人体是一个开放且极其复杂的系统，在面对不同的医疗干预时表现出各自独特的反应。中医药（TCM）凭借其深厚的历史和文化意义，为探索人体与自然之间的复杂关系提供了独特的视角。中医药整合了独特的哲学基础、诊断方法和治疗实践[
1‒
2]，已成为应对流感等疾病的主要手段，并凭借其丰富的临床经验和全面的治疗策略发挥着重要作用[
3]。在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情期间，中医药的作用尤为突出[
4‒
6]，显示了其在全球卫生领域的重要性。中医药的核心主张是一种整体治疗方法，它不仅承认疾病的复杂性，还反映了这一医疗传统中深刻的哲学见解和丰富的实践经验。
与当代生物医学形成鲜明对比的是，中医药在健康和疾病的基本理念、术语和诊断治疗方法上有显著不同[
7]。近年来，中医药研究越来越多地采用科学方法，包括计算模型和数据分析[
8‒
9]。这一转变要求对中医药的物质基础进行系统性研究，以将其复杂的理论结构整合成一个连贯的知识体系。“物质基础”一词指的是构成药物或复方的化学成分，这些成分通过协同作用、多靶点和多途径机制发挥治疗作用。理解物质基础对于指导临床实践和促进新药发现至关重要，青蒿素就是一个典型的例子[
10]。
将传统中医药的见解与现代科学方法相结合，同时保留整体草药医学的原则并满足严格的循证标准，面临着巨大的挑战。中医药物质基础的研究涵盖了多维度、多层次的领域。人工智能（AI）通过模拟人类认知功能，为复杂问题提供了强有力的解决方案。然而，人工智能在中医药整体物质基础研究的交叉领域中的应用，特别是在深入分析方面，仍然需要进一步探索。为此，本研究提出了一个基于系统理论的创新研究框架——系统功能解码模型（SFDM），包含定义、量化、推演和验证四个主要步骤。该研究的主要目标是通过人工智能优化中医药整体物质基础的研究，特别是关注量化和推演过程。
1 基于SFDM将AI整合到中医药整体物质基础研究中
1.1 揭示中医药整体物质基础的复杂性
中医药的物质基础由一系列生物活性化合物组成，如生物碱、苷类、多糖和挥发油等，每一种成分都对中医药的疗效有独特贡献。深入理解中医药的物质基础不仅限于识别和量化这些化合物，还需要全面考察它们的物理化学性质、分子间相互作用及其对人体药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的整体影响。这样的深入研究对于开发精准药物配方和治疗方案至关重要，尤其是在考虑个体差异（如基因构成、年龄和性别）的情况下。
现代中医药整体物质基础研究遵循不孤立看待成分的原则，强调反映中医药整体哲学的协同作用。这种观点主张，中医药配方的疗效源于其成分间的协同作用，这正是中医药整体观念的体现。本研究考察了中医药化学成分的全谱及其在体内的相互作用，影响药物的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E），以及它们对多种生物靶点的综合作用。探讨中医药的整体物质基础横跨药剂学、药理学、系统生物学和精准医学等跨学科领域，旨在揭示中医药成分在分子和系统层面的复杂关系，考虑从个体到群体的差异，从而揭示中医药独特的机制和治疗潜力。
1.1.1 物质基础研究策略的比较分析
图1展示了中医药物质基础研究中自上而下和自下而上方法的比较分析。自上而下的科学发现框架从一个综合层次开始，即“方剂”，并逐步缩小到“药材”“组分”最终到“有效成分”层次。这种基于表型驱动的发现路径从方剂的可观察效应开始，通过化学分离和活性追踪系统地分离活性成分。
相比之下，自下而上的科学创新框架从分子“靶点”和“剂量-反应关系”开始，逐步上升至“药物组合”和“证候”。这种方法聚焦于分子间的相互作用，旨在从基础层面解码中医药的本质。它强调ADME、毒性及体外-体内相关性（IVIVC），从而阐明证候的基础拓扑动力学。虽然自上而下的方法通过将方剂分解为基本成分来简化中医药的复杂性，但自下而上的策略则力图保持中医药的完整性，试图从分子层面构建对其的全面理解。
1.1.2 自上而下的研究方法
受还原主义哲学的启发，中医药研究中的自上而下方法通过从广义到详细的视角系统地分解方剂，以阐明其机制和疗效。它从对方剂效应的总体分析开始，进而分离化学和生物成分，为识别和药理学探索单一化合物奠定基础。代谢组学[
11‒
12]、中医药证候代谢组学[
13]、基因表达谱分析和全基因组芯片分析[
14]等技术对于加深对中医药机制的理解至关重要。此外，免疫亲和色谱[
15]在选择性去除中医药配方中的多种成分方面具有独特优势。尽管自上而下的方法在分离和识别药理活性物质方面表现出色，但其在深入药理分析和配方整体机制探索方面，仍需进一步改进以提高疗效。
1.1.3 自下而上的研究方法
相反，自下而上的方法利用生物信息学和计算分析创建一个“成分‒靶点‒疾病”框架，研究中医药成分的协同效应。该方法采用跨学科的研究策略，结合化学信息学和生物信息学[
16]，以识别潜在的活性分子，并利用分子对接[
17]预测中医药活性成分及其作用机制。CPMCP [
18]、SymMap [
19]、TCMSP [
20]、ETCM [
21]、TCMID [
22]、SuperTCM [
23]、TCMBank [
24]、HERB [
25]和CMAUP [
26]等支持性数据库为这类研究提供了坚实的基础。网络药理学[
27]在这一背景下被广泛应用，以加深对中医药整体疗效的理解，并为成分间相互作用的研究开辟新路径。然而，这种方法也面临挑战，如数据过于简化和同质化的潜在风险。此外，通过靶点检测方法发现新药[
28]的过程受限，尤其是在治疗复杂疾病时，单一靶点策略可能无法产生预期的治疗效果。
1.2 人工智能的简要概述
AI是一个快速发展的计算机科学领域，其驱动力来自大数据、计算硬件和算法创新的进步。人工智能旨在使机器或软件具备执行需要人类智能的任务的能力，从基本的自动化到复杂的决策过程不等。人工智能的研究领域广泛，涵盖了如机器学习（ML）、自然语言处理（NLP）、计算机视觉和机器人学等子领域，这些领域使计算机系统能够复制人类的认知功能，如学习、推理和自我纠正。
图2展示了人工智能在多学科科学研究中的多元化角色，将实验、理论、计算和数据驱动范式相结合，以应对复杂挑战。人工智能在科学研究中的应用包括数据收集、信息提取和智能决策，依赖于软件技术、数理统计和专业知识的协同作用。在当代科学研究中，人工智能已成为跨学科分析和解决复杂问题（从生物学到气象学）的关键工具。人工智能的方法大致分为端到端的数据驱动模型和机理模型，反映了人工智能在增强我们对复杂系统和现象的理解与管理中的多样应用及其核心作用。
1.2.1 端到端的数据驱动模型
这些模型擅长将原始数据直接转化为最终输出，消除了手动数据处理或特征提取的需要，特别适用于处理大规模复杂数据集。它们能够自主学习以识别关键模式和结构。例如，AlphaFold深度学习模型通过利用已知蛋白质结构的综合数据库，精确预测其三维（3D）形状，从而彻底改变了我们对蛋白质结构的理解[
29]。此外，在NLP领域，像ChatGPT这样的模型在理解和生成人类语言方面表现出色，为癌症诊断和治疗计划等领域的进步做出了贡献[
30]。
1.2.2 机理模型
与数据驱动方法相对，机理建模依赖于已建立的科学原理来开发预测模型，通常基于物理学、化学或生物学的定量理论。这些模型旨在阐明和预测复杂系统的行为。例如，天气预报模型利用大气物理学来准确预测气候变化[
31]。在医疗保健领域，机理模型在预测疾病进展和提高诊断准确性方面具有不可低估的价值。例如，人工智能增强的图像分析在提高乳腺癌检测率和减少误报方面表现出巨大潜力[
