《1 前言》

1 前言

宫内节育器（IUD）是一种长效、简便、安全的避孕装置，也是我国育龄妇女使用最普遍的避孕措施，约占全球使用IUD总数的80 %[1～3] 。目前，我国使用的 IUD 有 22 种、84 个型号[1，4] 。尽管 IUD 的避孕效果总体已经有很大进步，但各种IUD仍存在需要进一步改进的问题，特别是IUD脱落下移的问题可能与IUD所用材料和结构有直接关系[1，5～8] 。国家卫生和计划生育委员会对我国12万例使用IUD避孕的妇女的调查显示，全部IUD的5年累计不良停用率平均为 23.31 %[1，7] 。因此，进一步研究改进 IUD 的避孕性能，研制出一种或数种各项指标均达到理想标准的IUD，是一项重要而紧迫的任务。为提高IUD的避孕效果，降低其副反应，笔者从2008年开始进行新型镍钛记忆合金硅橡胶立体式网状 IUD（3-DRIUD）的研制及实验研究，在形状和材料上进行改进，将目前应用较多的含铜宫腔形 IUD（2-D-IUD）改为立体三维结构IUD，使IUD在子宫内的相对空间加大，减轻IUD的质量，减小对子宫的局部压迫，减少 IUD 的脱落下移。本文对 76 例志愿采用 3-DR-IUD方法避孕的育龄妇女进行了初步临床观察。

《2 材料和方法》

2 材料和方法

《2.1 3-DR-IUD的设计及产品类型》

2.1 3-DR-IUD的设计及产品类型

2.1.1 材料选择

3-DR-IUD 的支架为镍钛合金丝，镍钛合金丝外包绕一层硅橡胶（涂膜），具有弹性，丝的横截面直径为0.1～0.5 mm。

2.1.2 结构设计

3-DR-IUD为心形或倒梨形（见图1），具有6个网状面，镍钛记忆合金丝外包裹硅橡胶层，6个网状面相互连接，使3-DR-IUD内部形成空腔，支架外部由两个框（上下各1个）和内部纵横及侧支撑丝连结而成。具体设计及动物实验见文献报道[8]～[12]。 3-DR-IUD支架根据子宫腔大小分为3种型号：1号上端横径长度为2.2～2.5 cm，高度为2～2.5 cm，下端横径长度为 1～2 cm，支架厚度为 0.5～0.8 cm； 2 号上端横径长度为 2.5～3 cm，高度为 2.5～3 cm，下端横径长度为1～2 cm，支架厚度为0.5～0.8 cm； 3 号上端横径长度为 3～3.5 cm，高度为 3～3.5 cm，下端横径长度为 1～2 cm，支架厚度为 0.5～ 0.8 cm。心形3-DR-IIUD质量为0.08～0.12 g，倒梨形的质量为0.1～0.15 g。

《图1》

图1 新型3-DR-IUD实物图

Fig. 1 The physical diagrams of new 3-DR-IUD

2.1.3 3-DR-IUD放置器

3-DR- IUD 放置在直径为 5 mm 的塑料管内。放置器由外套管（20 cm）和推杆（23 cm）组成，外套管直径为4.5 mm，推杆直径为4 mm，见图2。

《图2》

图2 3-DR-IUD放置器示意图及实物图

Fig. 2 The schematic diagram and physical diagram for the placer of 3-DR-IUD

2.2 2-D-IUD概述

2-D-IUD作为对照组，其基体原材料为Cr18Ni9 或Cr18N19Ti不锈钢丝；铜螺管的原材料为含铜量 99.99 %纯铜圆线，铜螺管表面积为200 mm2 。分为大、中、小 3 种型号：24×22 型、22×20 型和 20×18 型（重庆市南桐节育用具厂，批号 100602）。2-DIUD质量为0.65～0.85 g。

