《1 工程研究前沿》

1 工程研究前沿

《1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势》

1.1 Top 10 工程研究前沿发展态势

医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿涉及公共卫生与预防医学、基础医学、临床医学、医学信息学与生物医学工程、中药学等学科方向（见表1.1.1）。相关前沿包括：完善公共卫生防疫体系和应急机制， 新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究， 肠道微生态失衡与疾病，干细胞疗法临床转化，医用机器人与智能医学，类脑智能研究，人类单细胞图谱构建，基于大数据的真实世界研究支持药物研究及临床应用，中药活性成分的新靶标发现与转化研究，中国人群遗传性肿瘤的发病机制、精准诊疗技术与新药研发。

Top 1 和 Top 2 研究前沿因与新型冠状病毒有关，为更加客观地描述其发展态势，数据采集时间为 2014 年 1 月—2020 年 8 月。Top 3 至 Top 10 研究前沿数据采集时间为2014 年1 月—2019 年12 月。各研究前沿的核心论文逐年发表情况见表 1.1.2。

（1） 完善公共卫生防疫体系和应急机制

公共卫生防疫体系和应急机制指，针对传统和新发突发传染病进行预防和控制的机构、人员、管理运行机制，出现突发公共卫生事件时通过调配医疗卫生资源共同应对的机制。现代化、科学、完善的公共卫生防疫体系是国家治理体系和治理能力现代化的具体实践。随着新型冠状病毒肺炎

（COVID-19）疫情在全球的暴发流行，完善公共卫生防疫体系和应急机制的研究需求剧增，研究思路日益清晰。一方面，传染病仍是威胁人类健康的重大因素，对生产生活秩序的冲击、对经济社会的危害获得国际社会共识，需要高度重视传染病防治工作，保障人民群众的健康和生命安全，促进经济建设和社会和谐稳定。另一方面，公共卫生安全成为国家安全的重要组成部分，疾病预防控制体系作为公共卫生体系核心力量的地位进一步明确。疾病预防控制服务属于由政府提供的公共卫生服务职能，需要公共财政和体制机制给予有力保障。

《表 1.1.1》

表 1.1.1 医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿

《表 1.1.2》

表 1.1.2 医药卫生领域 Top 10 工程研究前沿逐年核心论文数

（2） 新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究

新型冠状病毒暴发引发了全球性危机，其他潜在新发高致病病毒的威胁同样不容忽视。面对人类未知的新型冠状病毒，世界科学家通力合作、共同应对，取得了一系列重要成果，极大加深了人们对病毒及所致疾病的认识。中国科学界发挥举国体制优势，率先鉴定并分离出病原体，在第一时间与全球共享新型冠状病毒基因组序列；快速解析新型冠状病毒及其编码关键蛋白的结构，建立了可靠的细胞和动物模型并用于疫苗与药物研发，促进多种候选疫苗和药物进入临床Ⅲ期试验阶段，做出了应有贡献。当前的关键科学问题有：新型冠状病毒的起源、进化和跨种传播机制，病毒生活周期调控机制， 病毒感染导致重症的作用机制等；研究热点有：病毒蛋白结构与功能，临床进展与转归，感染与免疫保护机制，新型疫苗和抗病毒药物的筛选与评价等。后续将更加注重综合利用单细胞测序、系统生物学、反向遗传学、大数据、人工智能（AI）等技术手段， 深入研究新型冠状病毒的感染、致病、传播机制， 推动更多基于理性设计的下一代疫苗和药物进入临床研究阶段。

（3） 肠道微生态失衡与疾病

肠道微生态相当于一个人体“重要器官”，对人体健康和疾病治疗具有不可或缺的重要作用。人体肠道含有大量细菌、真菌、病毒等。其中， 仅细菌种类就有 1000 余种，数量约是人体细胞的10 倍；它们所编码的基因数量是人体自身基因数量的 50~100 倍，相当于人体的“第二个基因组”， 包含了重要的遗传信息。肠道微生物与其生存环境共同构成肠道微生态，是宿主消化吸收、免疫反应、物质能量代谢的重要维持者。随着个人年龄的增长， 肠道微生态不断变化，与人的衰老、寿命息息相关。肠道微生态失衡与疾病研究，更新了医学上关于感染、肝病、肿瘤、代谢等重大疾病的传统认识，为疾病预防诊断和治疗带来了革命性变化。肠道微生态与疾病研究已引起各国政府、科技界、企业和公众的高度关注，发达国家均在国家科技战略规划中将之列为重点发展领域。

（4） 干细胞疗法临床转化

干细胞疗法指应用干细胞或其衍生物的临床治疗方法。干细胞是一类具有自我复制和多向分化能力的原始细胞，存在于胚胎、胎体组织、围产期组织以及成体大多数组织中，按发生学来源的不同分为三大类：胚胎干细胞、围产期组织干细胞、成体干细胞。干细胞也可按其功能分类，如造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等。基因操作技术的发展促使诱导多能干细胞和基因编辑干细胞等新型干细胞的产生。干细胞除通过分化能力去行使细胞替代治疗外，还可通过旁分泌机制发挥治疗作用。基于治疗机制，干细胞疗法实际分为两大类：细胞替代性治疗、基于干细胞的组织功能与结构改善性治疗。

干细胞疗法临床转化的关键科学问题与技术难题包括：治疗用干细胞种类的最佳选择，大规模、高质量、低成本的干细胞及其衍生物的规模化制备、标准化生产及质控体系，干细胞作用机制和生物学效应分析，基因编辑干细胞技术，基于干细胞的基因治疗、联合疗法以及干细胞应用于疾病的大样本多中心临床研究及其长期效果随访等。

造血干细胞移植是最早应用于临床的干细胞替代疗法，在血液病、免疫性疾病和遗传性疾病的治疗中发挥了重要作用。由于造血和血管存在密切关联，造血干细胞近年来也用来治疗重度下肢缺血等血管性疾病，取得良好效果。自体组织干细胞、诱导多能干细胞分化的组织干细胞、人类白细胞抗原配型相合的异基因造血干细胞、基因编辑干细胞主要用于替代性干细胞疗法。间充质干细胞是一类具有很强的免疫炎症调节和血管生成活性的多能干细胞，主要用于病变组织细胞功能和结构改善性治疗， 临床适用范围很广，在皮肤组织和器官损伤修复、自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗中呈现良好效果。自体间充质干细胞异位移植可看作是细胞替代性治疗，但多种组织来源的异基因间充质干细胞在临床应用上疗效良好，且未出现明显的免疫排异反应。替代性治疗和改善性治疗的联合使用可产生很好的协同疗效，如造血干细胞和间充质干细胞共移植能提高造血干细胞移植成功率、降低移植物抗宿主病。

（5） 医用机器人与智能医学

AI 是一种用于模拟和延展人类智能的理论、方法与应用的技术科学，智能医学即利用 AI 方法， 辅助或替代人类进行医疗行为的科学，如开展医学数据驱动下的健康筛查与预警、疾病诊断与治疗、康复训练与评估、医疗服务与管理、药物筛选与评估、基因测序与表型等典型生物医药领域的精准、智能、安全应用，其中医用机器人是智能医学的一个重要分支。