32]。此外，这些模型还可以整合包括历史健康记录、生物标志物档案和治疗反应在内的个体患者数据，以提供个性化的疾病进展预测。贝叶斯模型（Bayesian models）因其在临床预后和诊断准确性改进中的应用而尤受关注[
33]。
1.3 SFDM和人工智能在中医药研究中的应用
将AI整合到中医药整体物质基础研究中，面临着显著的挑战，因为中医药依赖于一个整体性、经验驱动的框架，而这一框架难以简单量化。中医药配方的特点是从多种成分到多样化治疗途径的复杂性，这需要能够涵盖这一多面性的分析方法。在中医药中有效应用AI的关键在于，模型需要深植于中医药的原则，能够超越单纯的成分数量分析，去理解中医药的生物机制。
为应对这些复杂性，我们采用了系统理论框架（
图3），将中医药视为两个复杂系统（中医药配方和人体反应系统）的相互作用。这种视角将中医药的临床应用阐释为物质、能量和信息流的动态交互。“物质流”包括中医药的全面物质基础，既包括药用成分，也包括它们引发的生理反应。根据“中药药性理论”和“中医八纲辨证”，中医药配方由多种天然成分组成，并通过多种方式（如口服、吸入和经皮途径）给药，这些成分通过PK和PD的过程与人体系统相互作用，旨在实现治疗效果。
1.3.1 通过SFDM框架解码中医药的复杂系统
基于系统理论，SFDM框架通过系统地审视组成部分之间的相互作用如何产生个别部分无法体现的涌现特性，来解码复杂系统。这种方法克服了传统线性研究方法在捕捉系统动态复杂性方面的局限性，因而特别适用于中医药整体物质基础的研究。该框架包括以下几个主要内容：
定义：这一基础研究步骤识别关键成分、问题和系统边界，整合中医理论、生物医学和系统生物学，以勾画系统的结构和关键因素，如化学性质、药理靶点和人体代谢。此步骤为中医药的整体物质基础建立了多维框架。
量化：此步骤通过分析技术和AI将定性关系转化为定量模型，用于测量成分和相互作用。该阶段涉及构建数学模型以表示系统的结构和动态，利用AI进行数据处理和模型构建。
推演：此阶段利用AI的预测能力，模拟系统在各种情景下的潜在行为和输出。分子动力学模拟和生物信息学等技术用于预测药物-靶点相互作用和通路，AI算法增强了预测的准确性。
验证：此步骤使用实验或临床数据测试推论的可靠性，并基于反馈调整模型，以使预测结果与观察结果一致。这个迭代过程确保了模型的有效性和可靠性。
SFDM超越了学科界限，为中医药研究提供了一个全面的框架。它将AI与传统中医理论和方法相结合，促进跨学科知识的整合，加深人们对中医药整体物质基础的理解。
1.3.2 本研究的目标与范围
本研究的主要目标是构建一个系统框架，利用AI增强对中医药物质基础的研究。这包括通过实施SFDM框架应对将AI整合到中医药复杂维度中的内在挑战，该框架通过定义、量化、推演和验证阶段进行详细阐述。本研究界定了在系统理论框架下，中医理论原则在复杂系统中的作用与功能，将中医药研究与当代医学知识相融合。它详细阐述了AI在中医药物质基础量化和推演领域的实际进展，将AI从单纯的数据处理工具转变为理解和应用传统中医药知识的强大助手。本研究涵盖了AI、系统科学和中医药，展现了跨学科的努力，并为将AI融入中医药研究树立了开创性的标杆。
在细化研究目标时，本研究强调了定义阶段中对物质基础系统的多维理解，主张从两个视角对中医药进行深入的理论阐述：自上而下的系统论指导方法和自下而上的“要素-结构-功能”方法。此双重方法使得对中医药物质基础的全面探讨成为可能，涵盖了从活性物质和生物制药调节剂到药物组合、自组装机制及远程控制的方方面面。此外，本文还探讨了AI在中医药物质基础量化评估中的能力及其在推演分析中的预测效能。这包括评估AI在建模中医药要素之间复杂相互作用和从量化数据中预测系统行为方面的有效性，并提出了两项具体的AI应用于物质基础研究的技术方案。
2 基于系统论指导的中医药自上而下研究框架
本节概述了一个基于系统理论指导的、用于中医药研究的全面框架，通过结构化的自上而下方法简化中医药的复杂性。通过将AI整合到这一方法中，研究旨在深化对中医药物质基础、方剂设计、作用机制、临床应用以及与外部条件相互作用的理解与应用。
如
图4所示，这一结构化的自上而下方法将系统从宏观到微观层次进行映射，整合了现代医学见解，并勾画出一个关注元素、结构、功能、边界和环境的层级结构。该框架不仅为中医药中的“Who”“Why”“What”“Which”和“Where”等基本问题提供了清晰的解答，还为AI提供了明确的研究路径。它增强了AI解析和模拟中医药方剂与中医证候之间复杂作用机制的能力，建立了一种全新的中医药研究方法。
2.1 要素（Who）——物质基础
“要素”是系统内的基本组成部分，代表构成中药的各种化学成分，即“物质基础”。这一部分从中药饮片的宏观层次开始，逐步缩小到化学成分和单一成分的微观层次，突出了它们在系统整体功能中的集体作用。
2.1.1 中药饮片
中药饮片包括甘草[
34]、人参[
35]、黄芪[
36]等天然植物，以及来源于动物[
37]、矿物[
38]和真菌[
39]的材料，为中医药配方提供了丰富的资源。药材的种类、采收季节[
40]、生长环境[
41]和加工方法[
42]都可能影响其药用性质。这些中药饮片的组合和比例构成了中医药配方的基础，使我们能够从整体层次上理解中药与证候之间的关系。
2.1.2 组分
每种中药饮片都含有多种化学成分，如黄酮类[
43]和皂苷类[
44]，它们是草药治疗作用的物质载体。这些组分在中药饮片中的多样性及其相互作用中的细微变化决定了中医药配方中的协同效应。因此，在组分层次上的分析为从化学角度理解复杂的中药配方提供了科学基础。
2.1.3 成分
虽然并非所有单一成分都直接参与药效作用，但某些特定的活性分子，如槲皮素[
45]、绿原酸[
46]和大黄素[
47]，由于其显著的药理活性，受到特别关注。这些活性分子在中医药配方中发挥关键作用，并成为广泛研究的焦点。
例如，经典中药方剂当归补血汤主要用于治疗气血两虚的症状，其中主要包括当归和黄芪。当归补血汤含有多种活性成分，如皂苷类和黄酮类[
48]。其中，黄芪皂苷IV在特定提取比例下含量最为丰富，从而发挥最佳的治疗效果[
49]。
2.2 结构（Why）——剂型设计
“结构”探讨了系统中要素之间的关系和功能交互，形成系统的架构。它深入研究了中药的整体复杂性、成分间的相互作用及其与人体的兼容性，旨在揭示方剂的逻辑与动态以及它们与中医证候之间的交互规律。
2.2.1 饮片配伍
中药饮片的组合遵循“君臣佐使”原则，体现了对药物协同增效机制和整体治疗理念的深刻理解[
50]。在临床实践中，尽管中药方剂的组成复杂，但某些饮片因其互补特性而常常被组合使用，形成了常用的药对。例如，黄芩与黄连的配伍可以增强抗炎和抗菌作用[
51]。然而，许多配伍的剂量-效应关系仍然缺乏明确的科学数据支持[
52]。
2.2.2 组分ADME
在中药组分的ADME研究中，传统的放射性标记技术并不适用于追踪复杂的中药组分。现代质谱技术，尤其是液相色谱-高分辨率质谱技术，非常适合用于分析中药组分及其代谢物，开辟了研究中药ADME特性的新的途径[
53]。此外，面对中药复杂的化学组成及其典型的联合用药应用，研究人员已经建立了多成分PK和药物组合PD方法来评估药物相互作用[
54]。
2.2.3 有效成分剂量-效应关系
剂量-效应关系是药理学、毒理学和风险评估等多个生物学领域的核心概念[
55]。它描述了药物剂量与生物效应之间的关系，既决定了在群体中适当的剂量和频率，也对新细胞毒性药物的开发至关重要[
56]。剂量-效应关系通常由一个S型曲线模型描述[