《图3》

图3 2-D-IUD及放置器实物图

Fig. 3 The physical diagrams of 2-D-IUD and its placer

《2.3 受试者筛选》

2.3 受试者筛选

2.3.1 伦理委员会讨论通过3-DR-IUD实验

山东省计划生育科学技术研究所医学伦理委员会审查通过开展 3-DR-IUD 临床实验申请，主要讨论 3-DR-IUD 的设计、动物实验及临床实验中的伦理问题，通过了课题组起草的《放置3-DR-IUD知情同意书》，审查了临床预实验选点条件、选择受试者的标准，临床实验方案，2-D-IUD对照组的设置，观察病例，随访记录以及放置标准等。

2.3.2 受试者入选标准

1）有正常性生活、已生育的育龄妇女，需要长期避孕且已恢复规律月经周期者。

2）夫妻双方健康，年龄在22～40岁之间，未避孕时1年内妊娠（有正常的生育能力），无生殖系统疾患，健康查体筛选符合标准。

3）无下列手术禁忌症：a. 妊娠或可疑妊娠者；b. 有严重的全身急、慢性疾病，如心力衰竭、严重贫血及各种疾病的急性期等；c. 生殖器官炎症，如外阴炎、阴道炎、急性或亚急性宫颈炎、急慢性盆腔炎、性传播疾病等，未经治疗及未治愈者；d. 子宫出血过多或月经期；e. 想继续妊娠者；f. 近期子宫穿孔；g. 生殖器官畸形等。

4）受试者承诺参加本项实验期间不再参加其他的临床实验，并不采取其他避孕措施。

2.3.3 受试者情况

2012 年 4 月开始，接受 3-DR-IUD 组（实验组）和放置2-D-IUD组（对照组）各选择76例志愿受试者，分别在山东省计划生育专科医院（济南市）、潍坊市安丘市计划生育服务站（安丘市）、济南市平阴县计划生育服务站及泰安市新泰市计划生育服务站进行临床实验。查体合格并签署知情同意书后，预约手术日，随机分组，由专业技术人员负责实施 3-DR-IUD及2-D-IUD放置术，并严格按照实验方案进行观察随访。受试者一般情况如表1所示。两组受试者年龄、身高、体重、产后时间及生育子女数均无统计学差异（P>0.05）。

《表1 》

表1 受试者一般情况（均数±标准偏差）

Table 1 General conditions of subjects (mean±standard deviation )

《2.4 IUD放置前及放置后的各项检查》

2.4 IUD放置前及放置后的各项检查

IUD 放置前及放置后的各项检查包括血/尿常规、肝/肾功能、凝血功能、血糖、尿妊娠实验、内分泌检查、心电图等，以及腹部B超和X光平片。

《2.5 IUD放置及观察》

2.5 IUD放置及观察

2.5.1 IUD放置方法

IUD应在月经干净后3～7 d放置。

1）受术者术前排空膀胱，取膀胱截石位。

2）常规消毒外阴、阴道，生理盐水冲洗阴道。

3）铺无菌孔巾，排好器械。

4）妇科检查确认子宫大小、位置、活动度、有无压痛和双附件有无炎症及包块。放置窥阴器，暴露宫颈，碘伏涂擦宫颈及阴道后穹窿。

5）宫颈钳钳夹宫颈前唇向外牵拉，以减少子宫的屈度，如子宫过度屈曲则尽量向外牵拉使宫体呈水平位，用子宫探针测宫腔深度后，将含有 3-DR IUD的放置器经宫颈插入宫腔，握住放置器推杆把手，拉动外部套管向后退出，3-DR-IUD被推送到子宫腔内，并在宫腔内自动膨胀恢复原始形状。按照测定宫腔深度放置不同型号的 3-DR-IUD：宫腔深度为 5～6 cm，放置 1 号 3-DR-IUD；宫腔深度为 6～8 cm，放置2号3-DR-IUD；宫腔深度大于8 cm，放置3号3-DR-IUD。