医用机器人与智能医学的研究现状集中在六方面。健康筛查与预警，主要涉及疾病筛查、慢性疾病管理、穿戴式健康监测等，如利用深度神经网络和模糊控制等方法，开展阿尔茨海默病分类、高血压管理、糖尿病识别（糖尿病分型、糖尿病性视网膜病变等并发疾病筛查）等，实现慢病的及时预警和有效管理。疾病诊断与治疗，主要涉及病灶自动识别、治疗智能决策、疗效科学评估、机器人辅助手术及远程手术等，如通过深度学习等方法将定量化诊断、疾病预后有机结合，已用于肺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃肠癌、鼻咽癌、皮肤癌等疾病的病理诊断，可用于影像筛查，降低误诊率、降低人力成本； 智能机器人技术在腔镜外科、骨科、神经外科、整形外科等方向获得了广泛应用。康复训练与评估， 主要涉及认知障碍康复、失能和残疾人康复、机器人护理、智能假肢与矫形器（含外骨骼辅具）等； 将虚拟现实、智能机器人联合 AI 技术应用于残障康复，出现了智能假肢、康复训练机器人、外骨骼辅具和矫形器、陪护机器人、智能床椅、虚拟现实康复系统、电子人工喉等。医疗服务与管理，主要涉及电子病历管理、智能自动送药、医学物联网服务等，如电子病例录入及管理的智能化已经在临床逐渐实施，极大减少医务人员的工作强度、显著提高工作效率。药物筛选与评估，主要涉及药物靶点确认、药物筛选、药物有效性测试、药物安全性评估与不良反应数据管理等；AI 技术已经在药物靶点确认、药物筛选、药物安全性评估、药物有效性测试、数据收集等方面得到较多应 用，并开始用于中医药的药理学评估。基因测序与表型，主要涉及基因筛查、基因组测序、基因编辑、个体化精准医疗等；整合患者病理样本特征提取和基因组测序数据，采用基因筛查、基因组测序和基因编辑等手段来进行疾病预测和检测，进而结合临床指南和循证医学开展个体化治疗。

医用机器人与智能医学市场需求巨大，发展趋势表现为：AI 在生物医药方面的应用正从病理诊断向临床治疗发展，AI 与机器人、第五代移动通信（5G）等前沿技术的融合正在变革现代治疗理念和手段，AI 在药物研发和基因工程中的应用成为热点。医用机器人与智能医学的应用研究，通过弥补人类能力短板的智能辅助形式，推动现代医学进入新的发展阶段，促进医疗健康进入量化分析、个体化规划、实时监控等新的层次。

（6） 类脑智能研究

类脑智能研究是借鉴大脑的信息处理方式，模拟大脑动态演化的神经系统和高级认知功能，建立具有生物和数学基础的计算与理论模型，据此开发新一代类脑智能算法，形成自主学习能力。通过脑机交互将算法与生命个体、群体动态交融，构建脑机一体化的信息处理终端，最终建立新型的计算结构与智能形态，实现智能增强和群体智能应用。

类脑智能研究的关键科学问题涵盖神经科学理论、数学理论方法、计算系统构架与芯片实现等， 具体包括：基于神经形态学、神经生理学与多尺度脑影像的知识体系神经元生物物理脉冲动力学，轴突– 突触网络数学模型动力学行为分析与数据同化方法；以通讯为核心的计算、存储、通信一体化非冯诺依曼计算体系构架，高速自适应路由通信系统；针对感知、融合记忆、情感、语言与奖惩， 实现判断、决策与控制，具有多模式与多通路的整体性智能系统新理论与新方法。

欧盟、美国、日本等积极推动高校、研究机构、企业在此领域开展竞争性研究。在“欧洲脑计划” 支持下，曼彻斯特大学团队利用 ARM 处理器构建Spinnaker 平台，可实现 10 亿个神经元的形态计算。国际商业机器公司与美国空军合作开发了模仿人脑运作机制进行工作的芯片，可实现 6400 万个神经元 /160 亿个突触的形态计算。Neuralink 公司开发了可实际运作的植入式脑机接口设备和植入大脑手术设备。我国在类脑智能方面起步稍晚，但拥有世界一流的大脑实验设施、大规模人群样本数据，主要研究机构有清华大学、北京大学、浙江大学、复旦大学等，研究内容集中在视 / 听觉芯片与脉冲神经网络动力学方面。

（7） 人类单细胞图谱构建

单细胞技术分析利用数字矩阵来描述机体中每一个细胞的基因表达特征，对其进行系统性分类与整合，据此提出人类细胞图谱构建概念。人类细胞图谱主要依赖于单个细胞的转录组数据，实施构建需要整合单个细胞基因组、蛋白质组、代谢组等一系列组学数据，进而达到可视化与共享的目的。人体细胞共有 30 万亿个，在其生命周期过程中呈现出基因表达的可变性，从而产生细胞类型或者细胞状态的多样性特征，形成细胞异质性。在正常情况下，多种类型的细胞有序地结合在一起，执行组织器官功能，形成了有机整体；但在受到内外环境刺激时，机体内细胞更多地出现异质性改变，导致各种疾病的发生。因此人类单细胞图谱研究更为重要的目标是构建人类疾病，尤其是严重危害人类健康的重大疾病的单细胞图谱。

自 2016 年起，研究人员完成了神经系统、免疫系统等多种器官组织的人类单细胞图谱构建。2020 年，浙江大学研究团队构建了跨越胚胎和成年两个时期、涵盖八大系统的人类细胞图谱。未来细胞图谱研究将建立结合临床观察、实验研究、计算生物学等数据，产生包含三维空间特征、时间演变特征、与发育和疾病相关的人类细胞图谱，从而在疾病发生与演化过程中鉴定新的疾病生物标志物，发现与治疗密切相关的细胞类型、细胞状态、细胞作用的分子调控网络特征。人类肿瘤图谱网络是美国国家癌症研究所“癌症登月”计划的一部分， 旨在通过可视化肿瘤发生中的不同时间点的细胞结构和细胞成分变化以及细胞相互作用特征等来建立包含空间和时间演变规律的肿瘤图谱。构建完整的人类细胞图谱，将丰富发育、疾病等过程中的细胞动态分化与疾病演变路径，促进对生命过程和疾病过程的认识。未来相关研究将更好结合系统生物医学的进展，多学科融为一体，以全方位、立体化、多视角的形式来研究生命全过程和疾病全过程，揭示疾病发生发展机制；研究重大疾病的个体发病机制、共性发病机制，推动临床精确诊断、个性化治疗、靶向治疗的发展，最终推动医学走进大健康时代。

（8） 基于大数据的真实世界研究支持药物研究及临床应用

真实世界证据指传统临床试验以外的医疗保健信息，可从各种来源获得，包括电子病历、保险索赔和账单数据、产品和疾病登记数据、个人设备收集的数据、观察性研究数据等。2018 年，美国食品药品监督管理局发布了真实世界证据评估方面的规范性文件。2020 年 1 月，中国国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则（试行）》，明确了真实世界研究、数据等各项基本定义，提出将真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发、上市后再评价等多个环节；8 月补充发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。

真实世界证据的价值在于对传统临床试验中获得的信息进行完善和补充。尽管随机、双盲、对照临床试验被认为是评估疗效和安全性的“金标准”， 但仍有局限性。高质量的真实世界证据可以用于： 为新药注册上市提供有效性和安全性的证据，为已获批产品修改说明书提供证据（包括增加或修改适应症、增加安全性信息等），为修改已批准药物的适应症或安全性信息提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据，指导临床试验设计和实施。

科学的内部和外部真实性是医学研究的终极目标。随机、对照临床试验具有最高的内部真实性， 但仅有相对较弱的外部真实性；真实世界数据具有多源性和人群多样性的特点，可将研究拓展到更大范围的人群。值得注意的是，从真实世界数据到真实世界证据的过程，一定是源于可靠的研究设计和实施、严格的数据清理和分析，对偏倚和混杂的考虑和控制需贯穿始终，而这些也都是观察性研究的关键所在。因此，随机、对照临床试验和真实世界研究是相辅相成、不可隔离的。仅凭借观察性的真实世界研究并不能得出确切结论，但两者结果可以相互补充，并为后续随机对照临床试验的设计和实施提供重要线索。从技术层面来说，真实世界数据庞大且混乱，应进行信息挖掘，尽可能全面地采集信息并进行整合。大数据技术可以整合和分析这些高维度的复杂数据，对原始数据进行溯源和清错，成为开展真实世界研究的基础和必需工具。真实世界证据相关的政策法案和实施落地仍然存在较多的法律性和执行性问题。在数据获取与共享方面，存在行政、地域等限制，也存在信息安全、使用权限、伦理等诸多实际问题。在数据质量方面， 标准、完整、准确、真实、可溯源性尚需统一要求和标准。在数据管理和分析方法方面，针对不同类型数据持续开展方法学创新。另外，相关领域的优秀专家和人才培养面临迫切需求。

（9） 中药活性成分的新靶标发现与转化研究

中药活性成分的新靶标发现指在中医药理论的指导下，采用某种物理、化学、生物技术手段，使药物处理的细胞或动物模型产生期望的生物学表型变化；支持发现作用靶标并探索新靶标功能，将之转化到临床疾病诊断、防治、预后评估、新药研发。