57]，其复杂性从简单的单参数方程到复杂的多室PK‒PD模型不等。例如，关于化湿败毒方（Huashi Baidu decoction, Q-14）的研究发现，其生物活性化合物对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）具有剂量依赖性抑制作用，强调了剂量-效应研究在中药中的重要性[
58]。
2.3 功能（What）——作用机制
“功能”考察系统的目的和结果，阐明中药方剂的临床疗效及其作用机制。这包括从宏观到微观层次的详细研究，将中医理论与现代生物学见解相结合，以揭示中药的治疗原理。
2.3.1 中药功效
在中医理论的指导下，中药的功效水平对药物的治疗和保健作用进行了分类和总结。将药物按照其预期的治疗效果进行分类，如“清热”或“活血化瘀”，为理解古代医家如何根据患者的特定证候选择合适的药物提供了清晰的框架[
59]。例如，一些研究根据中医理论将药物作用分类为不同的功效类别，展示了清热解毒类药物在延缓手足口病进程中的有效应用[
60]。
2.3.2 组分的生物学机制
在组分层面，我们研究特定化学组分在生物体内的作用机制。例如，黄酮类化合物可以激活抗氧化通路，产生抗炎作用并抑制炎症相关酶的活性，从而减少炎症反应[
61]。研究表明，黄酮类化合物可以通过抑制关键通路和减少炎症细胞因子的表达，调节心血管疾病中的炎症反应[
62]。
2.3.3 成分的靶点
在成分靶点的层面，我们关注单一化学实体与生物体内特定受体的结合，及其激活或抑制相关生物反应的机制[
63]。分析中药成分与生物靶点的相互作用网络，在微观层面上揭示了中药产生治疗效果的机制。例如，计算分析常用中药的靶点-疾病关联，为设计针对慢性疾病的中药配方提供了策略[
64]。目前，新兴的单细胞多组学技术正成为识别和验证中药成分靶点的关键工具[
65]。
2.4 边界（Which）——临床定位
“边界”通过集中于特定系统因素并尽量减少外部干扰来定义研究范围。这一概念对于确定中药在与中医证候相互作用中的临床应用至关重要，为其提供了明确的研究方向，并确保系统性、深入的分析。
2.4.1 中医证候
此层次集中于中医传统的疾病和症状分类及描述。例如，“肝气郁结”表示肝脏能量流动受阻，可能导致身体和情绪问题。这不仅描述了临床症状，还涉及体质、生活方式等因素，使我们能够全面理解系统的起点。在实际应用中，中医治疗已显示出对癌症相关抑郁症的良好疗效，展示了中医作为替代疗法的潜力[
66]。不同病理状态下的类似中医证候表明，中医证候分类超越了特定疾病的界限[
67]。
2.4.2 病理生理特征
整合现代医学观点和技术，此层次使得更准确地识别和描述中医证候的生物医学特征成为可能。“湿热”在中医中对应于现代医学中的特定炎症反应或代谢异常，形成了古代中医理论与现代生物医学之间的桥梁。例如，肥胖中的脂毒性、缺氧和炎症与中医“湿热”证候的病理生理特征相一致[
68]，并与慢性低度系统性炎症有关，这是代谢疾病的驱动因素。
2.4.3 生物标志物
在此层次上，我们关注与特定中医证候或疾病状态相关的生物标志物。识别和区分不同中医证候的生物标志物，可增强诊断的客观性和治疗的有效性。多组学研究通过化学表征中药成分和分析生物流体样本，揭示了这些草药如何在分子和细胞水平引起动态的生物标志物变化[
69]。此外，利用动态网络生物标志物算法分析慢性乙型肝炎患者的转录组数据，对心阴虚和心阳虚在慢性心力衰竭证候中的生物标志物进行了临床验证，凸显了在中医证候中诊断关键状态的潜力[
70]。
2.5 环境（Where）——外部条件
“环境”考虑了影响系统的外部因素，如患者的体质、生活方式和社会心理状况。理解这些外部条件对于量身定制治疗方案以优化疗效至关重要。
2.5.1 中医体质
体质反映了个体对疾病的易感性，源于基因与环境的相互作用[
71]。研究表明，某些体质类型可能更容易患上抑郁症等特定疾病[
72]。分析中医体质类型与疾病之间的关系为健康管理和疾病预防奠定了基础[
73]。研究还探讨了中医九种体质类型与超重、肥胖和体重不足等情况之间的关系[
74]，这有助于为个体提供精确的健康管理方案。
2.5.2 表观遗传特征
表观遗传学领域强调了基因信息的动态性和可塑性，这些信息受环境因素影响并由表观遗传机制调控[
75]。核心表观遗传调控通路，如DNA甲基化和染色质重塑，在药物的ADME过程中起着决定性作用，并且与不良药物反应密切相关[
76]。例如，药物及其代谢物可以改变表观遗传状态，导致患者之间的药物反应差异。中医药调节表观遗传修饰的能力为预防和治疗如动脉粥样硬化等疾病提供了新的策略[
77]。
2.5.3 个性化治疗
个性化治疗考虑了每位患者的独特特征，包括遗传学、中医体质、生活方式和疾病史，这对于定制治疗策略、剂量和疗程至关重要[
78]。中医药根据体质理论为慢性病患者提供个性化治疗建议，通过全面辨证结合病证和体质，实现精准的诊断与治疗[
79]。传统中医体质分类与现代基因分型的对接，预示着医学从整体治疗向个体化、精准治疗的转变[
80]。将现代生物技术和先进的诊断方法与中医药体质治疗模式相结合，为中医药个性化治疗和健康维护的发展开辟了新的路径。
2.6 应用——中医药在癌症治疗中的研究
基于前述系统论指导的基础框架，本节将这一严谨的方法扩展到癌症治疗领域，强调了中医药作为一种重要辅助治疗手段的显著作用。中医药因其在增强免疫力、稳定生理平衡和积极抑制癌细胞增殖方面的能力而在国际上受到认可，其在肿瘤治疗方案中的整合体现了其全面的健康护理方法[
81‒
83]。
图5以结构化、自上而下的方法，详细阐述了中医药在肿瘤学中的复杂应用，包括其要素、结构、功能、边界和环境交互的各个方面。这一全面的分析涵盖了生物活性成分筛选、治疗结构增强、生物通路调控、肿瘤分期分层以及受环境因素影响的预防策略的制定。此详尽的案例研究强调了中医药在癌症治疗生命周期（从预防到治疗和管理）中的细致整合，为系统性探索中医药在癌症治疗及其他领域的潜力提供研究框架。
在中医药的“要素”方面，研究已经确定了几种中药材（包括黄芪及其化合物）具有显著的抗癌特性[
84‒
85]。这些成分在临床试验中展示了潜力，强调了中医药通过代谢组学和网络药理学等方法在推动抗癌药物开发中的作用[
86]。中医药在癌症治疗中的“结构”强调了其在联合治疗中的重要作用[
87]。中医药可以增强主要癌症治疗的疗效，减少副作用，并调节抗肿瘤免疫反应。将中医药的小分子与常规药物相结合，显示出提高癌症治疗效果和患者反应率的潜力[
88]。
“功能”方面探讨了中医药方剂如何影响癌症，揭示了它们通过多种生物通路干预癌症进程的能力[
89]。这些作用包括调节肿瘤微环境、逆转肿瘤免疫逃逸以及有效对抗多药耐药性，突出中医药在肿瘤免疫治疗中的独特价值[
90]。研究中医理论的“边界”有助于精确理解癌症进展，为疾病严重程度、治疗策略和干预时机提供见解[
91‒
92]。尽管癌症的早期诊断仍面临挑战，但中医药的整体方法辅以现代技术，增强了癌症治疗的精准性[
93‒
95]。
最后，“环境”部分强调了中医药对癌症治疗的全面方法，强调了全身调理和预防的重要性[
96‒
97]。中医药的预防策略与个体化治疗趋势相一致，通过考虑个体易感性和遗传因素，提供了创新的治疗途径[
98]。
3 “要素—结构—功能”自下而上认识中医药整体物质基础
在前述自上而下的系统论框架基础上，本节采用“要素‐结构‐功能”模型，对中医药物质基础进行细致的自下而上的探索。这种方法契合了中医药物质基础的内在特性，旨在系统性地解析活性成分（“谁”在起作用）、其作用机制（“为什么”它们有效）以及由此产生的治疗效果（“表现出什么”效果）。
