核酸疫苗研发态势与发展建议

李爱花 , 杨雪梅 , 孙轶楠 , 苑亚坤 , 杨俊涛

中国工程科学 ›› 2021, Vol. 23 ›› Issue (4) : 153 -161.

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中国工程科学 ›› 2021, Vol. 23 ›› Issue (4) : 153 -161. DOI: 10.15302/J-SSCAE-2021.04.018
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核酸疫苗研发态势与发展建议

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Development Trends and Suggestions of Nucleic Acid Vaccines

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摘要

应对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情防控的迫切需求，核酸疫苗以其快速高效的优点得到了疫苗研发领域的高度重视，特别是信使核糖核酸（mRNA）疫苗的研发进程显著加快，首次获批上市并在人体中使用。本文从核酸疫苗及相关技术概念、研发轨迹与发展趋势等方面总结梳理核酸疫苗的研发态势，辨识核酸疫苗特征，分析 COVID-19 疫情对 mRNA疫苗研究的促进作用，梳理核酸疫苗拓展应用的主要领域，针对可能存在的技术性、安全性问题开展深入讨论。研究建议，从改良目的基因表达、完善递送系统、提高免疫应答、增强 mRNA 稳定性及易存性等方面着手，着力开展核酸疫苗的关键技术开发；严格监管核酸疫苗的安全性和有效性；引导利益相关方对具有安全性风险、可能对肿瘤与传染病防控带来颠覆性影响的 mRNA 疫苗技术开展改进研究，注重技术研发的前瞻布局并促进应用转化。

Abstract

Considering the urgent needs of coronavirus disease 2019 (COVID-19) epidemic prevention and control, nucleic acid vaccine has attracted great attention in the vaccine research and development (R&D) field owing to its high efficiency and good efficacy. Particularly, the R&D process of messenger RNA (mRNA) vaccine has significantly accelerated, and the mRNA vaccine was approved for the first time to be marketed and used in humans. This article first summarizes the R&D status of nucleic acid vaccines from the aspects of related technical concept, R&D path, and development trend, and identifies the characteristics of nucleic acid vaccines. Subsequently, it analyzes the impact of COVID-19 outbreak on the mRNA vaccine research, summarizes the main fields of application of nucleic acid vaccines, and studies the possible technical and safety problems. Furthermore, we suggest that the key technologies of nucleic acid vaccines should be developed by improving the target gene expression, delivery system, immune response, and mRNA stability and storage. Moreover, the safety and efficacy of nucleic acid vaccines should be strictly monitored; stakeholders should conduct research on mRNA vaccine technologies that have safety risks and potentially disruptive effects on cancer and infectious disease prevention and control; and a forward-looking technological layout and technical transformation should be emphasized.

关键词

核酸疫苗 / 脱氧核糖核酸（DNA）疫苗 / 核糖核酸（RNA）疫苗 / 信使核糖核酸（mRNA）疫苗 / 新型冠状病毒肺 炎 / 肿瘤

Key words

核酸疫苗 / 脱氧核糖核酸（DNA）疫苗 / 核糖核酸（RNA）疫苗 / 信使核糖核酸（mRNA）疫苗 / 新型冠状病毒肺 炎 / 肿瘤 / nucleic acid vaccine / deoxyribonucleic acid (DNA) vaccine / ribonucleic acid (RNA) vaccine / messenger RNA (mRNA) vaccine / coronavirus disease 2019 (COVID-19) / cancer

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李爱花,杨雪梅,孙轶楠,苑亚坤,杨俊涛. 核酸疫苗研发态势与发展建议[J]. 中国工程科学, 2021, 23(4): 153-161 DOI:10.15302/J-SSCAE-2021.04.018

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一、前言

疫苗是人类防控传染病及部分非传染性疾病（如肿瘤）的重要“武器”。疫苗接种作为有效的控制手段，已经消灭了天花、脊髓灰质炎等疾病，但未能有效防控人类免疫缺陷病毒（HIV）、疟疾等对人类健康具有重大威胁的传染病。一些新型传染病，如传染性非典型性肺炎、人感染高致病性禽流感、新型甲型流感病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等导致的感染，传播速度快、致死率高，给居民生命健康带来了极大威胁；全球尚未有治疗上述疾病的特效药，需要综合采用多种不同类型的候选疫苗来进行相应疾病的控制和预防。因此，我国需要提前开展疫苗方面的研发布局与技术储备，才能应对潜在的重大挑战 [1,2]。