中药作为复杂体系，具有“多成分、多途径、多靶点”整合调节作用，关键科学问题包括中药活性成分的确定以及模型靶细胞的选择、交叉学科技术手段高效应用于中药活性成分新靶标的发现及验证、新靶点与疾病模型之间的关系、成分及靶点之间协同作用、基于新靶点的活性成分及组合成药性与临床应用。新靶标的发现指针对具有一定药理活性基础的中药活性成分，采用相关技术手段进行挖掘，新靶点与疾病表型之间的关联性是这类研究的重点。将新靶标转化为临床上治疗疾病的靶点，开发出针对该靶标的活性成分，是新药研发的关键。近年来，中药活性成分以其独特的优势在预防与治疗诸如慢性和病毒性疾病等多种疾病方面发挥着重要作用。基于中药活性成分发现新靶标的相关研究起步较晚，但以质谱 – 细胞热转变分析为代表的无标志药物靶标鉴定发展迅速。传统中药活性成分为现代药物研发提供了丰富且宝贵的资源，将传统中药活性成分转化为既具有现代药物作用靶标明确的特点，又有传统中药优势的创新药物，成为现代中药研究的热点。

（10） 中国人群遗传性肿瘤的发病机制、精准诊疗技术与新药研发

遗传性肿瘤指由于某些基因的胚系突变引起的一类遗传性疾病，约占人类肿瘤的 5%~10%。遗传性肿瘤种类繁多、分类方法复杂，发病机制尚未明确，二次打击学说、染色体不平衡假说、单 / 多基因假说是目前学界较公认的。随着测序技术的广泛应用，精准基因检测为遗传性肿瘤的诊断、新药研发、个体化治疗提供了更多可能。

关键科学问题包括：利用分子生物学方法对肿瘤发生发展的基因学、遗传学机制进行探究，识别未知遗传易感基因，明确意义未知的显著性基因变异的价值；多学科交叉合作进行数据综合分析，促进精准分子病理学的发展，构建完整的遗传性肿瘤家系临床和基因信息库以及综合图谱；解析基因型与表型的相关性，针对遗传性肿瘤的关键变异基因，筛选现有药物实现“老药新用”，开发新型分子靶向药物。超过 50% 的符合临床诊断的患者或家系无法找到明确的分子致病机制，需要大规模的全基因组关联研究来鉴定新的易感基因座。相较常见遗传性肿瘤，罕见遗传性肿瘤的病因更为复杂、研究相对滞后，发现患者的共同突变基因、揭示罕见遗传性肿瘤的致病机制也很重要。基因检测技术配合遗传咨询，在遗传风险评估、早期筛查、分子诊断、风险管理、长期随访等癌症全周期管理方面的规范化应用，在遗传性肿瘤这一学科的发展中尤为重要。

中国人群遗传性肿瘤的检测诊断及精准治疗虽已起步，但尚有一定局限性，缺乏核心性指南，遗传学咨询存在不足，发病机制了解有限，对应的分子靶向药物研发滞后。目前，基于基因组研究和系统遗传学筛查，已经确定了数种由关键基因异常驱动的通路改变；针对基因突变的肿瘤细胞，合理构思了包括诱导铁死亡、促进氧化应激、代谢改变等的治疗策略；某些遗传性肿瘤对免疫治疗的良好反应也是治疗的重要方向。随着遗传性肿瘤分子生物学特征的深入研究，这些治疗策略也在不断完善， 如考虑将实验治疗策略安全地转化为临床实践、预防遗传性肿瘤患者发病的精准基因编辑技术等。

《1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读》

1.2 Top 3 工程研究前沿重点解读

1.2.1 完善公共卫生防疫体系和应急机制

公共卫生就是组织社会共同努力，改善环境卫生条件，预防控制传染病和其他疾病流行，培养良好卫生习惯和文明生活方式，提供医疗服务，达到预防疾病、促进人民身体健康的目的。公共卫生需要集体、合作、有组织地行动，需要可持续的政策支持，目的是改善全人群健康、减少健康不平等现象。公共卫生防疫体系和应急机制指针对传统与新发突发传染病进行预防和控制的机构、人员、管理运行机制，出现突发公共卫生事件时通过调配医疗卫生资源来共同应对的机制。疾病控制与预防体系是公共卫生服务体系的重要组成部分，是国家公共卫生服务与人民健康保障的主要提供者，工作范围包括环境卫生、控制传染病和非传染性疾病、进行个体健康教育、组织医护人员对疾病进行早期诊断和治疗。发展社会体制，保证每个人都享有足以维持健康的生活水平，实现健康地生产和长寿，贯穿于生命的全过程。

现代化的公共卫生防疫体系主要包括：预防为主的思想理念、权责清晰的管理体制、统一高效的应急指挥调度工作机制、坚强有力的法治保障体系、训练有素的专家队伍体系、缜密完善的疾病监控体系、准确快速的实验室检测技术体系、快速响应的应急应对和物资保障体系、科学先进的信息化体系和切实到位的公共卫生服务体系。这些模块相辅相成，配套建设，协调发展。

中国在 COVID-19 疫情防控方面取得了良好成效，但也要注意到，疫情防控暴露了传染病防控体系和卫生应急机制方面的一些不足，如疫情预警理念和模式落后，医疗救治、疾病防控、医疗保障协同不够，公共卫生专业机构现代化技术应用不充分， 卫生技术部门法律地位不明确等。

完善公共卫生防疫体系和应急机制方面的科学问题有：完善国内、国际公共卫生相关法律法规， 提高我国疫情防控制度的可实施性、科学性，积极参与全球防控行动和卫生应急事务，推动世界卫生组织领导力和资源协调能力的提高；完善平战结合的公共卫生应急管理体系，建立传染病应对的科学规范路径，建立统一的应急指挥调度系统与平战转换机制，完善统一的公共卫生战略物资保障体系； 建立传染病智慧化预警多点触发机制、多渠道监测预警机制，构建多学科协作数据共享云平台，提升传染病监测预警能力、决策科学性和效率；推动传染病防控和卫生应急技术现代化，实现传统理论知识与现代化信息技术、AI、大数据等技术的结合。相关研究热点有：重大疫情医疗救治体系改革、基层传染病防控能力建设、突发公共卫生事件与疫情防控政策措施与建议、各国针对传染病防控措施比较、国家公共卫生安全体系构建方案。

“完善公共卫生防疫体系和应急机制”工程研究前沿中，发表核心论文数量排名靠前的国家来自北美洲、欧洲、亚洲、非洲，美国、英国、中国位居前 3 位（见表 1.2.1）。中国作者发表的论文数量不少，篇均被引频次仍有提升空间。在核心论文产出国的合作网络方面，核心论文数量排名靠前的国家之间都有着较为密切的合作关系（见图 1.2.1）。本工程研究前沿核心论文发文量排在前列的机构中，有 3 个来自美国，3 个来自英国，2 个来自非洲， 1 个来自世界卫生组织，1 个来自中国；其中排列前 3 位的是美国疾病预防控制中心、哈佛大学、世界卫生组织，复旦大学排在第 10 位（见表 1.2.2）。在核心论文产出机构合作网络方面，排名靠前的机构之间都有合作关系（见图 1.2.2）。综合以上统计分析结果，“完善公共卫生防疫体系和应急机制” 研究成果集中于美国疾病控制与预防中心、哈佛大学、世界卫生组织等机构，我国研究和国际合作仍有一定提升空间。

1.2.2 新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究

新型冠状病毒是目前已知的第 7 种对人类致病的冠状病毒，自然界中还存在数量众多的其他冠状病毒。为有效应对 COVID-19 疫情的威胁，需系统研究病毒增殖、感染、致病的作用机制，揭示传播、流行、暴发的特点，阐明其在自然界中起源、进化、变异的规律，研发安全有效的疫苗和药物，为疫情防控提供科技支撑。面对人类未知的新型冠状病毒， 全球科学家通力合作、共同应对，在新型冠状病毒的基础和应用研究方面取得一系列重要成果，极大加深了对病毒及其所致疾病的认识。尤其是中国科学界，充分发挥举国体制优势，率先鉴定并分离出病原体，证实可在人间传播，第一时间与全球共享新型冠状病毒基因组序列；迅速解析新型冠状病毒

