八步连续流全合成维生素B1工艺研究

姜梅芬 ,  刘敏杰 ,  李伟剑 ,  夏应奇 ,  陈芬儿

工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 242 -248.

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工程（英文） ›› 2024, Vol. 32 ›› Issue (1) : 242 -248. DOI: 10.1016/j.eng.2023.01.016
研究论文

八步连续流全合成维生素B1工艺研究

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An Eight-Step Continuous-Flow Total Synthesis of Vitamin B1

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摘要

维生素B1作为一种抗利尿和抗氧化剂被广泛应用于医疗保健和食品行业，以维持神经传导、心脏和胃肠道的正常功能。本研究报道了由市售2-氰基乙酰胺进行的维生素B1的八步连续流全合成工艺。本研究提出的连续流工艺基于化学、工程和设备设计的创新基础，与间歇釜式工艺相比，生产的性能和安全性均有所提高。本文使用各种微通道流反应器、微混合器、连续分离设备和连续过滤器等装置，对连续流合成工艺中的问题和挑战进行了精确的研究和控制，包括混合、意外堵塞、溶剂切换、放热反应和避免副反应等。维生素B1全合成的连续流工艺总停留时间约为3.5 h，产品纯度高，分离产率为47.7%。该八步连续流动技术方案至少涉及绿色化学的6个关键准则。因此，连续流技术的应用对于提高生产安全性、减少废物污染，尤其是提高批量操作的生产效率至关重要。

Abstract

Vitamin B1 is widely applied in the healthcare and food industry as an antineuritic and antioxidant to maintain the normal functioning of nerve conduction, the heart, and the gastrointestinal tract. This study reports on an integrated eight-step continuous-flow synthesis of vitamin B 1 from commercially available 2-cyanoacetamide. The proposed continuous-flow process is based on advances in chemistry, engineering, and equipment design, and affords improved performance and safety compared with batch-mode manufacturing. Several challenges were precisely investigated and controlled, including mixing, unexpected clogging, solvent switches, an exothermic reaction, and the prevention of side reactions, using various micro-channel flow reactors, mixers, separators, and continuous filters. Vitamin B 1 was produced with a separated yield of 47.7% and high purity, with a total residence time of about 3.5 h. This eight-step continuous-flow protocol enables technology involving up to six of the key principles of green chemistry. Hence, the application of flow technology is of paramount importance for improving security, reducing waste, and, in particular, improving the efficiency of batch operations that require several days for manufacturing.

关键词

维生素B1 / 连续流合成 / 微反应器 / 连续制造

Key words

Vitamin B1 / Continuous-flow synthesis / Micro-reactor / Continuous manufacturing

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姜梅芬,刘敏杰,李伟剑,夏应奇,陈芬儿. 八步连续流全合成维生素B1工艺研究[J]. 工程（英文）, 2024, 32(1): 242-248 DOI:10.1016/j.eng.2023.01.016

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1 引言

维生素B1（1，图1）在支链氨基酸和碳水化合物的代谢中起着重要作用，可以改善葡萄糖代谢[1]。通常，维生素B1用于治疗硫胺素缺乏症并预防其相关疾病，包括脚气病、Korsakoff综合征和精神类疾病[2‒3]。同时，它也被广泛用作饲料行业的补充剂，并作为抗氧化剂广泛用于化妆品和医疗保健行业[4]。全球的硫胺素（维生素B1）市场预计为8.547亿美元，在2023—2035年的预测期内以5%~6.8%的复合年增长率增长[5‒6]。市场的增长可归因于对维生素B1添加剂的需求不断增加。华中制药有限公司、兄弟科技股份有限公司、帝斯曼有限公司和浙江天新药业有限公司占据了维生素B1市场的大部分份额[6]。