近年来，在传统的减毒疫苗、灭活疫苗技术基础上，采用生物化学合成、人工变异、分子微生物学、基因工程等现代生物技术，开发出了多种类型的新型疫苗，代表性的有基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、病毒样颗粒疫苗（VLP）、多糖结合疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗（分为脱氧核糖核酸（DNA）疫苗、核糖核酸（RNA）疫苗）等。核酸疫苗尽管研究历史较长，特别是 DNA 疫苗的研发可追溯到 1990 年 [3]，但相关工作并未获得生物技术领域的足够关注。当前，全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情仍在持续，信使核糖核酸（mRNA）疫苗在疫情防控中发挥了较为重要的作用，因相较于传统疫苗更加高效的特点而成为疫苗研发领域的关注热点，也促进了业内对核酸疫苗的重新审视。有研究分析了冠状病毒疫苗的研发态势 [4]，发现在冠状病毒疫苗研发中运用较多的有核酸疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗等技术路线；梳理了针对 COVID-19 疫情的 DNA 疫苗、 mRNA 疫苗关键技术与产品研制进展 [5,6]；综述了 mRNA 疫苗的潜在生物学机制及在某些传染病、肿瘤中的应用情况 [7]。本文分析了 DNA 疫苗、RNA疫苗、结合疫苗、亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗相关的科学引文索引（SCI）论文发表情况：核酸疫苗和其他新型疫苗在近 20 年来备受关注；RNA 疫苗技术是 2000 年以来新兴开展的研究方向，仍处于研究上升阶段，且在 2020 年以来研究关注度得到显著提升；DNA 疫苗处于研究发展的成熟期，但 2010 年之后研究热度已呈现出下降趋势（见图 1）。

也要注意到，就已经发表的核酸疫苗研究综述论文来看，尚未对核酸疫苗的整体发展轨迹、DNA 疫苗与 RNA 疫苗研发之间的关联及演化等进行比较分析，也未开展系统性的研究产出数据比对。针对于此，本文着重开展核酸疫苗的发展历程梳理、应用态势分析、发展趋势研判，提出我国核酸疫苗的发展建议，以期为相关研发布局和管理政策研究提供基础性参考。

图 2 DNA 疫苗和 RNA 疫苗专利申请数量的变化趋势

注：数据来源于 incoPAT 专利数据库，时间截至 2020 年；因专利公开时间存在滞后，2019—2020 年数据仅供参考。

（二）COVID-19 疫情促进 mRNA 疫苗研究提速

在 2020 年以前，虽有多项核酸疫苗研发进入临床Ⅲ期试验，但都以失败告终，世界范围内没有人用核酸疫苗上市；仅有 7 种兽用 DNA 疫苗获批上市，用于预防马西尼罗病毒感染的 West NileInnovator DNA 是世界首个获准上市的 DNA 疫苗。

COVID-19 疫情暴发后，对疫苗的需求显著推动了核酸疫苗的研发进程，相关疫苗方案有超过 20% 为核酸疫苗类型。截至 2021 年 6 月 30 日，核酸疫苗产品已有 707 项，一年半时间内的新增产品较之前 24 年总量增长了 18%，有 394 项产品（含 356 项 DNA 疫苗、38 项 RNA 疫苗）已终止研发。目前，仍处于活跃研发阶段的疫苗产品有 313 项（含 190 项 DNA 疫苗、123 项 RNA 疫苗），其中约 10% 的产品处于药物发现阶段，约 88% 的产品处于临床前或临床研究阶段；2 项产品因经费或数据问题处于中止状态，1 项产品处于预注册阶段，2 项 mRNA 产品（mRNA-1273、BNT162b2）已通过紧急授权上市使用。

2020 年以来，新启动开发的核酸疫苗产品，有 66 项（约占 60%）为针对 COVID-19 开发，其中 44 项为 mRNA 疫苗。目前在研的 COVID-19 预防性 mRNA 疫苗有 41 项，COVID-19 预防性 DNA 疫苗有 23 项。另外，针对流感病毒、HIV 病毒、乙肝病毒、寨卡病毒及其他病毒感染，肿瘤等非感染性疾病开展研究的疫苗有 44 项。mRNA 疫苗从启动研发到上市应用仅耗时 1 年，大大突破了通常情况下疫苗研发 8~10 年上市的周期，这为新发突发传染病快速获取预防性疫苗带来了新希望。

（三）各国核酸疫苗产品研发态势不均衡

从核酸疫苗专利申请表征产品研发强度的角度看，美国在 DNA 疫苗和 RNA 疫苗领域均处于领先位置（见图 3、表 1），且自 2015 年起明显倾斜于 RNA 疫苗；德国近 10 年的 mRNA 疫苗研发显著增加。因此，美国、德国具备较好的 mRNA 疫苗研发技术储备，在 COVID-19 疫情暴发后能够迅速研发 mRNA 疫苗并保持领先态势。美国、德国的 COVID-19 mRNA 疫苗产品数量分别占世界 mRNA 疫苗产品数量的 10%、5%。