《表 1.2.1》

表 1.2.1 “完善公共卫生防疫体系和应急机制”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《表 1.2.2》

表 1.2.2 “完善公共卫生防疫体系和应急机制”工程研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.1》

图 1.2.1 “完善公共卫生防疫体系和应急机制”工程研究前沿的主要国家间合作网络

《图 1.2.2》

图 1.2.2 “完善公共卫生防疫体系和应急机制” 工程研究前沿的主要机构间合作网络

及其编码关键蛋白的结构，建立了可靠的细胞和动物模型用于疫苗和药物研发，目前多个候选疫苗和药物进入临床Ⅲ期试验阶段，使得境内疫情在短期内得到有效控制，凸显了中国贡献。

新型冠状病毒、潜在新发高致病病毒研究的关键科学问题有：新型冠状病毒从动物中跨越种属屏障实现在人间传播的分子机制仍不清楚，对于不同动物来源冠状病毒在自然生态系统中的分布、演化、重组变异规律亟需持续深入研究；新型冠状病毒入侵宿主细胞完成复制、翻译、装配、释放等关键环节尚未完全阐明，迫切需要综合运用结构生物学、生物信息学、分子生物学等技术手段，系统解析新型冠状病毒及其基因组编码蛋白的结构与功能；病毒感染人体后激活机体的免疫系统，导致急性肺损伤、多脏器衰竭的作用机制；特异的诊断标志物、重症风险预警标志物、免疫保护标志物的完全鉴定。

新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究热点包括：动物来源冠状病毒的起源、进化与遗传变异研究，新型冠状病毒基因组及编码蛋白的结构、功能与作用机制研究，新型冠状病毒感染所致疾病的临床表现、诊断与治疗研究，新型冠状病毒免疫保护和病理损伤机制，新型冠状病毒传播模型及干预策略，新型冠状病毒免疫保护机制和疫苗研究，新型冠状病毒抗病毒药物的筛选与评价研究。在整体趋势上，未来将更加注重利用单细胞测序、系统生物学、反向遗传学、大数据、AI 等技术手段， 在新型冠状病毒的感染、致病、传播机制方面进行深入研究，推动更多基于理性设计的下一代疫苗和药物进入临床研究阶段，在实践中验证更为精准有效的防控措施与管理理念。

“新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究”工程研究前沿中，核心论文发表位于前5 位的国家是美国、中国、英国、德国、法国（见表1.2.3）。从核心论文产出国家的合作网络来看， 核心论文数量排名前 10 位的国家之间都有紧密的合作关系（见图 1.2.3）。核心论文发文量排名前列的机构主要来自美国、中国、英国（见表 1.2.4）；来自美国的5 个机构分别是美国疾病控制与预防中心、哈佛大学、美国国家过敏症和传染病研究所、德克萨斯大学医学院、北卡罗来纳大学，来自中国有4 个机构分别是中国科学院、香港大学、华中科技大学、复旦大学，来自英国的 1 个机构是牛津大学。核心论文产出排名前 10 位的机构之间均有密切合作关系（见图 1.2.4）。在本工程研究前沿方面，中国目前处于与国外同类研究“并跑”的态势，在病原体分离鉴定和动物模型研究方面处于领先地位，但存在着研究队伍体量较小、国际协作不充分等问题。

1.2.3 肠道微生态失调与疾病

肠道微生态失衡与疾病研究更新了医学上关于感染、肝病、肿瘤、代谢等重大疾病的传统认识， 为疾病预防诊断和治疗带来了革命性变化。疾病的发生发展大多与免疫和代谢相关，肠道是机体最大的免疫和代谢器官，肠道微生物及其产物可以通过肠道直接或间接影响疾病的发生发展和预后。正常微生物之间及正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态称为微生态失衡。近年来研究发现， 肠道微生态失衡在感染、肿瘤、心血管疾病、肝病、肥胖症、糖尿病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、神经和精神系统疾病的发生和发展中扮演着重要角色，成为攻克重大疾病发病机制难题的新突破口。基于肠道微生态变化的新型诊断方法，成为快速精准诊断不明原因感染、疑难杂症的全新方向。调控肠道微生态能够防治许多疾病，甚至为一些目前通过其他方法很难有效治疗的疾病（如艰难梭菌感染、炎症性肠病等）提供了新的防治思路。肠道微生态失衡与疾病研究，催生了药物研发新靶点和应用新途径。众多口服和注射药物的疗效甚至治疗成败都与肠道微生态的结构和功能密切相关，肠道微生态

《表 1.2.3》

表 1.2.3 “新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《表 1.2.4》

表 1.2.4 “新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究”工程前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.3》

图 1.2.3 “新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究”工程研究前沿的主要国家间合作网络

《图 1.2.4》

图 1.2.4 “新型冠状病毒及潜在新发高致病病毒的全球研究”工程研究前沿主要机构间合作网络

研究为我国中医中药的机制阐释开辟了新天地。 肠道微生态与疾病研究已引起各国政府、科技界、企业和公众的高度关注，发达国家均在科技战略规划中将之作为重要发展领域。从 2008 年设立“人类微生物组计划”“人类肠道微生态宏基因组计划”，到 2016 年设立“国家微生物组计划”， 世界各国已经设立了数十个系统的“微生态”计划， 投资额达数十亿美元，在肠道微生态结构解析、肠道微生态失衡与重大疾病、微生态与生物安全、微生态临床应用等方向进行了重点部署；旨在通过肠道微生态领域的基础研究，解决肠道微生态重大科学问题，撬动相关联的医药、机械、信息等行业发展，甚至成为科技和经济新的增长点。

肠道微生态失衡和疾病研究涉及的关键科学问题有：从肠道微生态与人体相互作用机制的角度以及高度集成生命科学、现代医学、信息科学等理论基础和技术手段，深入揭示疾病发生发展与肠道微生态失衡的因果关系和机制；精准挖掘基于肠道微生态的疾病预警、预测、诊断和治疗靶点；全面解析肠道微生态在传统药物代谢中的作用、在微生物耐药发生发展中的机制；系统研发纠正肠道微生态失衡、预防疾病发生发展的新药物和新技术。

肠道微生态失衡和疾病研究方面的发展趋势为，由疾病发生发展过程中肠道微生态结构功能变化及其与疾病的关联研究，转向肠道微生态变化与疾病发生发展的因果机制研究以及相关药物和疗法开发。相关研究热点有：疾病发生发展中的肠道微生态失衡规律及其与疾病关联，肠道微生态失衡与疾病发生发展的因果机制，基于肠道微生态失衡的疾病诊断和治疗靶点挖掘，肠道微生态影响疾病治疗效果的免疫学机制及临床应用，肠道微生态影响口服药物代谢及疗效的作用和机制， 纠正肠道微生态失衡防治疾病的新药物、新策略、新方法。

“肠道微生态失衡与疾病研究”工程研究前沿中，核心论文产出排名靠前的国家中美国处于领先位置，中国、法国位列第 2、3 位（见表 1.2.5）； 核心论文篇均被引频次分布范围为117.67~232.60， 中国核心论文篇均被引频次为 138.00，影响力仍有提升空间。在核心论文产出国家的合作网络方面， 核心论文数量排名前 10 位的国家之间都有合作关系（见图 1.2.5）。核心论文发文量排在前列的机构主要来自美国、法国，如哈佛大学、法国国家农业科学研究院、加利福尼亚大学圣迭戈分校，中国科学院、上海交通大学也进入前10 位（见表1.2.6）。在核心论文产出机构合作网络方面，部分机构之间存在合作关系（见图 1.2.6）。 “肠道微生态失衡与疾病”工程研究前沿中，中国目前处于与国外同类研究“并跑”的态势。