这种自下而上的方法为后续阶段中AI的量化和推演应用提供了详细的要素定义。通过从分子层次开始并向上扩展，这一细致的定义过程对于全面理解中医药物质基础的多层次视角至关重要。它为AI建模复杂的关联性和预测中药配伍效果奠定了基础，最终通过系统化的AI部署优化中医药物质基础的研究过程。
如
图6所示，我们的方法始于对中医药中具有药理活性和调节作用的物质的要素层级进行分离和分类。此初始阶段揭示了这些物质的属性及其来源，为我们辨别它们的相互作用提供了基础。在结构层次上，我们的分析加深了对中医药在协调这些成分方面的理解，揭示了药物相互作用和自组装机制的复杂性。这种知识对于优化ADME特性、提高药物递送效果和确保精准治疗靶向具有关键作用。在功能层次上，研究进一步阐明了中医药在临床环境中的广泛调节作用，展示了中医药成分如何在全身范围内协同作用。这一全面的探讨凸显了科学严谨性和精确性在定义中医药物质基础中的重要性，并展示了将古老智慧与现代分析方法无缝结合的过程，从而提升对中医药疗法的理解与应用。
3.1 活性物质
活性物质是中医药物质基础的核心，通过与人体的相互作用驱动其治疗效果。本节深入探讨了与中医药疗效相关的多种活性物质（包括无机元素、小分子成分、多糖、肽、miRNA以及新兴的外泌体）的作用。
3.1.1 无机元素
无机元素如钙、镁和锌等，通常来源于矿物药物，对中医药的有效性和安全性至关重要[
38]。它们在人体功能中的调节作用对于中医药的质量控制至关重要，先进技术[如电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）]被用于精确测量这些元素[
99-
100]。
3.1.2 小分子成分
小分子（如生物碱和黄酮类）是中医药药理多样性的关键，提供了从抗氧化到抗炎等多种治疗作用。现代分析技术结合大数据和AI，推动了这些分子的鉴定及其作用机制的研究[
101]。
3.1.3 多糖
多糖存在于多种药用材料中，表现出免疫调节和抗肿瘤活性。它们与肠道微生物群的相互作用，对于多种生理功能至关重要，凸显了中医药作用机制的复杂性[
102‒
103]。由于“结构决定功能”，精确识别多糖结构至关重要。然而，由于其高度复杂的结构、高分子量和分支特性，精确识别多糖结构仍是一个挑战。
3.1.4 肽
肽是具有高度生物活性的成分，由多种氨基酸通过肽键连接而成。它们在蛇毒、蜂毒及某些草药中大量存在，已被证明具有显著的免疫调节、抗炎、抗肿瘤和抗氧化药理作用[
104]。然而，由于肽的复杂分子结构及其对温度、pH值和酶活性等环境因素的敏感性，这使得它们容易降解和不稳定，导致肽的研究和应用面临挑战。此外，肽的生物利用度，尤其是口服吸收率普遍较低，这限制了其在药物开发中的潜力[
105]。液相色谱-质谱（LC-MS）和蛋白质组学的尖端技术对于探索其治疗潜力至关重要[
106]。
3.1.5 miRNA
miRNA是长约21~24个核苷酸的短链非编码RNA分子，主要通过结合到目标信使RNA（mRNA）的3′非翻译区来调节基因表达，从而影响细胞增殖、分化和凋亡等关键生物过程。虽然miRNA的治疗潜力仍处于探索的早期阶段，但已显示出在治疗多种疾病中的前景[
107]。中医药研究正在逐步揭示miRNA在活性成分中的重要作用。例如，金银花中的miR2911表现出独特的稳定性，并能够直接抑制宿主体内的病毒复制，加速患者的康复[
108]。枸杞中的miR162a可以通过口服进入血液，促进成骨细胞的形成，可能对骨质疏松症的治疗产生积极影响[
109]。目前已发现与中医药相关的miRNA仅是冰山一角，预计未来会发现更多中医药与miRNA的相互作用的案例，为中药新药开发提供新的方向和思路。
3.1.5 外泌体
外泌体是细胞外囊泡（EVs）的一种，指细胞分泌到细胞外空间的纳米级囊泡。尽管部分文献使用“纳米颗粒”描述类似结构，但该术语实际涵盖更广泛的微纳尺度物质范畴。作为EVs的一种子集，外泌体在中医药研究中展现出越来越大的价值。外泌体携带多种RNA、蛋白质和脂质，促进细胞之间的关键信息传递，影响并调节生理和病理过程[
110]。研究发现，从人参中提取的外泌体具有抑制黑色素瘤生长[
111]和破骨细胞分化[
112]的潜力。通过深入分析外泌体的组成，我们可以更精确地破译中医药在细胞和组织水平上的作用机制。此外，外泌体还被开发为一种新型药物递送系统，具有提高药物生物利用度和靶向性的潜力[
113]。尽管从中药中提取高纯度外泌体存在技术挑战，但未来有望对外泌体在中医药中的独特作用有更全面的理解。
3.2 生物药剂学调节物质
在中药整体物质基础中，除了直接贡献于治疗效果的活性物质外，还有一类生物药剂学调节物质也起着关键作用。这些物质在中药的PK中发挥重要作用，显著影响活性成分的ADME。此外，它们还用于调节毒性，并增强中医药治疗的疗效和安全性。这些调节物质的来源多种多样，涵盖了从辅料、中药成分本身到各种生物环境因素的范围。
3.2.1 辅料
在中药加工过程中引入的辅料，如酒、醋、盐和蜜，不仅能稳定药效，还能主动调节生理靶点和药物运输机制，如P-糖蛋白运输[
114‒
115]。例如，环糊精因其增强药物溶解度并参与与胆固醇管理和阿尔茨海默病治疗相关的生物相互作用而备受关注[
116]。
3.2.2 中药本身
在中药的复杂组成中，某些成分体现了“药辅合一”的概念，既作为活性成分，又作为调节要素发挥作用。黄酮类不仅具有抗炎或抗氧化的功效，还能调节代谢酶和运输蛋白的活性，从而影响共服物质的药代动力学[
117]。多糖则是另一个双重角色的例子，它们不仅提供免疫调节作用，还能改善其他活性成分的溶解性和稳定性，从而增强整体治疗效果[
118]。
3.2.3 生物环境因素
中药成分与内源性物质（如胆酸盐和血浆蛋白）的相互作用显著影响药物的生物药剂学行为。胆酸盐促进脂肪的消化和吸收，并与特定的转运蛋白及其他分子结合，能够提高药物的生物利用度[
119‒
120]。此外，药物进入血流后与血浆蛋白结合，极大地影响药物的分布和疗效，而内在因素（如pH值和电解质的变化）进一步导致个体间药物作用的差异[
121]。
3.3 药物组合
在现代医学和中医药中，药物组合策略旨在提高治疗效果、降低毒性和预防耐药性，特别是对于癌症和传染病等复杂病症。中医药的药物组合理论对于分析多成分配方中的相互作用至关重要。它既考察每种成分的独立作用，也考察其相互作用所产生的协同或拮抗效应。这种双重视角对于理解中医药成分的复杂交互作用以及设计有效的组合疗法至关重要。
3.3.1 独立药物作用
独立药物作用是药物组合中的一个原则，即每种药物在不受其他药物影响的情况下独立发挥其药理活性[
122]。这意味着组合中每种药物的效果不依赖于其他药物的存在。独立药物作用的主要优势在于，它为对不同药物敏感性不同的患者提供了多个治疗机会，使其受益于至少一种药物，从而可能提高治疗效果和成功率。这在中医药中尤为明显，其中不同成分可能针对不同的生理途径或病理过程，为不同的患者群体提供多重治疗切入点。这种多靶点疗效是中医药的一个显著优势。
3.3.2 组合药物效应
与独立药物作用相反，组合药物效应强调药物相互作用的机制和结果[
123]。中药的成分常常相互作用，产生协同或拮抗效应，这些相互作用有助于增强疗效或减少副作用。例如，双黄连与抗生素的组合可以显著增强治疗效果[
124]。在协同作用下，两种药物（如甜菊苷和丁香酚）在特定生物通路上的相互作用，其联合效果超过了它们各自效果的总和，为心脏提供保护作用[
125]。在拮抗作用下，一种药物可能会减少另一种药物的效果，如TTA-A2与紫杉醇在同一活性位点的相互作用[