自从1932年Windaus从酵母中分离出维生素B1（1）以来，在过去的80年里，发展出了众多不同的合成策略[7‒12]。Matsukawa及其同事于1951年使用Grewe二胺5作为关键构建块合成1，该工业方法已经获得专利并一直应用至今。如图2所示，二胺化合物2与氯酮6和二硫化碳反应，得到硫代氨基甲酸酯7，进而得到硫代硫胺素8，然后被氧化为化合物1 [13]。20世纪50年代之后，人们做出了大量努力来改进维生素B1的制造方法[7,14‒17]。通常，制备化合物5的起始原料是丙烯腈和丙二腈。然而，用丙二腈生产化合物5导致成本过高，而以更经济的丙烯腈为起始原料的合成策略都很烦琐，这也导致最终产品中的副产物的形成概率增加[7]。最近，本课题组研究了一种从2-氰基乙酰胺（2）制备5的简短高效的合成途径[18]。然而，多步骤合成的操作复杂性和间歇式生产处理模式需要进一步得到优化。

最近，集成式连续流制造的发展在制药和精细化工行业受到广泛关注，可以实现更快、更便宜、更灵活的生产[19‒23]。例如，Jamison等[24]描述了在集成式连续流动平台中实现了一种3 min合成和纯化布洛芬工艺。而Kobayahsi等[25]也证实了（R）-罗利普兰和（S）-罗利普兰的多步连续流动高效合成。此外，Cole等[20]通过进行8个连续单元操作，开发了一个千克规模的前沙替布一水合物连续合成系统。如前面章节提到的，我们研究了多连续流动过程中中间体化合物5和6的合成[26‒27]，实现了反应过程的简单化和反应时间的巨幅下降（从几天到几分钟），改进了操作方式，也显著提高了混合和反应效率。因此，我们预计在反应路线中优化选择反应物和溶剂体系，将在连续流过程中实现从起始材料到维生素B1最终产品的有效合成[28‒32]。因此，我们在本研究中使用各种设备开发了一种维生素B1（1）的八步连续流动合成技术。目标产品1可以通过随后组合一系列流动装置（如微通道流动反应器、在线混合器和分离器）以及介于两者之间的缓冲容器进行处理而连续获得最终产品1。

这项研究中合成1的路线如图2所示。其中，该流动过程以较温和的反应条件抑制了副反应，减少了整体反应和操作时间，并以较高的生产效率获得了优越的产品质量。

2 实验部分

2.1 一般信息

本研究中的所有溶剂在使用前均通过标准方法进行了纯化处理。除3-氯-4-氧代戊基乙酸盐（6）外，所有化学试剂均来自中国的商业公司（即国药集团、上海毕得医药科技有限公司、麦克林生化科技有限公司等）。侧链6是通过先前报道的连续流动工艺制备获得[27]。根据我们前面工作[26]中描述的方法获得改性雷尼镍（粒度为20~40目，在水中保存）。

2.2 分析检测方法

在连续流工艺操作期间，反应样品均在两次停留时间后从反应系统的出口收集获得。每一步连续流反应的当量由反应物的溶质浓度和流速控制。对于每个反应步骤，反应动力学可以依据下面公式（1）进行计算：

- r A = r P = - d C A d t = d C P d t

式中，r A (mol·L-1·min-1)是反应物的消耗速率；r P (mol·L-1·min-1)是反应产物的生成速率；C A (mol·L-1)和C P (mol·L-1)分别是反应物和产物在特定时间t (min)的浓度。

根据方程（2）计算反应物的转化率（x A, %）：

x A = C A 0 - C A f C A 0 = 1 - C A f C A 0

式中，C A0 (mol·L-1)是反应物的初始浓度；C Af (mol·L-1)是溶液中反应物的最终浓度。因此，所需产物的总分离产率计算如下：

I s o l a t e d   y i e l d = N P C ' A 0   ×   x ' A   ×   F r   ×   t ' × 100 %