《2 工程开发前沿》

2 工程开发前沿

《2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势》

2.1 Top 10 工程开发前沿发展态势

医药卫生学领域Top 10 工程开发前沿涉及基础医学、临床医学、药学、医学信息学与生物医学工程、公共卫生与预防医学等学科方向（见表 2.1.1）。其中，新兴前沿是人体类器官芯片技术、5G + 健康医疗、人体微生物组诊断预防及干预技术；作为传统研究深入的是突发重大传染病疫苗与药物研发、突发重大传染病诊断试剂与设备研发、新型抗耐药菌抗生素的研发、肿瘤免疫治疗小分子药物开发、基于 AI 的临床诊断决策支持系统、新型基因编辑技术脱靶效应与对策、针对实体瘤的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）免疫治疗技术。

各前沿相关的核心专利 2014—2019 年施引情况见表 2.1.2。

（1） 突发重大传染病疫苗与药物研发

突发重大传染病指严重影响社会稳定、对人类健康构成重大威胁、需要对其采取紧急处理措施、新发生的国家重点防治急性传染病和不明原因疾病；在短时间内发生，波及范围广泛，出现大量的病人或死亡病例，发病率远超常年情况。随着COVID-19 疫情的暴发和持续，全球对控制和治疗

《表 1.2.5》

表 1.2.5 “肠道微生态失调与疾病”工程研究前沿中核心论文的主要产出国家

《表 1.2.6》

表 1.2.6 “肠道微生态失调与疾病”工程研究前沿中核心论文的主要产出机构

《图 1.2.5》

图 1.2.5 “肠道微生态失调与疾病” 工程研究前沿的主要国家间合作网络

《图 1.2.6》

图 1.2.6 “肠道微生态失调与疾病”工程研究前沿的主要机构间合作网络

新型冠状病毒感染的药物与疫苗需求迫切性前所未有。全球化使得传染病传播速度加快、范围趋广， 开发突发重大传染病疫苗与药物迫在眉睫，关键技术问题有：快速明确未知病原体，寻找安全有效的疫苗类型，克服病原体遗传变异，避免和应对病原体耐药性出现，高效监测可疑传染病并及时有效应对等。

（2） 突发重大传染病诊断试剂与设备研发

突发重大传染病指由新种或新型病原微生物引发的传染病，也可是重新发生的古老传染病，对人类健康构成重大威胁，严重影响社会稳定。全球一体化的经济格局，人类居住的城市化，大规模应用生活公用设施，现代交通尤其是铁路和航空客运的普及，使得传染病的发生频率更高、疫情传播速度更快。为了及时有效应对新发突发传染病，全球对诊断试剂与设备的需求日益提高。重大新发突发传染病诊断试剂及诊断设备的快速研发对于防控重大新发突发传染病、保障人民健康、促进经济社会发展具有重要意义。本领域拟解决的关键问题有：收集全球不同地区的病原体毒株， 丰富病原体资源库和基因信息库，为新发突发传染病的病原体快速鉴定与变异监测提供基础条件；

《表 2.1.1》

表 2.1.1 医药卫生领域 Top 10 工程开发前沿

《表 2.1.2》

表 2.1.2 医药卫生领域 Top 10 工程开发前沿的逐年施引专利数

研制设备关键技术部件，实现设备集成化、小型化、便捷式，提高检测速度、通量、灵敏度，满足不同场景下集中化检测与个体化检测的应用需求； 研究诊断试剂的新型关键材料和方法原理，提高检测灵敏度和特异度。

（3） 人体类器官芯片技术

人体类器官芯片技术是一类基于微流控芯片的体外三维细胞培养技术，旨在将具有干细胞潜能的细胞培养形成具有器官特异性的细胞团；通过模拟、研究、控制细胞在体外培养过程中的自我更新、自我组装、特异性分化等生物学行为，形成与来源组织相似的空间结构，进而在芯片上再现器官的部分关键功能；提供高度生理相关的系统，实现药物筛选评价、遗传疾病建模、细胞治疗等多方向应用。类器官芯片研究在国际上尚处于初期阶段，但因其良好的发展前景和市场潜力获得了广泛关注。相关研究热点方向有：智能生物材料，基底材料 – 器官细胞相互作用，细胞共培养体系构建，类器官实时监测，芯片内环境调控，多个类器官功能关联及协同，药物筛选、毒性分型及模型建立等。

（4） 新型抗耐药菌抗生素的研发

抗生素是微生物在生命活动过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类天然产物，通过阻断或干扰微生物（如细菌、真菌等）的蛋白质合成、脱氧核糖核酸（DNA）复制、细胞壁合成等重要生命活动进程，干扰细胞膜的完整性或通透性，从而抑制微生物的生长、细胞分裂，或者导致微生物死亡。然而，抗生素的滥用给微生物带来了巨大的选择压力，使越来越多的病原微生物对原本敏感的抗生素产生高度耐受性，即抗生素耐药。

抗生素耐药性问题日益严峻，临床亟需新型抗菌药物。但目前，人类对环境微生物来源的抗生素发现技术和能力非常有限；对抗生素互补及替代疗法，如抗生素佐剂、抗致病力策略、噬菌体疗法以及调节人体微生物菌群技术等的研究仍处于早期概念验证阶段；新型抗菌药物的发现、设计、合成、优化也受到有效靶标的制约，尤其是那些具有新颖作用机制的新类型的抗菌活性物质。抗菌药物的临床应用使得许多复杂的医疗手段得以顺利实现，而耐药菌的出现给人类治疗感染性疾病带来了巨大的挑战。开发新型抗菌药物能够解决多药耐药病原菌导致的因缺乏有效抗菌药物所带来的治疗困难、疗效降低、病死率增加等问题，显著降低医疗费用。多药耐药菌株与日俱增，与之矛盾的是市场对新型抗菌药的研发热情却极低。主要原因是传统抗生素仍然是目前治疗临床感染的首选策略，新型抗菌药物研发利润低下，加之抗菌药物研发产出难、投入收益不协调，导致大型制药企业纷纷退出抗菌药物研发。解决抗生素耐药以及抗菌药物研发是一个综合性问题，需要多部门多方面共同支撑，例如开拓新的抗菌药物发现方法，合理规范抗菌药物的临床使用，抗菌药物的开发流程和管理的优先政策，争取政府、医药企业、慈善机构的资金支持等。在抗生素耐药的时代背景下，通过对特定微生物致病机制、生物学研究、与宿主相互作用的深入理解，实现细菌感染疾病的快速检测、精准诊断、个性化医疗，将会减少抗菌药物对微生物的脱靶效应、减弱耐药性的发展，促使抗菌药物从广谱向窄谱转变， 进而显著拓宽抗菌药物的靶点多样性并推动新型抗菌药物的发展。

（5） 肿瘤免疫治疗小分子药物开发

小分子药物免疫治疗可通过靶向先天免疫系统或肿瘤免疫微环境来作用于天然 / 适应性免疫细胞分子或通路，解除肿瘤免疫抑制状态，恢复机体抗肿瘤免疫功能；弥补生物大分子的局限性分布，提高抗肿瘤疗效并降低全身免疫性毒性，成为免疫疗法的主要研发方向。小分子靶向免疫药物可以及时地“开 / 关”给药，达到精准控制疗效和毒性的目的。不同于单克隆抗体的高特异性，小分子靶向免疫细胞药物非特异性结合、低口服生物利用度、分布不均等都会影响化合物的成药性；但小分子药物容易进入细胞，由于靶标在不同免疫细胞的结合受体不同，引起的免疫效应不同，分子结构的微小改变可能带来疗效和毒性的巨大差异。因此迫切需要模拟分子结构与免疫细胞上各激活、抑制靶点的相互作用以及带来的疗效和毒性，即“免疫小分子药物结构 – 效应图”。相较基于生物学抗体的免疫治疗，口服小分子药物对肿瘤微环境有更好的渗透性， 可同时针对细胞内外靶标来增强抗肿瘤疗效；通过筛选穿越生理屏障的小分子药物（如血脑屏障）， 可使其应用于更多肿瘤患者；可提供最佳的药代动力学和药效学参数，避免单克隆抗体的全身免疫原性导致的免疫相关不良事件。小分子药物单独或与单克隆抗体互补或协同的疗法，可解决临床反应低和耐药的问题。近年来，小分子免疫疗法研究取得显著进展，如针对程序性细胞死亡受体 1/ 程序性细胞死亡受体 – 配体 1，吲哚胺 2,3–双加氧酶，干扰素基因刺激蛋白，TLR，A2A 以及更多新发现的多类共抑制和共刺激靶点的小分子免疫疗法取得突破，部分小分子药物已进入临床试验阶段。未来研究将重点发现具有独特化学类型和更高效能的新型小分子，确定可精确进行患者分类的生物标志物。

