究为9.7年，英国生物银行为12.9年。在随访的5 415 868 PYs期间，共发生25 313例死亡，包括5841例CVD死亡和10 098例癌症死亡（其中，中国队列分别为3292例和2484例，英国生物银行分别为2549例和7614例）。

经多变量调整后，在3个队列中均发现，基线胆固醇水平与全因死亡及特定原因死亡风险存在非线性关系（表2、图1）。与中国队列的中等TC水平（160~200 mg∙dL-1）组相比，低和高TC水平（< 120 mg∙dL-1、120~160 mg∙dL-1和≥ 280 mg∙dL-1）组的研究对象全因死亡风险更高。此外，TC水平较低（< 120 mg∙dL-1或120~160 mg∙dL-1）者表现出更高的非CVD、癌症及其他死亡风险，而TC在280 mg∙dL-1以上者具有更高的非CVD及其他死亡风险。3个队列的独立分析结果见附录A表S3。英国生物银行队列的结果呈现与上述关联基本一致的趋势，只是胆固醇水平最低组因样本量有限缺乏统计学显著性，然而，其最高胆固醇水平组的死亡风险却降低（表2、附录A图S3）。此外，与中等组相比，中国成年人中低胆固醇水平（LDL-C < 70 mg∙dL-1和non-HDL-C < 100 mg∙dL-1）者全因死亡、非CVD死亡、癌症死亡及其他死亡风险升高18%~29%，而高胆固醇水平（LDL-C ≥ 190 mg∙dL-1和非non-HDL-C ≥ 220 mg∙dL-1）者全因死亡、CVD死亡、非CVD死亡及其他死亡风险均高出24%~38%（表2、图S3）。英国生物银行队列也观察到类似结果，但高LDL-C和non-HDL-C水平与全因死亡、非CVD死亡及其他死亡风险降低相关，而非中国队列呈风险升高的趋势（表2、图S3）。

对于CVD亚型，胆固醇水平最高的两个组别（即TC ≥ 240 mg∙dL-1、LDL-C ≥ 160 mg∙dL-1和non-HDL-C ≥ 220 mg∙dL-1）在中国队列和英国生物银行中均与MI或CHD死亡风险显著相关（附录A图S4）。这些胆固醇水平主要在高水平时与CHD死亡风险相关，在低水平时与全因和癌症死亡风险相关（所有Pnonlinear ≤ 0.0161）（图1），但与脑卒中死亡风险无关（图S4）。通过RCS曲线发现，全因死亡风险最低时的胆固醇水平在中英人群分别为TC约200 mg∙dL-1和250 mg∙dL-1、LDL-C约130 mg∙dL-1和175 mg∙dL-1、non-HDL-C约155 mg∙dL-1和200 mg∙dL-1（图1）。对于不同癌症亚型死亡风险，低胆固醇水平均与中英人群的消化和泌尿系统癌症死亡风险升高相关（附录A图S5至图S7），并且与英国生物银行队列中的血液系统癌症死亡风险升高相关（图S7）。然而，HDL-C水平低于40 mg∙dL-1和在80 mg∙dL-1以上时，仅在英国生物银行队列中与全因死亡、CVD死亡和非CVD死亡风险升高相关，约在60 mg∙dL-1时的全因死亡风险最低（表2、图1、图S3）。

对胆固醇水平按百分位数分类（附录A表S4）或额外校正潜在混杂因素（包括收入、饮食或炎症因素）进行敏感性分析（附录A表S5至表S8），也观察到了类似的结果。即使排除了基线中可能与炎症相关的疾病或随访前4年发生癌症/死亡/体重明显下降的个体，高胆固醇水平与CHD死亡、低胆固醇水平与全因死亡和癌症死亡风险升高仍然存在稳健的关联（附录A表S9）。此外，3个队列中TC、LDL-C和non-HDL-C水平较低人群的总癌症发病风险均更高（所有Poverall ≤ 0.0172）（附录A图S8）。