图 4 部分病毒核酸疫苗研发产品比较

注：正数表示在研项目；负数表示已终止项目。

四、核酸疫苗发展建议

核酸疫苗特别是 mRNA 疫苗，在临床方面的成功应用显著增强了对新发传染病的反应和控制能力，从刺激人体自身免疫反应的角度考虑则显著增强了治疗经典和重新出现传染病与肿瘤的能力。惟有从技术研发、安全监管、前瞻布局方面共同发力，才能较好解决核酸疫苗的技术成熟度、安全性等问题，从而有效应对急性传染病暴发，推动疫苗从预防性应用拓展至治疗性应用，为人类健康、经济社会发展创造更大价值。

（一）技术发展建议

1. 改良目的基因表达

核酸疫苗研究已进入精准设计阶段，应用保护组学分析、结构疫苗学、合成生物学等交叉学科技术，创新研究思路，预测靶标 / 靶点，进行新抗原再设计；通过优先使用优势密码子并避免使用稀有密码子、甲基化碱基等方式，改造骨架或添加免疫刺激序列优化目的基因；对质粒载体的启动子、增强子、内含子等转录调控元件进行优化，提高外源基因的表达。

2. 完善递送系统

对于将外源性 DNA 导入靶细胞，为克服常规方式的质粒转染效率低、在人体内难以引起有效免疫效果的问题，采取新型物理或化学方法来提高外源性 DNA 对细胞的转染效率，如电穿孔、基因枪、生物喷射器（无针注射）、微针阵列等。对于 mRNA 疫苗，除了基于脂质纳米颗粒等载体进行递送外，探索脂质体运载、聚合物运载、脂质体聚合物纳米递送平台等新方式，实现高效包载并保护 mRNA 不被 RNA 酶降解。

3. 提高免疫应答

加入免疫佐剂是增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的有效途径。除了细胞因子、趋化因子、信号分子、模式识别受体配体等免疫佐剂类型外，开展纯化体外转录 mRNA 研究，在 mRNA 分子中引入修饰性的核苷基团或形成 mRNA-载体分子复合物，优化编码 mRNA 的核心序列，提高翻译效率，延长 mRNA 半衰期，达到调节 mRNA 免疫刺激性的目的。

4. 增强 mRNA 稳定性及易存性

深入开展保持 mRNA 疫苗活性及保存期的研究，通过对DNA模板上的5′ UTR、3′ UTR区域序列、 Poly-A 尾，体外转录时的 Cap、核苷三磷酸（NTP）等合成 mRNA 元件进行设计，或利用分离和纯化技术来优化 mRNA，提高 mRNA 的稳定性和翻译效率。进一步改进递送系统，采用高效的 mRNA 递送载体来显著改善 mRNA 疫苗的稳定性和翻译效率。研究在冻结条件下与载体分子复合的 mRNA 储存效果，延长疫苗的保存期 [16]。

（二）行业政策建议

1. 严格监管核酸疫苗的安全性和有效性

尽管核酸疫苗在 COVID-19 疫情中因其高效快速的特点而得到国外监管机构破例批准上市，但该类疫苗技术的长期效果仍需进一步验证。在疫苗研制企业得出有效性、短期安全性的前提下，建议我国监管机构仍应严格依据审批制度，稳妥推动在传统疫苗已经上市条件下核酸疫苗的过渡使用，力求逐步完善长期安全性验证问题。鉴于核酸疫苗在 COVID-19 疫情之前都未曾正式获批人体使用的实际情况，对于在疫情防控特殊情境下加速获批的人用核酸疫苗，我国监管机构应保持高度关注并持续跟踪，以准确掌握核酸疫苗的长期安全性、研发投入与综合产出效益。

2. 注重技术研发的前瞻布局并促进转化

核酸疫苗作为新型疫苗，相关技术仍处于不断完善的过程中，在疫苗结构、递送、免疫原性、稳定性等方面仍存在一些问题。面对传染病疫情对安全有效疫苗的亟需，国外优势机构及时调整研发重心，在 mRNA 疫苗研发方面取得了阶段性重大突破。建议我国行业管理机构在此领域坚持前瞻性思维和问题导向，在把握成熟研发方向的同时，面向亟待解决问题（传染病防控、肿瘤治疗）开展前瞻布局，稳妥处置、积极扶持有关核酸疫苗的高风险研究；积累和打牢基础技术储备，注重技术转化与应用效能，形成产品批量生产能力，稳步提升我国疫苗研发综合实力。

参考文献

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