鉴于较低的生产和开发成本，小分子药物有望让更多的肿瘤患者获益。小分子免疫治疗可与生物制剂或传统癌症疗法，如与免疫检查点抑制剂、靶向治疗或化疗结合来增强抗肿瘤疗效，并且可提供优于生物免疫疗法的固有优势，如进入更广泛的分子靶标、减少生物治疗的免疫相关不良事件等。通过探索小分子靶向免疫细胞的分子机制，优化小分子药物联合治疗的方案和时机以最大限度地发挥其作用，将实现从基础发现到临床应用的有效转化， 开启肿瘤免疫精准治疗的新篇章。

（6）5G + 健康医疗

5G + 健康医疗依托 5G 具有的高速率、低延时、低功耗、大容量等特点，充分发挥大型医院的有限医疗资源和医疗技术优势，围绕诊前、诊中、诊后环节来提供数字化、移动化、远程化的健康医疗服务。利用智能手机、平板电脑、虚拟现实 / 增强现实设备、可穿戴设备、多媒体通信设备等互联网终端，手术机器人、医学影像设备、体外诊断设备等智能医疗设备，接入包括无线接入网、承载网、核心网在内的 5G 医疗专网，实现血压、血糖、心率等生命体征数据的实时、动态、持续监测，影像资料、检查报告、电子病历等资料的远程传输和调阅，超高清视频通话、实时信息反馈等远程通信，进而支持医患之间、医师之间的实时、高质量交互。5G + 健康医疗应用广泛、日趋成熟，主要类型有：无线监护、移动输液、移动护理、患者定位等基于医疗设备数据无线采集的医疗监测与护理类应用，移动查房、远程诊断、远程会诊、移动急救等基于视频与图像交互的医疗诊断与指导类应用，远程机器人超声检查、远程机器人内镜检查、远程机器人手术等基于视频与力反馈的远程操控类应用。5G + 健康医疗是未来健康医疗的重要组成部分，信息化基础较好的国家都纷纷加大相关标准、技术、应用的研发投入。推动大数据、物联网、机器人、AI 等深度融合，支持健康医疗行业朝着无线化、智能化、全连接方向发展和演进，提供优质、高效、便捷的健康医疗服务，提高全民健康水平。

（7）基于 AI 的临床诊断决策支持系统

基于 AI 的临床决策支持系统（AI-CDSS）， 利用 AI 技术来综合临床知识、患者主客观病情信息，辅助临床医护人员进行综合分析判断，增强医疗干预能力，提升医护决策和行动的精准性、个体化和效率，提高医疗质量和服务水平；通过自然语言处理、知识工程、计算机视觉、机器学习，融合生物医学相关技术，挖掘图像、影像、文本等结构多样的医疗大数据中的潜在关联与知识，构建数据与知识融合支撑下的临床诊疗推理逻辑、分类与预测模型，并将形成的系统与模型集成、内嵌到临床信息系统与诊疗流程之中，为医疗人员提供可交互的决策支持能力。AI-CDSS 在诊疗全流程中的应用包括：疾病信息分析处理、疾病风险预测、疾病智能诊断支持、患者用药指导、辅助医师治疗、患者疾病预后预防干预等；目前应用最为广泛的是面向专科化的智能疾病诊断支持，如类风湿关节炎、癌症、肺病、心脏病、糖尿病视网膜病变、肝炎、阿尔茨海默病、肝病、登革热和帕金森病。据2019 年“Clinical Decision Support System Market” 报道，2016 年全球临床决策支持系统市场价值为7.9 亿美元，预计到 2023 年将增至 17.6 亿美元。AI-CDSS 不仅是临床决策支持系统的核心发展方向，也是 AI 在健康医疗应用的关键落脚点。在全球老龄化与医疗资源相对不足的背景下，AI-CDSS 被视为医疗服务补充、服务质量效率提升的重要手段，成为医疗产业发展的重要内容。系统可持续发展的基础在于解决复杂医学知识规范化表达，多源知识整合，语义标准化；系统应用拓展方向有可解释与可移植性能力提升，面向多模态数据、多学科的临床决策支持；相关产业发展的关键在于人机交互增强临床决策模式，伦理准则、监管机制与执业资格定位。

（8） 新型基因编辑技术脱靶效应与对策

新型基因编辑技术脱靶效应指使用成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）系列的核酸酶进行基因编辑时产生非目的位点编辑的情况，分为向导核糖核酸（sgRNA）依赖性和 sgRNA 非依赖性的脱靶。此前，已有多种计算程序（如 CRISPR De- sign Tool、E-CRISP、Cas-OFFinder）、高通量全基因组易位测序（HTGTS）、脱氧核糖核酸（DNA） 双链断裂原位标记高通量检测（BLESS）、基因组范围内高通量鉴定 DNA 双链断裂（GUIDE-seq） 等脱靶检测技术得到开发和应用，然而这些技术的灵敏性、准确性都不能满足日益发展的基因编辑应用需要。目前，CRISPR 系列核酸酶具有 DNA 双链切割、DNA 单链切割、DNA 靶向、核糖核酸（RNA）切割以及在此基础上衍生的单碱基编辑和先导编辑等多种功能，不仅在动物模型构建、农业育种方面体现了应用价值，在基因治疗方面也具有广阔前景，但脱靶效应仍是临床化的瓶颈，阻碍了基因编辑产业化。后续应开展现有基因技术的安全评价，发展新型高精度基因编辑技术，使相关技术更好适应多类场景。因基因突变导致的疾病绝大多数无药可医，通过基因编辑纠正或补偿突变基因的生物医药市场前景广阔，一些大型医药公司均在积极开展基因治疗原创新药研发，以基因编辑技术为基础的原创新药研发公司正在迅猛发展，多个CRISPR 系列的基因药物已经进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。后续或将有若干个基因药物陆续上市，在治疗效果和安全风险中寻求平衡。在更长远的未来，安全性将是新型基因编辑技术追求的目标，以更好促进基因编辑技术的临床应用。探索和建立基因编辑产业的脱靶效应质量控制标准，在标准严格要求下开发和优化新一代基因编辑技术，推动技术规模化应用。

（9） 针对实体瘤的 CAR-T 治疗技术

CAR-T 细胞是一种通过基因修饰手段使 T 细胞表面表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），在抗肿瘤过程中能够在体内增殖、特异性识别、杀伤肿瘤细胞，具有特异性与持久性抗肿瘤作用。设计和改造 CAR 分子结构（如特异性靶点的选择、单链抗体可变区片段结合表位与亲和力、铰链区的长度与柔性、胞内区共刺激分子），可直接影响 CAR-T 细胞在实体肿瘤患者体内的归巢、增殖与杀瘤，使得 CAR-T 细胞在患者体内长期存活和发挥疗效。CAR-T 细胞生产过程中涉及血液采集与运输、病毒载体制备、自体细胞体外培养等具体问题，都会影响肿瘤治疗效果。对 CAR-T 细胞的药学评价研究，应围绕“识别和控制用药安全性风险，兼顾细胞产品特殊性”的原则展开。以CAR-T 细胞为基础的免疫疗法已逐渐开展临床应用，在B 细胞淋巴瘤、白血病、其他血液肿瘤患者的治疗方面表现出色，对非小细胞肺癌、胆道系统肿瘤、胰腺癌、肝癌等实体肿瘤的治疗也体现出安全性与有效性。鉴于肿瘤治疗领域的广阔应用前景， 各国高度重视并加大对 CAR-T 细胞治疗肿瘤技术的研究投入。近年来涌现出了一批技术初创公司， 陆续实现技术层面突破以改善 CAR-T 细胞在治疗实体肿瘤中的安全性和有效性，已形成一定规模， 相应市场持续高速增长。以 CAR-T 细胞为基础的免疫疗法用于实体肿瘤治疗，关键在于选择特异性肿瘤抗原作为治疗实体肿瘤的靶点、选择合适的预处理方案打破肿瘤微环境、提高 CAR-T 细胞归巢能力和抵抗实体肿瘤微环境能力、提高临床治疗的安全性和有效性。CAR-T 细胞在实体肿瘤临床治疗实践中不断改进完善之后，可望成为人类治疗实体肿瘤的有力武器，产生重大的经济和社会效益。