3.2 胆固醇纵向变化与死亡风险

纵向变化分析的研究对象基本特征见附录A表S10。在71 990名中国人群中，基线与重复调查期间胆固醇水平的ICCs范围为0.22~0.56（附录A表S11）。在随访的422 733 PYs（5.7~6.0年）期间，共发生2226例死亡（包括282例CHD死亡、624例癌症死亡）。与稳定组（±10%）相比，TC、LDL-C及non-HDL-C水平在4年间下降超过20%的个体，全因死亡风险增加14%~26%（表3、附录A表S12）。这些胆固醇水平动态下降与全因死亡及癌症死亡风险升呈非线性关系（所有Pnonlinear ≤ 0.0100），且TC下降与冠心病死亡也相关（Pnonlinear = 0.0392）（附录A图S9）。敏感性分析额外校正其他潜在因素后得到了一致的结果（附录A表S13）。

在英国生物银行中，研究对象的血液中胆固醇水平在4年间保持相对稳定（ICCs为0.74~0.82）（表S11）。经过中位随访8.9年后，共发生299例死亡（18例死于CHD，160例死于癌症）。在4年期间，LDL-C水平动态升高超过20%的研究对象比稳定组的全因死亡风险增加46%。在胆固醇水平动态下降人群中，死亡风险未见显著升高，这可能由有限样本量所致（表3、表S12）。

在对两次测量的平均胆固醇水平进行评估时，低LDL-C和低non-HDL-C水平在中英人群中也均与更高的全因死亡和癌症死亡风险相关（附录A表S14）。在中国队列中，基线TC、LDL-C或非non-HDL-C水平处于低或中等水平，且重复调查时仍维持低水平者（低/中+低组），其全因死亡风险比维持中等水平者高出17%~29%（附录A图S10）。此外，基线LDL-C和non-HDL-C处于低或中等水平且4年后动态下降超过20%的人群，或TC水平中等但动态下降者（低/中+下降组），其全因死亡风险显著高于胆固醇水平稳定的人群。在LDL-C和non-HDL-C水平呈现高+上升趋势的研究对象中，全因死亡风险更是高出2倍（图2）。尽管英国生物银行的样本量有限，在下降模式中的低+低/稳定或中+低水平的TC、LDL-C和non-HDL-C水平组，以及升高模式中的中+升高的LDL-C和高+升高的TC组，也观察到了类似的关联（图2、图S10）。

4 讨论

在本项针对未使用降脂药物也未患有严重慢性疾病的中英成年人开展的前瞻性研究中，TC、LDL-C和non-HDL-C水平与死亡风险之间存在非线性关系。在中英人群中均发现，高胆固醇水平主要与CHD死亡风险升高相关；低胆固醇水平则与全因死亡和癌症（特别是消化道和泌尿道癌症）死亡风险增加相关，而与CVD死亡风险无关。本研究确定了全因死亡风险最低时的中英人群特异性胆固醇最佳水平。仅在英国生物银行队列中发现，低和高HDL-C水平与全因死亡和CVD死亡风险增加相关。在中国队列中，TC、LDL-C和non-HDL-C水平4年动态下降的人群表现出升高的全因或癌症死亡风险。此外，中英人群中基线和重复调查时均处于低胆固醇（低+低）水平的研究对象，以及中国成年人基线胆固醇水平低或中等且发生动态下降（低/中+下降）者，比维持中等水平者有更高的全因死亡风险。

4.1 与既往研究的比较

早期的研究已认识到TC与死亡风险之间的U型关系[12]。后续研究采用更大样本量和更精细的胆固醇分组进一步支持了TC [12,22]、LDL-C [3‒5]和HDL-C [9‒10]与全因死亡、CVD或癌症死亡风险的U型关系。此外，non-HDL-C虽被发现与CVD发病和死亡风险均呈正相关[6,14]，但多项研究也报道了其低水平（< 100 mg∙dL-1）时全因死亡风险升高[7‒8]。然而，这些研究存在样本排除不充分的局限，如降脂药物或共存疾病可能导致反向因果推断的偏倚。相比之下，本研究严格基于中英较为健康的成年人，发现低胆固醇水平（TC < 160 mg∙dL-1、LDL-C < 100 mg∙dL-1和non-HDL-C < 130 mg∙dL-1）与全因及癌症死亡风险升高相关。