126]。增效作用发生在一种药物（如石松酸）增强另一种药物（如抗生素）的抗菌活性，即使它本身没有显著的作用[
127]。这些作用模式不仅对理解中医药的疗效至关重要，还为药物设计提供了新视角。
3.3.3 评估组合药物效应
评估组合药物效应的方法已经显著发展，现有方法将先进的计算技术与传统药理学方法结合起来。现代研究集中在利用基于效应和基于剂量-效应的方法对药物组合进行综合评估[
128]。Zheng等[
129]介绍了SynergyFinder Plus，这一平台通过扩展的数学模型加强了对药物协同效应和敏感性的分析。该平台结合统计评估和置信区间，为深入理解组合疗法提供了支持。同时，Malyutina等[
130]提出了带有敏感性和协同作用评分的交叉设计，简化了药物相互作用的评估。这种方法以其可重复性和效率著称，减少了对大量实验材料的依赖。总的来说，这些创新标志着评估组合药物效应的方法向更全面的分析过渡，将数学严谨性与药理学见解相结合，以优化药物组合的选择和评估过程。
3.3.4 预测组合药物效应
在识别协同药物组合的研究中，研究策略越来越多地结合计算方法，以应对药物配对和剂量组合相关的大量数据集[
131]。这些方法利用公共基因组和表型资源，提供细胞对药物反应的洞见，并帮助开发预测有效药物组合的算法[
132]。此外，分析药物靶点与疾病相关蛋白质在蛋白质相互作用网络中的相互作用，揭示了多样的药物-药物-疾病组合的潜力，为新的治疗策略铺平了道路[
133]。
最近的进展体现了这一向计算协同预测转变的趋势。Malyutina等[
130]引入了一种新的交叉设计，结合药物组合敏感性评分和协同作用评分（S评分）。该方法优化了药物相互作用的评估，确保了稳健和精确的评估，并减少了实验需求，从而提高了高通量药物组合筛选中的发现率。与此相辅相成的是，Gan等[
134]将网络医学框架应用于中医药，展示了中药靶点与人体蛋白质相互作用网络中，与症状相关模块的网络邻近性如何预测中药对特定症状的治疗效果。这一方法不仅验证了中医药的科学基础，也为天然药物的分子理解开创了先例。这些研究共同强调了计算工具在现代药物组合研究中不可或缺的作用，推动了更高效且科学基础更加牢固的治疗潜力的探索。
3.4 自组装
自组装是指分子自然组织成稳定、有序结构的过程，在中医药研究中因其药理学和药物学意义而越来越受到重视。由于其环境友好性、生物降解性和生物相容性，这一过程在纳米技术中具有核心地位，并已成为新型药物递送系统开发的重要手段[
135‒
136]。例如，传统的中药煎煮技术可以诱导草药成分自组装成纳米颗粒，从而提高药物的生物利用度[
137‒
138]。此外，中药成分与胆酸盐或蛋白质等体内内源性分子的相互作用也可以改变药物的疗效和分布[
139]。
技术进步为探索中医药中的自组装开辟了新途径，特别是在癌症治疗中，这些机制利用仿生方法增强肿瘤靶向的特异性，为治疗和诊断提供了有前景的解决方案[
140‒
143]。关于中医药中的自组装的讨论涵盖了多个领域，包括小分子和大分子的行为及其与内源性小分子和大分子的相互作用。这种全面的方法揭示了自组装在中医药药物递送中的多种潜力。
3.4.1 中药中的小分子
中药中的小分子通过两种主要的自组装机制进入纳米技术领域。第一种机制是萜类（如白桦脂醇、白桦脂酸和熊果酸）[
144]、类固醇和苷类形成凝胶状结构的自组装[
145]，这为药物递送提供了显著优势。此外，研究发现熊果酸[
146]和大黄素[
147]等化合物可以自组装成纳米结构，以实现有效的药物递送。第二种机制是两个小分子的超分子组装，如黄连素和黄芩苷的组合[
148]，可提高生物相容性并显著增强抗菌活性。此外，黄连素的自组装策略有助于中和马兜铃酸的毒性[
149]。类似地，基于相似机制，血根碱和黄芩苷的组合可以形成增强抗菌效果的水凝胶[
150]。
3.4.2 中药中的大分子
在中药大分子的情况下，自组装能力使多糖和蛋白质能够形成具有独特功能的超分子结构，影响药物的释放和吸收，并为控制释放制剂提供了新的方向[
151]。多糖可以响应pH变化自组装或与金属离子相互作用[
152]。同样，铁蛋白[
153]和丝蛋白[
154]等高级蛋白结构的形成也是一个自组装过程。玉米醇溶蛋白[
155]和食用酸模蛋白[
156]在药物递送中的自组装能力值得注意，参与自组装的皂苷-蛋白质复合物可以改变材料性质[
157]，为药物递送技术的研究开辟了新方向。
3.4.3 中药与内源性小分子
中药与胆酸和磷脂等内源性分子的自组装会影响药物在体内的行为。这些分子可以形成胶束等超分子结构，增强药物的吸收和生物利用度。胆酸，尤其是在肠道中，与药物相互作用以促进药物释放[
158]。研究人员针对药物与胆酸的相互作用，探讨了它们的协同效应、化学计量和结合常数，以理解其相互作用机制[
159]。此外，硬脂酸已被发现可以增强药物盐纳米胶束的稳定性，促进药物在胃肠道中的吸收[
160]。
3.4.4 中药与内源性大分子
中药与内源性大分子的相互作用对药物的稳定性、释放和吸收至关重要。药物可能在消化系统中与蛋白质（如胰蛋白酶和胃蛋白酶）发生超分子自组装，从而影响它们的催化活性。花青素B3与胰蛋白酶和胃蛋白酶的结合[
161]、柚皮苷对这些酶的直接抑制[
162]以及多酚类化合物与消化酶的非共价相互作用[
163]都是这种过程的例子。中药成分进入血液后，也可能与白蛋白和球蛋白等蛋白质自组装，影响药物在血液中的分布和稳定性。研究表明，药物与血浆蛋白的结合对其PK和PD有深远影响[
164]。疏水相互作用和氢键使黄酮类化合物能够与血浆蛋白结合，从而影响其生物利用度[
165]。例如，黄连素在血浆中的低浓度和在组织中的高浓度可能与其与血红蛋白的自组装有关[
166]。
3.5 远程调控
在中医药的语境下，远程调控指的是体内各器官和系统之间的复杂相互作用，为理解中医药配方固有的多重作用开辟了新视野（
图7）。这一概念以脑‐肠轴和肠‐脑轴为例，强调了双向沟通路径在评估中医药疗效和安全性中的重要性。随着宏基因组学和代谢组学的进展，研究人员现在能够更深入地探索中医药对肠道菌群和内源性代谢物的影响，从而为更精确和安全的治疗方法铺平了道路。
脑‐肠轴：该轴强调了认知状态与胃肠道健康之间的共生关系，突出了肠道菌群通过代谢产物（如神经递质和短链脂肪酸）调节神经功能的作用[
167]。这些见解对于定制中医药方法以治疗中枢神经系统疾病至关重要，强调了肠道对心理健康的影响。
脑‐心轴：该轴深入探讨了情绪健康与心脏功能之间的相互联系，揭示了心理状态和心脏疾病对彼此的双重影响[
168‒
169]。它强调了中医药在协调心脑健康方面的潜力，为治疗心血管和神经系统疾病提供了新视角。
脑‐皮肤轴：该路径阐明了心理压力如何通过神经内分泌和免疫反应引发皮肤疾病[
170‒
171]。它倡导一种整体的中医药治疗策略，既关注皮肤病的心理因素，也关注生理因素。
肺‐肠轴：该轴强调了呼吸系统与胃肠健康的相互影响，指出了肠道菌群在呼吸道疾病中的作用[
172‒
173]。它强调了在中医药呼吸系统治疗中维护肠道健康的重要性。
肝‐肠轴：该轴聚焦于肝脏与肠道之间的共生关系，对于理解中医药化合物的代谢和潜在毒性至关重要[
174]。它强调了胆酸在协调肝脏健康中的作用，这对中医药治疗肝脏疾病至关重要。
肠‐肌肉、肠‐骨骼、肠‐肾轴：这些轴探讨了肠道菌群对肌肉、骨骼和肾脏健康的影响，突出了肠道菌群对胃肠道以外器官的广泛影响[
175‒
180]。它们为中医药旨在保持肌肉质量、增强骨代谢和管理慢性肾病的策略提供了基础。
肾‐骨轴和间接肝毒性：该轴探讨了肾脏健康如何影响骨代谢[
181‒
182]，以及间接肝毒性机制[
183‒