6）放置2-D-IUD，用子宫探针测宫腔深度后，顺号扩张宫颈，一般扩张至5～6号，然后按操作程序将IUD推入子宫腔内。

2.5.2 观察

术中了解受试者疼痛情况，观察生命体征；术后观察阴道出血情况等，休息0.5 h无异常方可离开观察室。术后当天进行B超检查及盆部X光平片。

2.5.3 3-DR-IUD取出方法

取环前进行一次腹部X光透视及B超检查，月经干净后3～7 d取出。

1）～4）与IUD放置步骤相同。

5）宫颈钳钳夹宫颈前唇向外牵拉，以减少子宫的屈度，如子宫过度屈曲则尽量向外牵拉使宫体呈水平位，用子宫探针测宫腔深度后，用带有套管（外径为5 mm，内径为4 mm）的取器钳夹住3-DR-IUD 的下端轻轻向外牵拉，使 IUD 压缩进入套管内，同时缓慢向外移动套管，取出3-DR-IUD，检查IUD是否完整。术后观察阴道出血情况等，休息0.5 h无异常方可离开观察室。

《2.6 随访》

2.6 随访

术后 3 d 电话随访受试者情况，了解腹痛、腰酸、阴道出血持续时间及出血量、白带情况，以及有何不适等，并详细记录随访内容。术后 7 d 随访内容与术后3 d相同。

受试者术后1个月来门诊进行检查及随访，除了解腹痛、腰酸、阴道出血持续时间及出血量、白带情况外，同时检查月经卡填写是否正确，尿妊娠实验结果由课题组人员亲自查看并记录结果。月经量30～50 mL为正常，大于80 mL为月经过多，小于 10 mL 为月经过少；经期大于 7 d 作为经期延长[2] 。如无异常则告知受试者可以正常性生活，注意准确填写月经卡、按时做尿液检查，有任何不适及时与实验组的医生联系，特别是月经延期或有点滴出血、腹痛等症状时及时报告给实验组医生以便于尽快明确诊断、妥善处理。B超观察IUD是否在宫腔内，腹部X光平片观察IUD形状。术后3个月、6个月、12个月和18个月的随访内容同术后第1个月。

《2.7 统计学分析》

2.7 统计学分析

所有数据输入SPSS软件系统（12.0版）进行分析，数据以± s 表示。按世界卫生组织（WHO）的要求对IUD的终止情况进行生命表分析，两种IUD 终止率的比较采用 log-rank x2 检验，计量资料比较采用 t 检验，计数资料的显著性比较采用χ2 检验（Fisher 确切概率检验）。P<0.05 为差异有统计学意义。

《3 结果》

3 结果

《3.1 放置IUD类型及化验检查结果》

3.1 放置IUD类型及化验检查结果

3-DR-IUD组和2-D-IUD组各有76例成功放置了 IUD，两组 12 个月内均无失访病例。3-DR-IUD 组中38例放置心形3-DR-IUD，其中小号3例，中号 34例，大号1例；38例放置倒梨形IUD，其中小号、中号、大号分别为 2 例、35 例及 1 例。放置 3-DR-IUD 后12个月，受试者的血/尿常规、肝/肾功能、凝血功能、血糖、内分泌、心电图等均在正常值范围，与放置前比较差异无统计学意义。

《3.2 IUD放置情况》

3.2 IUD放置情况

3-DR- IUD 组和对照组宫腔平均深度分别为（7.39±0.82）cm和（7.41±0.76）cm，差异无统计学意义。两组各有76例成功放置了3-DR-IUD，术中一次放置成功率均为100 %。3-DR-IUD 组的术中疼痛程度为轻微，术中出血量为（1.66±0.66）mL，放置 IUD 手术时间为（2.75±0.55）min；对照组术中疼痛程度为轻微，术中出血量为（1.79±0.81）mL，放置 IUD 手术时间为（2.81±0.59）min，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

《3.3 术后随访结果》

3.3 术后随访结果

3.3.1 术后经期改变、经量改变、疼痛及白带增多等情况比较

术后经期改变、经量改变、疼痛及白带增多等情况比较见表2。3-DR-IUD 组白带增多2例，分别发生于置器1个月、3个月（见表2）；2-D-IUD 组4例分别发生于置器1个月、3个月、6个月和12个月（见表2）。两组月经期延长分别出现1例和2例。两组白带增多及月经期延长的比较均无统计学意义（P>0.05）。2-D-IUD组阴道不规则出血、月经量增多例数及腰腹疼痛例数明显高于 3-DR-IUD 组 (P<0.05)。