尽管较高的LDL-C水平（> 130 mg∙dL-1）被广泛认为与CVD发病风险增加有关[1‒2]，但LDL-C与CVD死亡风险的关联证据并不一致[3‒6,23]。对于10年CVD风险低于10%的研究对象来说，在美国开展的一项研究显示出正向的线性趋势[6]，而中国的研究则报道了U型关系[5]。本研究在采用严格的排除标准后未观察到低LDL-C水平与CVD死亡风险之间存在显著关联。相反，在中英人群中，TC ≥ 240 mg∙dL-1、LDL-C ≥ 160 mg∙dL-1及non-HDL-C ≥ 220 mg∙dL-1的高水平均与MI或CHD死亡风险（而非卒中死亡风险）增加相关，这与既往研究结果一致[4,6,23]。

与两项中国队列不同，英国生物银行中的高胆固醇水平并未显示与全因死亡或非CVD死亡风险升高相关。这可能部分由人群水平的差异解释。欧洲人群通常比东亚人群表现出更高的血脂水平[13]。此外，英国生物银行的研究对象往往比英国普通人群拥有更好的血脂管理水平和更健康的身体状况[24]。这些因素可能削弱了英国生物银行中基线胆固醇水平升高对非CVD和非癌症死亡风险的不利影响，这也解释了在该队列中观察到比中国队列更高的理想胆固醇水平的可能原因。本研究在中国成年人中估计的理想胆固醇水平（TC：200 mg∙dL-1；LDL-C：130 mg∙dL-1；non-HDL-C：155 mg∙dL-1）更接近指南对心血管低风险人群的推荐值[1‒2]，并与哥本哈根[3]和中国[5]研究的既往发现一致，这强调了在制定最佳胆固醇阈值时应考虑人群特异性。此外，本研究发现在中国队列中HDL-C与死亡风险之间无显著关联，这与开滦研究[25]的既往结果一致。

既往对血脂的重复测量研究显示，持续低或高到低的TC、HDL-C，以及持续高的TC水平与更高的死亡风险相关[11,15‒16,26]。本研究一致表明，无论是中国还是英国成年人，当TC、LDL-C或non-HDL-C水平呈现低/中+低或低+稳定模式时，全因死亡风险均更高。在中国队列中，基线胆固醇水平较低并随时间下降者死亡风险更高。近期一项中国的研究指出，衰老、男性和遗传因素可能导致血脂水平下降[27]。此外，尽管基线高胆固醇水平在英国生物银行中无显著风险，但胆固醇水平动态升高与全因死亡风险增加相关。这些发现共同强调了监测胆固醇变化的临床价值，胆固醇水平随时间下降或升高都可能提示潜在的健康风险。

4.2 关联的可能解释

高LDL-C水平与全因死亡和CVD死亡之间的因果关系已得到充分证实[28‒29]。然而，低LDL-C或non-HDL-C水平与全因死亡及癌症死亡的关联仍存在争议。队列研究[30]显示，低LDL-C水平与癌症发病风险升高有关，但遗传学分析[30]和非线性孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究[31]并未发现因果关联。尽管如此，现有的遗传工具所能解释的胆固醇变异比例有限，这可能导致统计效力不足。目前普遍认为低胆固醇可能是不良健康状况（如衰老、营养不良和衰弱）的后果或标志物[32]。在本研究中，低LDL-C组的男性、吸烟者、饮酒者和糖尿病患者的比例略高（附录A表S15至表S17）。然而，本研究通过严格排除潜在慢性疾病患者并对协变量进行系统校正，极大地降低了反向因果推断的可能性，因而可进一步推测此关联潜在的生物学机制。