186]，将中医药研究的范围扩大到包括肝损伤的预防和治疗策略。
通过远程调控网络，中医药研究深入探讨了体内复杂的内部网络，增强了我们对中医药治疗能力及其与各种身体系统相互作用的理解。这种多学科的方法丰富了我们对中医药机制的理解，并为创新的治疗干预措施铺平了道路，将古老的智慧与现代科学结合起来。
4 组分为中医药物质基础“要素”的基本单位
中医药研究现已将“组分”作为基本单位进行强调，这标志着对其整体物质基础的整合理解的范式转变。这种从分析单一化合物到探索协同作用的转变凸显了中医药的复杂性，并与当代医学研究的动态性质相一致。如
图8所示，这一转变将中医药的物质基础描绘为一个充满活力的生物活性物质生态系统，强调了生物碱、肽和多糖等成分的集体疗效。
4.1 中药组分的定义
在中医药研究中探讨“组分”时，诸如“总黄酮”或“总皂苷”等广泛的分类仅仅触及了其复杂性的表面。为了深化我们的理解，“组分”需要从化合物生产、疗效，特别是结构导向的视角进行探讨，这与AI的分析能力相呼应。这种方法不仅与AI在数据结构化方面的优势相一致，还推动了AI进入要素分析阶段，丰富了我们最初的见解。引入“组分结构”理论进一步强化了我们的方法论基础，促进了对中医药整体物质基础的更深层次、整合性探索，连接了传统智慧与科学严谨性。
定义中药组分涉及一个多维框架，反映了中医药的复杂性及其与现代科学的整合。这些组分对于确定中医药配方的疗效、安全性和质量控制至关重要。通过采用生产导向、疗效导向和结构导向的视角，我们能够深入理解中药组分，为现代医学应用丰富其特征描述，如
图9所示。
4.1.1 生产导向
生产导向的观点将组分的鉴定与化学分离和纯化方法联系起来。这种方法以从桑枝碱类中开发中国首个天然降糖药为例[
187]，强调了加工技术的重要性。不断发展的色谱方法现旨在实现结构成分纯度超过85%的物质提取[
188‒
189]。虽然该方法操作简便并促进了生物活性分子的快速利用，但仍需进一步的药理研究来探讨复方中医药配方的整体疗效。
4.1.2 疗效导向
疗效导向的视角侧重于识别能够反映中医药整体治疗效果的化合物。这种方法解决了中医药配方的复杂性（其中多种活性成分共同作用于不同靶点，产生协同的治疗效果）问题，对于利用中医药的多方面治疗潜力至关重要。例如，中国药科大学的Zhang等[
190]和Xing等[
191]的研究集中在识别“组合生物活性成分”，以通过解析复方中活性成分来复制原始中医药处方的治疗效果。尽管复杂，但这一策略对于阐明中医药的整体治疗效果至关重要。
4.1.3 结构导向
结构导向的方法集中于分子结构及其相似性，有助于识别中医药中的生物活性物质。使用如ClassyFire [
192]、Scaffold Hunter [
193]和SCONP [
194]等先进工具，可以提高结构分类和预测中医药化合物生物活性的效率。这种结构导向的方法能够预测中医药成分的药代动力学和药理作用[
195‒
196]，并利用AI推动中医药研究，促进有效成分的快速发现。
4.2 组分结构理论
“组分结构理论”标志着中医药整体物质基础研究的一个重要进展，其核心是将“组分”视为以结构和功能一致性定义的基本单位。我们提出这个理论以应对对中医药整体物质基础进行更深入、整合分析的需求，从研究孤立的生物活性实体转向理解它们的协同作用。该理论围绕三大核心要素（化学结构、化学计量结构和聚集结构）构建了一个强有力的框架（
图10），解决了中医药研究中的关键挑战。这些挑战包括识别有效成分、确定其最佳剂量以及研究它们在体内的聚集状态。
4.2.1 化学结构
化学结构在中药组分分类中的重要性不容忽视，它为分析中医药复杂成分矩阵提供了一种简化的方法。通过识别具有共同官能团和潜在生物活性的化合物，这种方法能够精准锁定中医药配方中的药理活性单位。虽然结构相似性奠定了基础，但真正的挑战在于将这些相似性与化合物在生物学环境中的行为相关联，这需要整合化学信息学和生物信息学策略，才能充分预测这些性质。
4.2.2 化学计量结构
化学计量结构在中医药物质基础分析中占据核心位置，专注于组分内部及其相互之间的整体考量。首先，分析组分内成分的相互作用，假设它们因结构和生物药物学的一致性而具有独立的药理效应。接下来，分析扩展到组分间关系，探讨不同组分组合的累积疗效及其可能产生的协同或拮抗效应。这种化学计量学视角对于制定中医药剂量和保持不同配方的一致性至关重要，强调了剂量优化在中医药疗效中的重要性。
4.2.3 聚集结构
聚集结构研究深入探讨了组分的自组装行为及其在配方和体内形成的聚集状态。对小分子和大分子的自组装以及它们与胆酸盐、蛋白质等体内物质的相互作用进行的研究揭示了这些高级结构对药物PK的影响。理解这些分子组装机制对于药物设计至关重要，因为它能增强药物的溶解度、生物利用度和稳定性，从而确保中医药配方的严格质量控制。
5 AI在物质基础量化和推演中的应用
基于SFDM框架，在我们研究的前几节中，我们对中医药物质基础中的基本组分进行了详细的定义。下一步，开始探讨AI在量化和推演中医药物质基础过程中应用的现状。
5.1 人工智能技术概述
在深入探讨AI在中医药物质基础量化和推演中的应用之前，理解AI技术的发展及其在中草药和药物开发中的应用至关重要。AI已成为提升中医诊断准确性和可靠性的关键因素，推动中医诊断向循证医学方向迈进，实现了诊断的客观化、可量化和标准化[
197]。此外，AI在传统医学领域的应用前景广阔，特别是在中医药的四诊法中[
198]。AI在中医药领域的应用，尤其是在四个关键技术方向上，展现出了巨大的潜力。
5.1.1 机器学习
ML作为AI的核心分支，在中医药领域展现出了广阔的前景。这项技术通过从大量数据中学习，能够进行有效预测，对于管理中医药复杂数据至关重要。ML在中医诊断中的应用日益广泛。Tian等[
199]回顾了ML在中医诊断中的应用，强调了数据预处理、模型选择和评估指标的重要性。此外，Wang等[
200]的研究通过ML方法分析了中草药及其活性成分的分子特征，成功预测了经络分类，展示了ML在提高中医药分类准确性方面的潜力。
5.1.2 自然语言处理
NLP是一种让计算机理解、解释和生成人类语言的技术，对于深入分析医学文献和精准处理病历记录至关重要。随着transformer架构及其衍生品[如双向编码器表示（BERT）和生成型预训练模型（GPT-4）]的引入，这些经过海量文本数据预训练的模型推动NLP技术取得革命性的进展，显著提升了机器翻译和文本理解能力。大型语言模型的快速发展正在重塑各个领域的研究范式，为分子研究的复杂领域提供了新方法[
201]。
例如，一项研究利用BERT模型构建了中医症状的标准化模型，有效统一了同义中医症状的各种表达，大大提高了数据处理的准确性和效率[
202]。此外，NLP技术不仅限于文本分析，还延伸到辅助诊断系统的开发。另一项研究开发了基于AI的中医辅助诊断系统，能够通过双向长短期记忆网络-条件随机森林（Bi-LSTM-CRF）和卷积神经网络（CNN）处理电子健康记录中的非结构化笔记，准确诊断各种常见疾病并生成相应的证候列表[
203]。
5.1.3 计算机视觉
计算机视觉技术在中医药领域的应用，特别是在医学影像分析中，已经展现出其不可或缺的价值。该技术通过处理数字图像或视频中的信息，逐渐成为中医诊断和治疗的重要工具。一个关键的研究方向是舌象图像分析，通过深度学习分析舌象图像及其微生物群，能够诊断胃癌。这一研究验证了计算机视觉在传统中医舌诊中的实际应用，并展示了其在提高疾病诊断准确性方面的巨大潜力[
204]。此外，高光谱成像技术结合机器学习已有效应用于中药质量控制。通过对中药高光谱数据的深入分析，这项技术显著提高了中药质量评估的准确性和效率，为中药制剂的标准化和质量监管提供了有力的技术支持[