《表2》

表2 术后经期改变、经量改变、疼痛及白带增多等比较

Table 2 Comparison for the change of menstrual period and menstrual volume，pain and leucorrhea increase after operation

注：括号内数字为样本占总体的百分数

3.3.2 12个月的终止情况

12 个月的终止情况见表 3。放置 1 个月后， 3-DR-IUD组及2-D-IUD组均无IUD移位、脱落、因症取出、带器妊娠等发生。3个月和6个月后3-DRIUD组无IUD脱落，无带器妊娠者，3个月时因受试者对心形 3-DR-IUD 上的硅橡胶过敏取出 1 例； 2-D-IUD 组有 1 例带器妊娠，3 例脱落（含部分脱落 1 例），1 例下移取出；此外，因医疗原因取出 5 例。3-DR- IUD 组避孕有效率为 98.7 %（75/ 76），2-D-IUD组避孕有效率为86.8 %（66/76），两组比较差异有统计学意义(χ2 =9.122，P=0.009)；3-DRIUD 续用率为 98.7 %（75/76），2-D- IUD 续用率为 86.8 %（66/76），两组比较差异有统计学意义 ( χ2 =9.122，P=0.009)。

《表3》

表3 IUD应用12个月的终止情况

Table 3 The termination situation in 12 months of use of IUD

3.3.3 术后X光平片、B超及宫腔镜检查

术后X光平片、B超及宫腔镜检查图像分别见图4、图5和图6。

《图4》

图4 3-DR-IUD放置子宫后的X光平片

Fig. 4 X-ray plain films of 3-DR-IUD after placing into uterus

注：红色箭头所指为3-DR-IUD

《图5》

图5 3-DR-IUD放置子宫后的B超图像

Fig. 5 B-type ultrasonography of 3-DR-IUD after placing into uterus

《图6》

图6 宫腔镜下的3-DR-IUD图像（部分）

Fig. 6 The hysteroscopic image of 3-DR-IUD (portion)

《4 讨论》

4 讨论

IUD 分为惰性（如金属单环）和活性（如含铜 IUD及含甾体激素IUD）两大类。它的避孕原理是通过改变子宫腔内环境，引起局部无菌性炎症，干扰受精卵发育和着床。放置 IUD 的不良反应及并发症主要有出血、腰腹部疼痛、感染、IUD嵌顿、IUD 脱落及带器妊娠等[6～8] 。有研究表明，使用IUD的不良反应，除一部分与放置技术水平低、适应证选择不当有关外，很大一部分也与IUD材料、IUD形状与子宫腔不匹配等有关[5，9] 。2005年，国家卫生和计划生育委员会通过对国内外规模最大的 IUD 避孕效果流行病学回顾调查（12万例）认为，IUD是我国育龄妇女使用的最主要的避孕方法，在2.3亿采 用各种避孕措施的已婚育龄妇女中，有1.14亿妇女正在使用IUD，占49.79 %。调查结果显示：所调查的全部种类 IUD 五年累计不良停用率平均为 23.31 %； 20年来，虽然IUD的避孕有效率明显提高，但副反应发生率如出血、感染、腹痛及腰痛等却没有下降，有的甚至有所升高[7] 。