从生物学角度而言，胆固醇对细胞膜完整性、激素合成和免疫系统至关重要[33]。未经降脂治疗的低胆固醇水平可能通过多种途径损害这些过程，并促使全因死亡和癌症特异性死亡发生。首先，在动物模型中发现，脂蛋白可中和内毒素并灭活微生物产生的毒性产物，从而防止内毒素诱导的死亡[34‒35]。其次，胆固醇代谢紊乱可能破坏脂筏组织结构，削弱免疫监视并增加癌症易感性（如肝癌和肾脏肿瘤发生）[36‒38]。这可能部分解释了本研究中观察到的低胆固醇与消化和泌尿系统癌症死亡之间的关联。再次，鉴于相关研究观察到低LDL-C水平与高敏C反应蛋白水平的升高有关，其与全因死亡风险的关系可能涉及慢性炎症[39]。尽管较长期的临床试验尚未发现将LDL-C降至小于20 mg∙dL-1与癌症或非CVD死亡相关的重大安全性问题[40]，但低胆固醇水平与全因死亡及癌症死亡风险之间的因果关系及其明确机制仍有待阐明。未来有必要采用更强的遗传工具开展严格的MR研究，以及在低胆固醇人群中开展RCTs。最后，高HDL-C水平与全因死亡和CVD死亡风险的关联可能涉及多个方面，包括胆固醇的外排与抗炎能力，以及HDL颗粒的大小和数量[41]。

4.3 优势与局限性

本研究的优势包括涉及3个队列的前瞻性设计、严格的人群筛选、大样本量以及长期随访。研究纳入近50万名研究对象增强了研究结果的普适性；排除使用降脂药物、患有慢性疾病、低BMI及早逝者，有效降低了反向因果推断的可能性；一系列敏感性分析确保了研究结果的稳健性。此外，重复调查数据的纳入可评估胆固醇水平纵向变化与远期死亡风险的关联。据我们所知，本研究可能是迄今为止对胆固醇相关死亡风险最严谨、最全面的分析，但需注意以下几点局限性。首先，由于观察性研究设计可能存在残余混杂，因果关系仍需通过RCT来验证。尽管如此，本研究提供的证据比既往研究更具说服力，支持低及下降的LDL-C和non-HDL-C水平与死亡风险增加的关联，这可能作为过早死亡的标志物。其次，虽然未对脂蛋白颗粒大小、亚类或胆固醇功能等变量进行分析，但常规血脂检测具有直接的临床意义。再次，由于随访时间相对较短（尤其是英国生物银行的研究对象较年轻），胆固醇变化与死亡的关联分析中确诊的结局事件较少。最后，观察性研究固有的局限性使得残留混杂因素无法被完全排除。然而，通过校正现有数据中的传统危险因素、收入、饮食和炎症指标，研究结果仍保持一致。

5 结论与启示

本研究不仅证实了高胆固醇水平与CHD死亡风险之间的明确关联，而且提供了有力证据：在未接受降脂治疗的中英成年人群中，低或动态下降的TC、LDL-C和non-HDL-C水平均与全因死亡和癌症死亡风险升高存在显著关联。研究发现中国队列人群全因死亡风险最低的胆固醇水平与现行临床指南推荐标准一致。本研究揭示了胆固醇水平的双重风险模式，即无论是高水平还是低水平，都可能产生致死原因不同的危害；同时提示临床需制定个体化的血脂管理策略。本研究结果还可能为未来探索其他人群低胆固醇水平对健康的影响提供参考，这是可能与过早死亡有关但长期被忽视的领域。将低胆固醇水平及其纵向变化纳入风险预测模型，或有助于更早识别高危人群。需要特别强调的是，本研究关注的是未经降脂治疗的胆固醇水平，其结论与针对CVD防治的降脂疗效研究并不冲突。

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