式中，N p (mol)是在特定反应时间段t′ (min)内获得的样品中分离得到的目标产品含量；t′ (min)是取样的时间；C′ A0 (mol·L-1)是起始原料的最初浓度；x′ A (%)是起始原料的转化率；F r (L·min-1)是反应溶液的流动速率。值得注意的是，实验操作过程中，每个反应步骤进行下一步之前的反应物转化率都不低于98%，因此在我们的研究中，x' A的值大约为1。

本研究通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）或气相色谱-质谱联用（GC-MS）方法获得化合物浓度、反应物转化率和产物纯度。GC-MS分析配备了7820气相色谱法和5977B电子电离质谱仪。使用HP-5 ms毛细管柱，以氦气作为载气，流速为0.9 mL·min-1，分流比为20:1；注射器温度保持在250 ℃。柱温从80 ℃开始，然后保持2 min，以每分钟20 ℃的速度增加至280 ℃，然后保持7 min。LC-MS分析采用安捷伦6545 LC/Q-TOF、安捷伦1260 Infinity II、Eclipse Plus C18、RRHD 1.8 μm，2.1 mm×50 mm。此外，在400 MHz下记录了1H NMR光谱（Bruker-Avance 400）。1H NMR光谱中，CDCl3（δ=7.26 ppm）和DMSO-d6（δ=2.50 ppm）的化学位移以ppm为单位。

2.3 连续流实验设计

连续流系统包括市售的进料设备、连续流反应器、过程控制单元等。所用设备规格如下所示。

• 进料设备：注射泵（Fusion 4000和Fusion 101，Chemyx，美国）、预校准HPLC泵（MPF5502C, Sanotac，中国）、预标定蠕动泵（L/S easy load II，Masterflex，德国）；

• 连续流反应器：不锈钢固定床反应器（内径1 cm，长度20 cm，MF200，深圳市一正科技有限公司）、Coflore连续搅拌反应器（ACR-P200, AMTech）、PTFE（聚四氟乙烯）盘管反应器（外径0.8 mm，外径1.6 mm；内径1.6 mm和外径3.2 mm）、T型混合器和交叉混合器（内径2.0 mm），PTFE-配件（南京润泽流体控制设备有限公司）、不锈钢盘管反应器（内径1/8英寸）和不锈钢配件（上海析钛流体科技有限公司）；

• 过程控制单元：不锈钢单向阀（SS-CVG01A-K1F，上海析钛流体科技有限公司）、背压阀（2.5 bar、7 bar和10 bar，1 bar=105 Pa，IDEX，美国）、气体质量流量控制器（MFC、CX-GMFC-CXB-4-R4-D-A1-F2，深圳市一正科技有限公司）和恒温器（Integral XT150，Lauda，德国）。

3 结果与讨论

我们使用2-氰基乙酰胺（2）首次建立了极具前景的维生素B1的连续流动合成，首先将起始材料2（4.5 mol·L-1，1.0当量）和有机碱（吡啶，0.1当量）溶解在二甲基甲酰胺（DMF，2.0当量）中，然后与POCl3在0 ℃下通过T型混合器混合后进入PTFE盘管反应器I中（图3）。当混合流体在25 ℃、总停留时间为5 min、背压为2.5 bar的条件下流入PTFE盘管反应器II时，进行Vilsmeier反应生成化合物3，转化率为96%。进一步优化实验结果显示，在相同温度下流速降低，反应时间延长，2-氰基乙酰胺可以完全转化为3，停留时间为10~15 min（表1）。优化后的工艺分别通过另一个T型混合器加入饱和的碳酸氢钠溶液进行连续中和，并通过在线液-液膜分离器进行DCE连续萃取后，以94%的分离产率和98%的纯度获得了所需的产物3。