205]。
5.1.4 知识表示与推理
中医药中的知识表示与推理关注于在计算机系统中有效表达和处理中医药知识，以支持决策制定和新药发现。这一过程涉及创建包含广泛医学概念和关系的知识图谱，使AI能够进行复杂推理并支持医学决策制定。这不仅促进了对中医药知识的更深入理解，还为研究人员提供了一种强大的工具，用于发现新的治疗方法和药物[
206]。
具体应用案例中，一些研究展示了知识表示与推理技术在中医药领域的实际应用。例如，Li等[
207]开发了一种基于中医药脑瘫知识图谱和电子病历的循环神经网络模型，以提高诊断准确性；Zhao等[
208]构建了一个中医药知识图谱，应用于糖尿病肾病的潜在知识发现，系统性挖掘和共享诊断与治疗知识，以增强医学决策的信息支持；Jin等[
209]提出了一种基于知识图谱增强的多图神经网络（GNN）模型用于草药推荐，展示了如何利用注意力机制和中医药知识图谱来提高草药推荐系统的精度和质量。
5.1.5 AI在中医药物质基础研究中的应用
表1 [
210-
231]总结了一系列具有代表性的研究案例，展示了AI技术（如深度学习和机器学习）在中医药物质基础研究中的应用。这些研究利用AI技术提高了中医药成分分析的精度，并深化了对药理机制的研究。通过处理和分析大量数据，AI不仅加速了新中医药成分的筛选过程，还增强了药物研究与开发的个性化和准确性。这些技术不仅使中医药研究现代化，还为其安全性和有效性提供了科学支持。
5.2 AI在量化分析中的应用
中医药研究中的量化分析旨在系统地识别和评估中药成分的物理化学性质、化学组成和生物药物学行为，为深入的机制研究和临床应用奠定基础。传统的分析方法面临效率低下、主观性强和缺乏自动化等问题。AI技术的引入能够克服这些障碍，推动中医药研究的现代化和快速发展。
5.2.1 药材来源的鉴定
在中医药研究和实践中，确保药材的真实性和高质量至关重要。结合DNA条形码技术，AI为鉴定药材来源提供了一种革命性的方法。通过分析遗传信息，这种方法能够精确地识别和区分不同类型的药材，显著提高了鉴定的准确性[
232]。此外，AI辅助的图像识别技术在高效且准确地识别药材形态方面表现出色，能够快速验证药材的真实性和质量，在源头追溯和质量控制中发挥了重要作用[
233]。
5.2.2 化学成分的鉴定与分类
中药的复杂化学成分是其治疗效果的物质基础，AI技术在这些成分的鉴定和分类中展现出了巨大的潜力。AI通过高通量筛选和自动化分析，加速了中药中化学成分的鉴定与精确分类[
234]。借助GNN等先进技术，AI可以直接从分子结构中预测化合物的性质，而无需传统的分子描述符，大大提高了化学分析的效率和准确性[
235]。
5.2.3 生物药物学特性分析
生物药物学特性，包括药物的ADME特性，对于评估药物的生物利用度和安全性至关重要。AI技术在这一领域的应用，通过分子模拟和智能预测，实现了物理化学参数和ADME特性的高效和精确评估。GNN在预测复杂分子特性、处理多保真数据集以及应用迁移学习方面表现卓越[
236]。此外，基于生理学的药代动力学（PB-PK）模型能够模拟药物在体内各组织器官中的分布过程，为新药开发和安全性评价提供准确的预测信息[
237]。
5.3 AI在推演分析中的应用
中医药物质基础研究的推演分析阶段需要深入探索活性成分的作用机制、相互作用网络、个体差异及潜在适应症。这是中医药现代化和临床转化应用的关键。AI在多维数据挖掘和知识发现方面的能力正在从根本上重塑传统推理模式，为揭示中医药独特的分子调控原理并扩展其临床应用范围注入了新的动力。
5.3.1 药效物质识别及其作用机制推演
AI结合计算组学技术在识别有效物质和推演作用机制方面展现了巨大潜力。AI算法能够高效地从庞大的天然产物数据库中识别具有潜在治疗效果的分子，加速新药发现过程[
238]。这包括构建计算模型、准确预测分子与靶蛋白之间的相互作用、深入探讨其分子作用机制[
239]。例如，通过构效关系（SAR）模型和AI算法，研究人员可以快速识别具有特定药理活性（如护肝作用）的中药成分[
214]。此外，使用定量构效关系（QSAR）模型预测化合物的潜在毒性，为药物毒理学评估提供科学依据，进一步确保药物的安全性[
231]。
5.3.2 从系统生物学角度探讨相互作用
中医药的整体疗效来源于其复杂成分系统中活性分子的互动效应。结合AI技术的网络药理学应用能够从多组学数据中剖析中医药成分与生物网络之间的复杂相互作用[
240]。AI增强的网络医学框架将疾病症状和中医药靶点系统地映射到人类蛋白质相互作用网络上，揭示中医药诊断和治疗原理的分子基础[
134]。这一方法不仅促进了对中医药科学基础的更深入理解，还通过描绘疾病与药物分子网络的相互作用模式，揭示了疾病的分子起源并识别出关键治疗干预措施。此外，AI技术能够从大量临床数据集中提取患者症状和药物反应模式，为个性化治疗方案的定制和剂量优化提供重要的决策支持[
241]。
5.3.3 新适应症和治疗潜力的发现
基于机器学习的虚拟筛选和分子对接等AI技术，能够高效地从中医药资源中发现具有治疗潜力的活性分子。计算相似性分析通过评估中医药分子与已知药物之间的相似性，可以预测中医药分子的新的适应症，为新治疗靶点的开发提供有力线索[
242]。此外，大规模虚拟筛选方法能够从中医药中识别出对骨质疏松症[
243]、抗病毒活性（如针对SARS-CoV-2）[
213]等有效的潜在活性化合物，大大拓展了中医药在这些疾病治疗中的应用潜力。
6 AI在中医药物质基础研究中的应用展望
基于前期研究，本研究提出了两项先进的AI驱动的技术方案，以增强中医药物质基础的自下而上分析。这些建议旨在充分利用AI的潜力，驾驭中医药配方中复杂的多维互动特征，为长期存在的研究挑战提供创新解决方案。
6.1 “组分-证候”端到端数据驱动模型
“组分-证候”端到端数据驱动模型（
图11）代表了中医药研究的重要进展。该模型利用AI解码中药组分、生物靶点和临床证候之间的复杂关系。其发展标志着从分析单一组分到采用整体、多组分框架的重大转变，承认中医药的疗效源于多种组分的动态交互。
该模型的基础源于对现有AI模型（如QSAR和分子对接）局限性的认识，这些模型主要集中在组分与生物靶点之间的孤立互动上。尽管这些模型提供了有价值的见解，但它们并未涵盖中医药的复杂方法，后者通常涉及多个组分在多个通路上协同作用，以应对各种证候。“组分-证候”模型超越了组分-靶点模型的范围，通过封装多个组分的协同作用及其对一系列临床证候的集体影响来实现。与组分-靶点模型仅映射单一路径不同，“组分-证候”模型采用网络方法，承认中医药的治疗影响跨越多个生物路径。
6.1.1 核心原则
“组分‐证候”模型基于分子相似性的原则，假设结构相似的分子表现出相似的生物活性。鉴于中医药配方包含多种化学成分，它们的相互作用和协同效应对整体治疗效果至关重要。我们首先构建“组分‐组分”拓扑网络，对化学上相似的组分进行分组，然后扩展到“组分‐靶点‐证候”网络分析，探讨每种化学成分如何与特定的生物靶点互动并影响临床证候。最终，我们开发了“组分‐证候”端到端模型，超越了单一化学成分的分析，关注组分如何与特定临床证候相关联，从宏观层面揭示中药组分如何集体作用于生物路径并影响证候。
6.1.2 主要算法
GNN是构建“组分‐证候”模型的核心算法，非常适合处理中医药研究中的复杂网络结构。GNN能够有效捕捉化学组分节点及其在网络中的互动。例如，Lee等[
244]展示了GNN在建立分子结构与特定属性（如气味）之间映射关系中的应用。同样，Gautam等[