笔者设计的人体用镍钛记忆合金硅橡胶3-DRIUD其优点为：具有立体网状结构，支架为心形或倒梨形，放置在宫腔内，与子宫腔的大体形态相适应，改变传统IUD单一环型、T型或其他开放式的二维结构 IUD 对子宫造成局部压迫的副作用。根据力学原理，3-DR-IUD 对子宫壁产生的压迫平均受力能够防止 IUD 移位、嵌顿或穿透子宫壁，从而避免像其他类型 IUD 那样因移位造成带器妊娠的发生。3-DR-IUD质量减轻，只有2-D-IUD质量的八分之一至五分之一，对子宫局部的压迫也减小。放置到子宫腔后，3-DR-IUD 立即恢复到设计形状。 3-DR-IUD的立体网状支架是生物相容性好的记忆合金和硅橡胶材料，而这两种材料在临床上应用广泛（如骨科、心血管科支架等），无毒性；镍钛记忆合金具有形状记忆的特点，弹性、柔顺性及张力好，高于设计温度（25 ℃）即恢复其形状。3-DR-IUD在宫腔内恢复设计形状后，其立体空间扩大，能够占据子宫腔内大部分空间。据此，笔者目前设计的 3-DR-IUD 没有用金属铜丝或铜环，先以占据子宫腔内的较大空间、机械干扰受精卵着床为主，这样可以避免含铜 IUD 铜氧化物可能引起的毒性作用问题。现有IUD所载的都是铜丝或铜管，在刚置入人体的前一段时间，由于裸露的铜表面直接与宫腔液接触，并与之发生反应，释放出大量的铜离子，称为“暴释现象”。这种现象给患者带来一些不良反应，如痛经、经血过多等症状，因此，减少“暴释现象”是目前研究 IUD 长效避孕措施的重点和难点。研究显示，由于铜在宫腔内被不断溶蚀，部分被子宫内膜吸收，铜可被过氧化物、自由基或其他物质还原成亚铜，该复合物和过氧化氢酶反应形成羟基自由基，损伤蛋白质和RNA，尤其可裂解DNA双链而激发癌变[13] 。董白桦等[14，15] 研究发现，含铜IUD组子宫内膜组织抑制或杀伤T淋巴细胞（CD8淋巴细胞）明显多于对照组，而辅助性T淋巴细胞（CD4淋巴细胞）少于对照组，提示长期放置含铜 IUD 对子宫局部微环境及免疫功能有不同程度的影响。研究人员发现[16，17] ，元宫铜 IUD 浸提液对细胞的细胞毒性作用随着 IUD 面积的增加而增加，细胞毒性为 4 级。最近，楚光华等[18] 也报道，相同形状的两种IUD因含铜面积不同，其表现出来的细胞毒性也不同，含铜面积越大，细胞毒性越大。因此，研究高铜表面积IUD的生物毒性，在IUD中尽量通过改变其形状或结构，减少铜的应用或者不用铜，以便减少不良反应，提高有效率和继续存放率，同时探索不同材料和不同形状 IUD 的设计研发，有效解决 IUD的脱落问题和由于IUD位置变化导致的不良反应或并发症，有利于育龄女性的生殖健康和避孕节育措施的落实和推广。

通过笔者的初步临床观察显示，3-DR-IUD 具有很好的避孕效果，减少了术后月经量增多、腰腹痛、带器妊娠等副反应，提高了IUD的续用率，可为育龄妇女提供新的、安全、高效的IUD。心形及倒梨形 3-DR-IUD 与子宫腔相匹配，顺应了子宫收缩产生的各个方面的压力，除1例因为对硅橡胶过敏取出外，目前还没有因症取出者或IUD脱落者。

3-DR-IUD 放置技术与普通常用 IUD 无异，操作简便，容易放置，术中出血量很少，一般不需要扩宫，放置成功率高。术后B超、腹部X光及宫腔镜检查均能清楚观察到IUD，显示其位置、大小及形状。此外，3-DR-IUD取出方法也很简便，用取环钳或取环钩均可顺利取出，无需扩宫，术中无明显疼痛，术后出血不多。

《5 结语》

5 结语

综上所述，笔者对新型 3-DR-IUD 进行了初步临床试验，3-DR-IUD 组的12个月避孕有效率达到 98.6 % (75/76)，续用率为98.6 % (75/76)，共903个妇女月进入统计范围；2-D-IUD组的12个月避孕有效率为86.8 % (66/76)，续用率为86.8 % (66/76)，共882 个妇女月进入统计范围。3-DR-IUD组避孕有效率和续用率均明显高于 2-D-IUD 组，但 3-DR-IUD 的远期避孕效果及副反应还有待进一步深入观察研究。