接下来，我们研究了连续流动环化过程，在Autichem连续流反应器（10 mL工作体积）中将化合物3转化为2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（4），如图4所示。在连续流工艺中仔细控制反应条件，如流速和温度，以抑制堵塞问题。当我们进行初步连续流环化反应时，将化合物3的二氯乙烷溶液（0.95 mol·L-1，1.0当量）和由盐酸乙脒和甲醇钠制备的乙脒甲醇溶液（3.3 mol·L-1，1.2当量）在75 ℃下以5~7 min的停留时间流动到流动反应器中，结果在30 min内出现了堵塞现象（表2，条目1~2）。这很可能是由于溶剂在高温下蒸发造成的，因为在该连续流体系中没有连接背压阀，导致反应器内固体比例升高，从而降低了反应混合物的流动性。通过将反应温度降低到65~70 ℃进行了进一步的研究，反应结果得到了改善（条目3~5）。当环化反应在70 ℃下进行时，原料几乎完全转化，停留时间为5 min。将反应浆料过滤并干燥后，得到所需产物4的分离产率为91.2%，纯度为99.2%（条目6）。

随后，将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（4, 0.075 mol·L-1）和25%的氨水的甲醇混合溶液泵送通过填充床反应器（20 mm×100 mm；填充改性雷尼镍催化剂），并在100 ℃下用氢气进行还原，在16 bar背压下停留2 min（图5）。在连续流中进行氢化，可以灵活控制不同的反应参数，如液体和气体流速以及反应压力（附录A中的表S4）。结果表明，当液体流速低于2 mL·min-1并且气体流速大于或等于40 sccm，可得到完全转换的目标期望产物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶5。

在成功建立了合成5的可靠连续流方案后，我们随后进行了连续流氯化和脱羧/酰化步骤，从而获得3-氯-4-氧代乙酸戊酯（6）侧链，如我们之前的研究[28]所述，在耐腐蚀的SiC连续流反应器中，用氯气对乙酰丁内酯进行氯化，然后将粗产物与乙酸溶液在交叉混合器中混合，并流至盘管反应器，以产生所需的产物6（附录A中的图S11）。

有了嘧啶环产物5和侧链6的甲醇溶液，我们继续开发一种连续流动工艺来合成化合物7。如图6所示，将甲醇中的反应物6、化合物5（0.29 mol·L-1）和CS2溶液分别泵入到40 ℃的连续流Autichem反应器中。在停留时间为7 min的反应中发现5不完全转化为7（92%，表3，条目1）。进一步研究停留时间发现，当停留时间增加到15 min时，转化率增加到98%（条目2~3）。然而，在运行4~5个停留时间后，反应温度升高到50 ℃时，就会发生堵塞（条目4~6）。这可能是因为反应产生的固体浓度高导致。通过将反应物5的浓度降低到初始浓度的80%，并将反应温度降至45 ℃，进行了进一步的研究，然而反应物5发生不完全转化（条目7~8）。然后，我们通过降低进料的流速来延长反应时间，但可能由于混合减弱而出现了堵塞问题（条目9~10）。最后，最终优化的条件实现了5的完全转化，纯度为98%，分离产率为86%，反应时间为7 min（条目11），该条件有利于7的稳定连续流合成。将化合物6和5的摩尔比增加后得到相同的结果（条目12）。此外，来自前一步氢化方案的NH4OH可以直接用于该连续流过程，不需要额外添加。

过滤后成功获得固体形式的化合物7后，将盐酸水溶液（1 mol·L-1）泵入75 ℃加热的反应容器中（附录A图S13中的setup 2）。结果发现7的水解反应在搅拌容器中10 min后实现了完全转化，得到了澄清的溶液，该溶液在室温下被连续泵送到管式反应器中并用氢氧化钠溶液进行连续（20%, m/m）中和。得到浆料目标化合物8，化合物7完全转化，8的分离产率为92%，纯度为99%（附录A中的表S5）。