245]在他们的QSAR模型中利用GNN预测人类和微生物代谢物的血脑屏障通透性。这些案例研究凸显了GNN在解读复杂化学数据和预测化合物性质方面的强大潜力，进一步证明了它们在构建“组分‐组分”和“组分‐证候”网络中的价值。因此，GNN是帮助我们深入理解中医药复杂性和整体有效性的理想工具。
6.1.3 技术步骤
（1）高通量筛选和鉴定：使用如LC-MS等技术获取详细的光谱数据，对于鉴定各种化学组分至关重要。在获得的光谱数据中，利用分子网络拓扑和结构相似性指纹进行模式识别和组分鉴定[
246]，帮助准确识别复杂数据中的关键化学组分。
（2）数据驱动的组分聚类：利用化学信息学和GNN，根据分子相似性对已鉴定的化学组分进行聚类。关键在于使用GNN解读分子之间的复杂相互作用，并基于这些相互作用对组分进行聚类。每个组分代表一组化学上相似的组分，为后续的网络分析奠定基础。
（3）组分互动和活性预测：使用“组分-靶点-证候”网络链接中医药证候[
134]，并使用GNN预测组分互动和药理活性。结合已知的药理数据和生物标志物信息，“组分‐证候”端到端数据驱动模型可以预测每个组分的潜在治疗活性，进一步加深我们对它们如何集体作用于特定生物路径和临床证候的理解。
6.2 口服制剂的IVIVC机理模型
在中医药自下而上分析中的一个关键挑战是准确预测和理解口服中药制剂在人体内的复杂机制。中药的多组分特性导致其治疗效果具有非线性和多维复杂性，而传统研究方法往往无法捕捉各种组分之间的动态相互作用及其与生物系统的全面互动。因此，我们提出应用AI技术，特别是机理模型，以克服这些挑战。
如
图12所示，AI机理模型在此被应用于优化口服中药制剂的IVIVC研究。这包括模拟药物稀释、ADME等过程，这些过程通常在空间上重叠并相互作用，超越了简单的独立或线性关系。特别是对于像中药这样多组分的系统，必须考虑分子结构、自组装、在胃肠道中的宏观运动、PK以及器官系统之间的相互作用等因素，需要采用一个能够整合所有这些方面的高级模型。
使用AI构建和优化这些机理模型，可以加深我们对中药组分行为及其与人体复杂生物路径相互作用的理解。这种理解对于预测临床效果、设计适当剂量以及减少不良反应至关重要。因此，使用AI优化IVIVC研究不仅提高了中医药疗效评估和安全性评价的准确性，也为中医药现代化和国际发展提供了科学支持。以下部分将提供一个涵盖核心原则、主要算法和技术步骤的完整的研究指导方案，用于优化口服药物IVIVC机理模型。
6.2.1 核心原则
如何将溶解和吸收模型结合起来，以模拟口服药物在胃肠道中的持续动态行为是一项主要挑战[
247]。因此，我们提出了一种以PB-PK模型应用为核心的口服药物IVIVC优化方法。该模型基于对生物学的深入理解，预测药物在人体内（尤其是在口服给药的情况下）的行为，在新药开发中表现出了巨大的潜力[
248]。PB-PK模型的应用对于像中药这样复杂的多组分系统尤为重要。中药的复杂性不仅来自于其多样化的化学成分，还来自于它们在体内的复杂相互作用。PB-PK模型使我们能够考虑药物的分子结构、自组装特性、在胃肠道中的宏观运动、药代动力学特性以及不同器官系统之间的相互作用。这个综合模型帮助我们更准确地预测药物在体内的行为，尤其是对于复杂的中药制剂。
6.2.2 主要算法
分子动力学模拟：这种计算方法模拟分子系统随时间变化的行为。它通过计算相互作用的粒子的力和运动来模拟分子的轨迹。在IVIVC研究中，分子动力学模拟可以预测药物分子在体内特定环境中的行为，如在胃肠道中的溶解和吸收过程。这种模拟有助于理解药物分子结构如何影响其生物利用度和药代动力学特性，特别是在考虑中药复杂多组分系统时。
贝叶斯算法：这些统计方法利用先验知识和新数据来更新假设或参数的概率。在IVIVC模型中，贝叶斯算法可以用于优化模型参数，尤其是在数据稀缺或不确定性较高的情况下。通过结合先验知识（如已知的药物特性）和新的实验数据，可以更准确地估计模型参数。贝叶斯方法还允许量化不确定性，为模型预测提供置信区间，这对于临床决策尤为有用。
结合这两种算法，分子动力学模拟提供了药物行为的微观视角，而贝叶斯算法则有助于在宏观层面优化和验证模型的预测能力。这种多层次的方法不仅加深了对药物行为的理解，而且在应对中药复杂多组分系统的挑战方面尤为重要。这一综合方法使得对药物IVIVC特性的评估更加全面，为中药口服制剂的有效性和安全性提供了更强的科学支持。
6.2.3 技术步骤
（1）动态溶解-吸收模拟：使用分子动力学模拟预测口服药物在胃肠道中的溶解和吸收过程。此模拟考虑了药物溶解过程中复杂的生理变量相互作用，如pH值波动、酶活性以及胆酸盐和磷脂的浓度变化。例如，我们之前的研究阐明了胆酸盐和磷脂在胃肠环境中增强间歇性皂苷成分渗透性的作用机制，从而改善了对药物吸收机制的理解[
249]。
（2）多尺度模型集成：该方法集成了各种尺度模型，以捕捉中药复方在体内的行为。这包括从药物分子的自组装细节到其在胃肠道中的宏观运动。例如，我们之前的研究表明黄芪多糖可以改善皂苷成分的生物药物学特性[
250]。多尺度模型的应用不仅揭示了药物分子的自组装过程，还模拟了它们在胃肠道中的运动，这对于理解中药在胃肠道中形成聚集体和纳米结构、优化药物释放曲线以及指导临床剂量设计至关重要。
（3）PB-PK模型优化：通过贝叶斯网络和其他机器学习技术增强预测准确性。这些方法允许对药物ADME进行全面模拟，考虑这些过程中空间上的相互作用和重叠[
251]。这些先进技术能够整合来自不同实验室和临床试验的数据，自动调整模型参数，提高模型在不同人群中的适用性。贝叶斯网络的应用为处理药物分子结构、胃肠道中的宏观运动、药代动力学特性以及器官系统之间的相互作用等，提供了深刻的见解。
7 结论
本研究建立了一个将AI与中医药通过SFDM整合的稳健方法框架，契合了中医药的复杂性和AI的分析精度。研究从阐明中医药整体物质基础的复杂性入手，系统地通过基于系统论的自上而下方法揭示了中医药的研究框架。该论述强调了中医药的整体性，展示了AI在解码中医药配方内复杂相互关系中的变革性影响。这包括从自下而上的角度对活性物质、生物药物学调节物质、药物组合和自组装机制的详细分析。我们强调了将“组分”（结构和功能相似的成分群体）视为阐述中医药物质基础整体的基本单位的重要性，并引入“组分结构理论”以解决研究中需考虑的关键方面，如化学结构、化学计量关系和组分的聚集状态。
此外，ML、NLP和计算机视觉等AI技术在推动中医药物质基础研究方面具有关键作用。在定量分析领域，AI能够精确识别药材来源、分类化学成分以及分析生物药物学特性。在推断分析中，AI的能力扩展到界定有效物质及其作用机制、从系统生物学角度分析相互作用以及发现新适应症和治疗潜力。研究引入了两个先进的AI驱动模型，强调了AI在中医药研究中的重要作用。“组分-证候”模型是一个端到端的数据驱动方法，整合和分析复杂数据集以预测证候与组分的相关性。该模型超越了传统的组分-靶点分析，采用网络方法揭示了组分如何集体作用于临床证候，体现了中医药治疗的复杂性和整体性。口服制剂的IVIVC模型通过机制建模来模拟中药组分的溶解、吸收和疗效，为其临床疗效提供预测性框架。这一模型通过分子动力学模拟和贝叶斯算法的结合，解决了中药制剂在体内的动态行为和复杂相互作用问题。
最终，本研究推动了传统医学知识与现代计算技术的融合，为未来在AI与中医药交叉领域上的研究奠定了方法论基础。这种平衡的方法承诺了创新进展，将传统见解与科学探究相结合，强调了AI在丰富中医药领域的潜力，标志着朝着增强科学理解和广泛应用的方向迈出了重要一步。
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