（10） 人体微生物组诊断预防及干预技术

人体微生物组诊断预防及干预是一种检测人体第二基因组来反映人体内各生态位健康状况的技术，运用于慢性疾病早期检测、感染性疾病临床辅助诊断、微生物相关的生物干预和治疗，可预防疾病发生、改善人体健康状态；通过扩增子测序、宏基因组或宏转录组深度测序，经核酸提取、文库构建、上机测序、数据分析、功能预测等过程，即可精准解析人体微生物菌群组成谱、功能谱、表达谱， 挖掘关键生物标志物和物种，描述“菌群 – 宿主（人）– 环境（生态位）”复杂的相互关系，为个体与人群的健康、疾病状态提供精准的微生物信息。随着测序技术的发展，人体微生物组诊断预防及干预技术已从科研级应用逐步拓展到临床级应用，如微生物组检测用于疾病早期诊断筛查，开发以个体微生物组为靶点的生物治疗用药物和制剂，菌群肠道移植等。此外，宏基因组第二代测序（mNGS） 辅助临床感染性疾病精准治疗，在中枢神经系统感染、呼吸道感染、血流感染等疾病等诊疗中得到了广泛应用。人体微生物组的相关科研成果在慢病预防控制、个性化精准诊疗和健康管理、微生物药物和制剂等方向具有广阔前景。近年来出现了一批技术初创公司，业务涵盖第三方医学检测、基因测序、分子诊断、微生物制剂开发等，在生物标志物、基因检测、微生物组学诊断、疾病特异性靶标筛选等方面推出新型产品；基于人体微生物组的诊断预防及干预技术应用产品已形成一定规模，市场规模持续增长。相关技术突破关键在于：测序技术的更新和大规模应用、生物大数据分析能力、个体微生物组普及检测，全微生物组与人类基因组关联分析等。菌群研究成果，如无创非侵入式结肠直肠癌早期筛查、个体化慢病和健康管理、益生菌干预和粪菌移植等，都已转化应用到民生领域。在互联网时代， 随着测序技术的进步、用户教育和接受度的提高、从商业到客户业务的转型，人体微生物产业化将在生命和医学领域产生显著效益。

《2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读》

2.2 Top 3 工程开发前沿重点解读

2.2.1 突发重大传染病疫苗与药物研发

自 1918 年西班牙大流感有记载开始，重症急性呼吸综合征（SARS）、埃博拉出血热、中东呼吸综合征、COVID-19 等疫情相继暴发，人类和传染病的斗争日趋激烈。20 世纪 40 年代，类发现了用于治疗细菌性疾病的抗生素，之后随着抗生素、抗病毒药物、疫苗、新药治疗、新型诊疗技术的发展，越来越多的传染性疾病可以实现预防和治疗， 尤其是疫苗的发展加强了对婴幼儿的保护、降低了婴幼儿的死亡率。疫苗对成年人同样具有重要的保护作用，避免了大范围流行病（如霍乱、黄热病） 的暴发。快速开发重大传染病疫苗与药物，是人类应对重大传染病的有效手段。1970 年以来，世界上发现了 1500 多种新病原体，其中 70% 被证明是以动物携带的病原体为起源的，包括埃博拉病毒、人类免疫缺陷病毒。随着 COVID-19 疫情的暴发和持续，全球对控制和治疗新型冠状病毒感染的药物与疫苗的需求极为迫切。其中的关键技术问题包括：快速明确未知病原体的问题，寻找安全有效疫苗类型的问题，克服病原体遗传变异的问题，避免和应对病原体耐药性出现的问题，高效监测可疑传染病以及即时有效应对的问题等。

目前国际上相关研究的热点方向有：完善传染病识别监测系统，涵盖大数据监测、实验室快速筛查、基因测序等；开发疫苗，建立新发突发传染病研发生产技术平台，生产具有确定结构、抗原性、纯度、稳定性、无菌性的医用疫苗，如灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒活疫苗等，发展下游工艺和生产流程，确定和保存病原体的抗原结构蛋白表征，多种佐剂的确定以及其特定疫苗类型的生产、分离和纯化，建立质量标准和临床研究评价，进行相关临床前试验和临床试验等；开发诊断工具，涉及核酸诊断，如聚合酶链反应（PCR）靶向测序、便携快速诊断测序检测、全基因组测序、RNA/ 互补 DNA 测序、表观遗传学测序、遗传耐药性分析，影像学诊断，病原体直接观察等；开发治疗药物，包括血液制品、免疫疗法、药物疗法等。

截至 2018 年年底，全球共批准针对 41 种疾病的 77 种预防性疫苗，覆盖约 2/3 的重要传染病。然而“疫苗犹豫”现象导致传染病呈现回潮的趋势， 仍有约 20 余种疾病，如疟疾、丙型肝炎、人类获得性免疫缺陷综合征、登革热、中东呼吸综合征等缺少有效的疫苗。一般认为，疫苗研发投入1 美元将节约医疗支出 2~27 美元；预计 2024 年全球疫苗市场规模将达到 448 亿美元，位于所有治疗领域第 4 位。新型冠状病毒感染引起全球大规模传染与暴发，中国面对疫情快速响应，迅速建立新发突发传染病研发生产技术平台，疫情防控成效突出，一定程度上减轻了社会负担，避免了更多的经济损失。中国庞大的人口基数带来了有关疫苗的巨大需求，开发疫苗是减轻公共卫生支出负担的有效途径。随着居民支付能力的提高、防传染病意识的增强，接种疫苗的社会需求持续增加，中国疫苗市场规模由 2013 年约 199 亿元增加到 2019 年 311 亿元。未来中国疫苗市场将继续快速增长。

目前，本方向核心专利产出数量较多的国家是美国、中国、法国、日本、英国（见表 2.2.1）； 从核心专利产出的国家之间的合作网络来看，美国和瑞士、中国、加拿大之间合作密切（见图 2.2.1）。核心专利产出数量排名前列的机构是美国卫生与公众服务部、诺华集团、德克萨斯大学（见表 2.2.2）； 法国国家科学研究中心和法国国家健康与医学研究院，美国卫生与公众服务部和加利福尼亚大学之间存在合作关系（见图 2.2.2）。

《表 2.2.1》

表 2.2.1 “突发重大传染病疫苗与药物研发”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

《表 2.2.2》

表 2.2.2 “突发重大传染病疫苗与药物研发”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构

《图 2.2.1》

图 2.2.1 “突发重大传染病疫苗与药物研发”工程开发前沿的主要国家间的合作网络

《图 2.2.2》

图 2.2.2 “突发重大传染病疫苗与药物研发”工程开发前沿的主要机构间合作网络

2.2.2 突发重大传染病诊断试剂与设备研发

重大新发突发传染病指由新种或新型病原微生物引发的传染病，也可能是重新发生的古老传染病， 严重影响社会稳定，对人类健康构成重大威胁。人类对传染病的实验室检测，从最初仅凭临床病症的经验诊断、病原体培养、血清学检测，发展到了当前围绕病原体及宿主应答产物（如病原体核酸、抗原、抗体）的综合检测模式。快速发展的实验室检测技术为疫情监控、感染者早期诊断与疗效评估提供了关键技术手段，意义重大。

本领域拟解决的关键问题包括：收集全球不同地区的病原体毒株，丰富病原体资源库和基因信息库，为新发突发传染病的病原体快速鉴定及变异监测提供前提基础；研制设备关键技术部件，提高设备检测速度、通量、灵敏度，促进产品实现集成化、小型化、便捷式，以满足不同场景下的集中化检测与个体化检测的应用需求；对诊断试剂的关键材料、方法原理等进行创新研究，提高检测灵敏度和特异度。全球对诊断试剂与设备的需求日益提高， 2019 年全球传染病相关体外诊断试剂和设备的市场规模为 163 亿美元，预计 2020—2027 年的复合年增长率约为 7.4%，2027 年将达到 231.7 亿美元。这与政府政策的积极支持以及科研资金投入的增加密不可分。