然后，我们继续进行合成1的最后两个反应步骤（附录A中的图S15）。将8（0.29 mol·L-1）的悬浮水溶液泵入到Auticem流动反应器，在25 ℃下合成9，停留时间为25 min，通过LC-MS分析，产品9的分离产率为88%，纯度为98%。过滤后，产物在连续搅拌反应器中与盐酸的甲醇溶液（40%, V/V）在65 ℃下反应25 min。最终产物1干燥后为灰白色固体，分离产率为95%，纯度为99%。最终产物的NMR数据如附录A中的图S17所示。

在成功地完成单步反应的实验优化之后，我们进行由市售氰乙酰胺为起始材料的八步连续流动全合成维生素B1（1）。在多步连续流过程中，每个反应步骤都使用如图7所示的在线取样方法进行检测分析。通过缓冲容器和阀门的灵活组合，简化了整个连续过程的启动和关闭切换装置，实现了连续流体系不间断运行。在物料平衡计算的基础上（附录A中的表S7），氰乙酰胺（2）作为起始材料，在PTFE盘管反应器I和II中与DMF和吡啶进行连续流Vilsmeier反应。使用NaOH溶液继续中和反应溶液，并在膜液-液分离器中用DCE溶剂进行连续萃取。将有机溶液收集在缓冲容器I中，然后泵送该溶液进入Autichem流动反应器I中与乙脒的甲醇溶液进行混合反应，从而获得浆料形式的化合物4。随后，使用连续流动过滤容器I进行溶剂切换和稀释。接下来，使用填充有改性雷尼镍催化剂的固定床反应器对化合物4进行连续氢化反应。产生的反应混合物使用气液分离器分离，并将液体收集在缓冲罐II中。侧链3-氯-4-氧代戊酯乙酸酯（6）由氯代乙酰丁内酯通过连续流策略制备。然后，6的粗产物在Autichem反应器II中与来自反应器II的粗产品5和CS2的甲醇溶液直接反应。随后，使用由过滤反应设备II和连续盘管反应器IV组成的多步连续平台来生产化合物8的悬浮浆料。将其混合液转移到Autichem反应器III中并用H2O2进行连续氧化反应，并对所生成物料9的浆液进行过滤，然后使用过滤反应设备III与HCl的甲醇溶液反应，以实施下一步的置换反应。最终，通过8个步骤获得目标产物1，经过连续过滤和干燥后，总分离产率为47.7%，纯度为98%。整个连续流合成的操作停留时间约为3.5 h，生产率约为127 g·d-1。

4 结论

本文建立了一种由具有经济效益的2-氰基乙酰胺合成维生素B1的八步连续流动全合成工艺，总产率为47.7%，总停留时间约为3.5 h。这种维生素B1的连续流动技术的主要优势是操作灵活、高效，反应时间短（从几天缩短到几小时），与传统的间歇式合成相比，操作简单（中间处理操作更少），安全性高，在工业制造中具有更优越的发展潜力。这个八步连续流动方案至少涵盖了绿色化学的六个关键原则。此外，这是第一个从间歇模式转化为药物或生物重要化合物的多步连续流全合成的成功案例。作者目前正在进一步研究用于千克级工业应用的整个连续流动过程优化。此外，在进行连续流操作时，计划使用一系列过程分析与检测技术手段（如在线LC、GC或傅里叶变换红外光谱），以便进行实时检测和结果分析。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

de Carvalho GÁ, Soldi LR, Portari GV. Thiamine, oxidative stress, and ethanol. In: Patel VB, editor. Molecular nutrition: vitamins. London: Academic Press;2020. p. 207‒23. . 10.1016/b978-0-12-811907-5.00018-x
[2]

Bettendorff L, Wins P. Biochemistry of thiamine and thiamine phosphate compounds. In: Lennarz WJ, Lane MD, editors. Encyclopedia of biological chemistry. London: Academic Press; 2013. p. 202‒9. . 10.1016/b978-0-12-378630-2.00102-x
[3]

Parkhomenko Y, Vovk A, Protasova Z. Vitamin B1 and the pyruvate dehydrogenase complex. In: Patel VB, editor. Molecular nutrition: vitamins. London: Academic Press; 2020. p. 185‒206. . 10.1016/b978-0-12-811907-5.00012-9
[4]

DiNicolantonio JJ, Liu J, O’Keefe JH. Thiamine and cardiovascular disease: a literature review. Prog Cardiovas Dis 2018;61(1):27‒32. . 10.1016/j.pcad.2018.01.009
[5]

Global thiamine mononitrate (vitamin B 1) market highlights over 2022‒2031 [Internet]. New York City: Research Nester; [cited 2023 Mar 16]. Available from:

[6]

Vitamin B 1 (thiamine mononitrate) market is projected to grow at an exemplary growth rate of around 4.7% by 2028 [Internet]. New York City: MarketWatch, Inc.; [cited 2023 Apr 20]. Available from:

[7]

Eggersdorfer M, Laudert D, Létinois U, McClymont T, Medlock J, Netscher T, et al. One hundred years of vitamins—a success story of the natural sciences. Angew Chem Int Ed Engl 2012;51(52):12960‒90. . 10.1002/anie.201205886
[8]

Buchman ER. Studies of crystalline vitamin B1. XIV. Sulfite cleavage. IV. The thiazole half. J Am Chem Soc 1936;58(9):1803‒5. . 10.1021/ja01300a086
[9]

Williams RR, Waterman RE, Keresztesy JC, Buchman ER. Studies of crystalline vitamin B1 . III. Cleavage of vitamin with sulfite. J Am Chem Soc 1935;57(3):536‒7. . 10.1021/ja01306a044
[10]

Williams RR, Cline JK. Synthesis of vitamin B1 . J Am Chem Soc 1936;58(8):1504‒5. . 10.1021/ja01299a505
[11]

Van Lanen JM, Broquist HP, Johnson MJ, Baldwin IL, Peterson WH. Synthesis of vitamin B1 by yeast. Ind Eng Chem 1942;34(10):1244‒7. . 10.1021/ie50394a024
[12]

Tracy AH, Elderfield RC. Studies in the pryidine series. II. Synthesis of 2-methyl-3-(β-hydroxyethyl)pyyridine and of the pyridine analog of thiamine(vitamin B 1). J Org Chem 1941;6(1):54‒62. . 10.1021/jo01201a005
[13]

Matsukawa T, Iwatsu T. Studies on vitamin B1 and related compounds. XXII. Preparation of vitamin B1 from 3-[20-methyl-40-aminopyrimidyl-(50)]-methyl-4-methyl-5-β-hydroxyethylthiiothiazolone (2). Pharm Sci J 1951;71(11):1215‒8. Japanese. . 10.1248/yakushi1947.71.11_1215
[14]

Contant P, Forzy L, Hengartner U, Moine G. A new convergent synthesis of thiamine hydrochloride. Helv Chim Acta 1990;73(5):1300‒5. . 10.1002/hlca.19900730518
[15]

Faou P, Tropschug M. Neurospora crassa CyPBP37: a cytosolic stress protein that is able to replace yeast Thi4p function in the synthesis of vitamin B1 . J Mol Biol 2004;344(4):1147‒57. . 10.1016/j.jmb.2004.09.097
[16]

Létinois U, Schütz J, Härter R, Stoll R, Huffschmidt F, Bonrath W, et al. Lewis acid-catalyzed synthesis of 4-aminopyrimidines: a scalable industrial process. Org Process Res Dev 2013;17(3):427‒31. . 10.1021/op300190s
[17]

Price D, May EL, Pickel FD. Studies on pyrimidines related to vitamin B 1. I. Anew synthesis of 2-methyl-6-aminopyrimidine-5-aldehyde. J Am Chem Soc 1940;62(10):2818‒20. . 10.1021/ja01867a055
[18]