本领域应用热点主要有：①实时荧光 PCR 作为经典的病原体核酸检测技术，在保证结果准确的前提下，进一步提升检测速度、灵敏度、通量及自动化水平；②等温扩增技术采用新型核酸酶，在恒温下实现目标核酸快速扩增，如环介导等温扩增、重组酶聚合酶扩增、核酸依赖性扩增检测技术、转录介导的扩增技术等；③扩增后杂交及质谱分析， 在核酸变性及复性基础上对核酸进行定性、定量分析，将 DNA 片段固定在膜、玻璃、乳胶颗粒或纳米颗粒等反应载体上，通过杂交和荧光标记实现病原体多重检测；④高通量测序，用于疑难复杂感染、急性危重感染的诊断，难培养病原体、新发病原体的鉴定，在传染病溯源、流行规律监测方面具有重要作用；⑤免疫学检测，包括针对病原体的抗原检测、宿主的体液免疫和细胞免疫应答检测，借助抗原，在体外对样品中的特异性抗体进行定性和定量分析，用于病原体实验室诊断、评估传染病暴发过程中病原体感染强度和人群流行情况。

中国是人口大国，受全球经济一体化及生活习惯改变等的影响，自 2003 年 SARS 暴发至今经历了多次新发突发传染病疫情。在应对 COVID-19 疫情过程中，我国政府积极支持并保障科研投入，促进越来越多的体外诊断产品生产企业、科研机构开展诊断试剂和设备研发；相关机构研制了数十种核酸及抗体检测试剂，快速PCR 扩增仪、微流控芯片、分子移动核酸检测一体机等新设备，在病原体鉴别、实验室诊断、疗效评价、人群筛查、疫情早期预警与监控等方面发挥了重要作用。

目前，本方向核心专利产出数量较多的国家是美国、中国、韩国、日本、德国，中国排名第2 位（见表 2.2.3）；美国和德国、瑞士、加拿大以及中国合作关系较为密切（见图 2.2.3）。核心专利产出排名前列的机构是美国卫生与公众服务部、中国人民解放军军事医学科学院、德国康瑞提斯有限公司（见表 2.2.4）；德国康瑞提斯有限公司和德国阿瑞斯遗传学有限公司，法国国家科学研究中心和法国巴斯德研究所存在密切的合作关系（见图 2.2.4）。

2.2.3 人体类器官芯片技术

人体类器官芯片具有多器官集成、高仿真人体功能等潜力，作为促进转化医学发展的催化剂，有望取代动物模型进行新药研发测试，体现了未来新药评价体系的重要发展趋势。关键技术问题有：设计和改进类器官芯片循环结构，拓展人体类器官细

《表 2.2.3》

表 2.2.3“突发重传染病诊断试剂与设备研发”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家

《表 2.2.4》

表 2.2.4 “突发重大传染病诊断试剂与设备研发”工程开发前沿中核心专利的主要产出机构

《图 2.2.3》

图 2.2.3 “突发重大传染病诊断试剂与设备研发”工程开发前沿的主要国家间合作网络

《图 2.2.4》

图 2.2.4 “突发重大传染病诊断试剂与设备研发”工程开发前沿的主要机构间合作网络

胞来源，研究细胞外基质代替物和细胞生长基底材料，探索多细胞共培养体系与多器官功能关联协同， 监测和调控类器官芯片内环境指标，集成类器官芯片传感检测模块等。目前国际上的研究热点分支领域阐述如下。

在智能生物材料方面，研究面向类器官的可控智能生物材料，包括表面图案化的细胞取向诱导材料、智能通透性膜材料、仿生微血管及三维结构生物支架材料等；优化材料组成、器官生理结构等参数，提升材料结构与性能。

在基底材料 – 器官细胞相互作用方面，研究材料硬度、黏弹性等物化性质对细胞黏附、迁移、扩散的影响，探究材料微米结构、纳米图案、图案动态变化对细胞生长、迁移、干细胞分化的影响；开发最适合各器官细胞三维生长、行使器官功能的生物材料，构建单种类器官芯片，如心脏芯片、肝脏芯片、肺芯片、肾芯片、膀胱芯片、肠芯片、胰岛芯片、人羊膜腔芯片、皮肤芯片等。

在细胞共培养体系构建方面，设计多种结构的类器官芯片，如多层结构芯片、管道结构芯片、自循环结构芯片、多模块 / 区域芯片等，为类器官共培养奠定基础；研究各器官、组织间细胞相互作用机制，基于微流控芯片来模拟体内器官和组织结构、流体循环，控制细胞间及细胞与支架间的信息交互，实现体外器官功能的最大化重现； 实现心脏、肝脏、肺、肾等类器官中多种细胞的共培养体系，肿瘤细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞的共培养体系。

在类器官实时监测方面，研究具有将生物和化学信号向光电信号转换功能的智能生物材料，在类器官芯片上构筑集成式传感和成像元件；根据不同种类的类器官细胞生理特点，设计并集成电学、电化学、光学等传感单元，通过检测电学、光学等信号来实时检测、分析类器官芯片中细胞生理状态； 设计具有多层结构的类器官芯片，连接驱动系统和辅助系统，达到类器官芯片内部液体流动循环和三维类器官细胞组织的动态监测。

在芯片内环境调控方面，设计可调节氧气浓度的类器官芯片，模拟体内不同组织器官的氧气浓度， 使类器官芯片更具仿生功能；针对不同氧浓度条件， 研究胎盘、肺、心脏等类器官的细胞形态及功能差异；设计集成有功能生物材料、传感技术、成像技术的微流控芯片，实现类器官芯片中细胞增殖、分化、凋亡、器官发育过程中的标志物、代谢产物等的实时监测，获得细胞生长微环境中 pH、氧饱和度等的空间分布及变化。

在多个类器官功能关联及协同方面，研究各种类器官细胞对胞外环境的要求，确定不同细胞在统一芯片中共同培养的策略，构建具有多腔结构、多层结构的微流控芯片；开发微通道模拟循环系统，探索不同芯片器官的集成化与整合方式；研究多器官芯片整合、各器官细胞交互，模拟体内器官间信息传导，实现体外类器官间的功能调控。

在药物筛选、毒性分型与模型建立方面，结合信息分析、实时监控技术，实现各种类器官模型特征的提取，研究药物作用下的细胞生物信息、耐药规律，建立系统的基于人体类器官芯片的药物评价体系；利用细胞对化合物毒性的生理反应，针对不同细胞，通过电学、光学、生物信息学等分析技术进行化合物毒性靶点筛查和毒性分型；利用具有分化潜能的细胞，在类器官芯片中模拟器官原位形成、分化和成熟，构建类器官发育模型； 通过设计芯片内的管道网络和流体循环，研究纳米颗粒、表面活性剂、药物分子等添加物与类器官细胞的相互作用，构建类器官生理病理模型和药物评估模型。

类器官芯片的研究在国际上尚处于初期阶段， 但因其广阔发展前景和市场潜力受到高度重视。发达国家的诸多研究机构、生物技术公司已进行相关技术的研发与推广应用，在技术专利方面具有主导优势。作为未来生物医药领域的发展趋势，类器官芯片对于支撑中国创新药物研发、转化医学发展具有重大意义。近年来，中国的相关研究取得显著进展，国际专利比例逐渐上升，但在建立更符合人体生理的芯片系统、多器官功能关联及协同、芯片标准化和集成传感检测等方面仍面临挑战。

目前，本方向的核心专利产出数量较多的国家是美国、中国、德国、荷兰、日本（见表 2.2.5）； 中国、美国、新加坡之间合作较为密切（见图2.2.5）。核心专利产出数量排名前列的机构是哈佛大学、清华大学深圳研究生院、Emulate Inc.（见表 2.2.6）； 哈佛大学和范德堡大学，TissUse GmbH、Tesyus Inc. 和柏林大学存在密切的合作关系（见图 2.2.6）。

《表 2.2.5》

表 2.2.5 “人体类器官芯片技术”工程开发前沿中核心专利的主要产出国家