Zhao L, Ma XD, Chen FE. Development of two scalable syntheses of 4-amino-5-aminomethyl-2-methylpyrimidine: key intermediate for vitamin B1 . Org Process Res Dev 2012;16(1):57‒60. . 10.1021/op2002003
[19]

Wan L, Kong G, Liu M, Jiang M, Cheng D, Chen F. Flow chemistry in the multistep synthesis of natural products. Green Synth Catal 2022;3(3):243‒58. . 10.1016/j.gresc.2022.07.007
[20]

Cole KP, Groh JM, Johnson MD, Burcham CL, Campbell BM, Diseroad WD, et al. Kilogram-scale prexasertib monolactate monohydrate synthesis under continuous-flow CGMP conditions. Science 2017;356(6343):1144‒50. . 10.1126/science.aan0745
[21]

Adamo A, Beingessner RL, Behnam M, Chen J, Jamison TF, Jensen KF, et al. Ondemand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system. Science 2016;352(6281):61‒7. . 10.1126/science.aaf1337
[22]

Bana P, Örkényi R, Lövei K, Lakó Á, Túrós GI, Éles J, et al. The route from problem to solution in multistep continuous flow synthesis of pharmaceutical compounds. Bioorg Med Chem 2017;25(23):6180‒9. . 10.1016/j.bmc.2016.12.046
[23]

Domokos A, Nagy B, Szilágyi B, Marosi G, Nagy ZK. Integrated continuous pharmaceutical technologies—a review. Org Process Res Dev 2021;25(4):721‒39. . 10.1021/acs.oprd.0c00504
[24]

Snead DR, Jamison TF. A three-minute synthesis and purification of ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing. Angew Chem Int Ed Engl 2015;54(3):983‒7. . 10.1002/anie.201409093
[25]

Tsubogo T, Oyamada H, Kobayashi S. Multistep continuous-flow synthesis of (R)- and (S)-rolipram using heterogeneous catalysts. Nature 2015;520(7547):329‒32. . 10.1038/nature14343
[26]

Jiang M, Liu M, Huang H, Chen F. Fully continuous flow synthesis of 5-(aminomethyl)-2-methylpyrimidin-4-amine: a key intermediate of vitamin B1 . Org Process Res Dev 2021;25(10):2331‒7. . 10.1021/acs.oprd.1c00253
[27]

Jiang M, Liu M, Yu C, Cheng D, Chen F. Fully continuous flow synthesis of 3-chloro-4-oxopentyl acetate: an important intermediate for vitamin B1 . Org Process Res Dev 2021;25(9):2020‒8. . 10.1021/acs.oprd.1c00065
[28]

Wan L, Jiang M, Cheng D, Liu M, Chen F. Continuous flow technology—a tool for safer oxidation chemistry. React Chem Eng 2022;7(3):490‒550. . 10.1039/d1re00520k
[29]

Liao J, Zhang S, Wang Z, Song X, Zhang D, Kumar R, et al. Transition-metal catalyzed asymmetric reactions under continuous flow from 2015 to early 2020. Green Synth Catal 2020;1(2):121‒33. . 10.1016/j.gresc.2020.08.001
[30]

Gao L, Lai L, Ye B, Liu M, Cheng D, Jiang M, et al. Continuous-flow synthesis of N,N′-bis(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-1,6-hexanediamine (DTMPA) in a micro fixed-bed reactor. J Flow Chem 2022;12(4):419‒27. . 10.1007/s41981-022-00230-4
[31]

Jiang M, Ni XW. Reactive crystallization of paracetamol in a continuous oscillatory baffled reactor. Org Process Res Dev 2019;23(5):882‒90. . 10.1021/acs.oprd.8b00446
[32]

Bloemendal VRLJ, Janssen MACH, van Hest JCM, Rutjes FPJT. Continuous one flow multi-step synthesis of active pharmaceutical ingredients. React Chem Eng 2020;5(7):1186‒97. . 10.1039/d0re00087f
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