单相鼠伤寒沙门菌（Salmonella enterica serovar 4,[5],12:i:-, S. 4,[5],12:i:-）作为鼠伤寒沙门菌的变种，已成为全球公共卫生领域备受关注的新兴血清型，其在中国的基因组流行病学特征尚不明确。本研究对2008-2017年分离自腹泻患者的100株序列型34型（ST34）S. 4,[5],12:i:-开展的流行情况、耐药表型和群体基因组学的分析发现：多数菌株对氨苄西林、链霉素、磺胺类和四环素耐药（耐药表型ASSuT）；基于贝叶斯系统发育分析，中国分离株起源于欧洲谱系，进化为携带不同耐药基因和质粒的两个分支。进化支1中gyrA基因点突变和质粒介导喹诺酮耐药基因携带率较高，而进化支2中多数菌株fljBA操纵子插入了耐药编码区域[编码ASSuT耐药表型，包括blaTEM-1B（氨苄西林耐药）、strAB（链霉素耐药）、sul2（磺胺类耐药）和tet(B)（四环素耐药）]，导致了血清型单相变异。IncHI2质粒是该血清型中导致细菌严重耐药的主要可移动遗传元件，普遍存在于进化支1的分离株中。综上，多重耐药S. 4,[5],12:i:-菌株在中国的流行情况日益严重，且进化为携带不同耐药基因的多个谱系，需采取有效措施控制此人畜共患病原体的传播，并基于'同一健康'策略开展监测及制定干预策略。
随着细菌耐药性的快速出现和广泛传播，导致抗菌药物对致命性细菌病原体的疗效逐渐降低。目前新型抗菌药物的发现和开发进展十分缓慢，因此迫切需要新的治疗策略来对抗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）细菌，尤其是宿主细胞中的病原菌。功能性纳米颗粒作为细胞内药物递送系统具有良好发展潜力，主要优点为高生物相容性和可调节的表面修饰。基于纳米颗粒刚性可增强细胞摄取，制备了涂有细菌响应性磷脂的刚性功能化纳米颗粒（rigidity-functionalized nanoparticles, RFN）以促进内吞作用，从而增加细胞内抗菌药物累积。以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）和致病性蜡样芽孢杆菌为模型，RFN在4 h 内清除了99%的MDR细菌，证明了其精准递送和高抗菌疗效。另外，通过改变表面的磷脂成分来调节静电效应，实现了RFN精准靶向溶酶体和重新编程其在细胞内分布。最后，RFN在由MRSA引起的伤口感染和菌血症动物模型中显示出高疗效。综上所述，本研究提供了一个易于调控的刚性递送系统，该系统具有响应释放特性，并且通过抗菌药物胞内重分布提升抗菌疗效，为未来针对胞质细菌感染的精准治疗提供新思路。
结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）耐药性是临床治疗面临的重大挑战，迫切需要开发治疗耐药结核病的新型策略，而简单易用的MTB遗传操作方法能够加速这一进程。依赖于规律成簇的间隔短回文重复序列（CRISPR）的碱基编辑器能够快速有效地进行碱基编辑和基因失活，然而，目前还没有开发出可用于MTB的碱基编辑器。通过筛选不同的碱基编辑器，发现广泛使用的酿脓链球菌CRISPR相关蛋白9（SpCas9）或毛螺科菌Cpf1（LbCpf1）胞嘧啶碱基编辑器在分枝杆菌中不具有活性，而嗜热链球菌Cas9（St1Cas9）胞嘧啶碱基编辑器活性较好。虽然使用St1Cas9 胞嘧啶碱基编辑器能够实现C到T的碱基编辑，但是，在碱基编辑过程中却产生了大量的副产物。将尿嘧啶-N-糖基化酶抑制剂或尿嘧啶-N-糖基化酶分别融合到St1Cas9 胞嘧啶碱基编辑器中，得到了两种新的碱基编辑器——CTBE和CGBE，能将C分别转化为T或G。将CTBE和CGBE用于耻垢分枝杆菌的基因编辑时，产物的纯度得到了提高，并且能够进行多位点编辑。此外，由于野生型St1Cas9 在靶向DNA序列时需要识别严格的前间隔序列邻近基序（PAM），因此，通过结构介导的蛋白质工程设计了PAM扩展的St1Cas9，扩大了碱基编辑器的靶向范围。首先在耻垢分枝杆菌中测试了CTBE和CGBE的编辑效率，随后测试了CTBE在MTB中的编辑效率。本文提出的方法显著减少了在MTB中进行精确遗传操作所需要的时间，并将推动分枝杆菌功能基因组学、抗生素-耐药性机制研究和药物-靶点研究的发展。
抗生素发酵生产过程产生的富含有机质的发酵菌渣具有资源化的潜力，但残留的高浓度抗生素限制了其资源化利用。本研究调研了一处工业规模的红霉素发酵菌渣（EFR）处理设施，并将一定条件下水热处理后的EFR作为有机肥，设置农业常规剂量和极端高剂量（3750~15 000 kg hm−2），开展了连续三年的野外大田施用实验。水热处理有效地灭活了微生物，降解了DNA，红霉素的去除率达到约98%。菌渣有机肥的施用向土壤引入了持续三年的μg∙kg−1水平的亚抑制红霉素压力。土壤宏基因组测序发现，农业常规剂量施用对土壤耐药基因影响较弱，但极端高剂量施用对土壤耐药基因产生累积影响。具体而言，土壤耐药基因丰度和多样性没有受到单次（第一年）施用的影响，但在第二年和第三年期间逐渐发生变化，大环内酯类耐药基因被选择性富集。土壤细菌群落和可移动遗传元件的变化趋势与耐药基因相似，相关性分析和结构方程模型均表明三年期间红霉素、细菌群落、可移动遗传元件与耐药基因的关联性逐渐增强。被富集的大环内酯类耐药基因以RNA甲基化酶基因erm和外排泵基因mac为主；宏基因组组装与分箱结果表明，水平转移在erm基因的传播中发挥重要作用，mac基因的富集则主要受垂直传播的影响。本研究揭示了亚抑制水平红霉素长期暴露对土壤耐药基因产生累积影响的机制，菌渣中抗生素的高效去除和菌渣环境耐药性影响的长期评价对未来菌渣安全处置与资源化利用至关重要。
人体肠道微生物组主要通过使用粪便样本进行研究，这种做法已经得到了关于胃肠道微生物群落的组成和功能的重要知识。然而，这种对粪便材料的依赖限制了对胃肠道其他位置（原位）微生物动力学的研究，并且粪便样本不能随时获得，这也阻碍了在更精细的时间尺度（如小时）下进行分析。在我们的研究中，我们利用结肠途径经内镜肠内导管（一种最初为粪便微生物群移植开发的技术）每天两次对回盲部微生物组进行采样；然后对这些样品进行宏基因组和宏转录组学分析。从5 名健康志愿者身上共收集了43 份回盲部样本及28 份尿液和粪便样本。在5 名志愿者中分析的回盲部和粪便微生物组被发现在宏基因组分析中相似，但它们的活性基因（宏转录组）被发现高度不同。两种微生物组在泻药暴露后都受到干扰；随着时间的推移，它们表现出与治疗前状态的差异减少，从而证明了作为肠道微生物组的先天特性——恢复力，尽管它们在我们的观察时间窗口内没有完全恢复。白天和夜间对回盲部微生物组的采样显示，在一系列细菌种类和功能途径中存在昼夜节律，特别是与短链脂肪酸产生相关的细菌，如痤疮丙酸杆菌和辅酶A生物合成II。自相关分析和波动分解进一步表明了昼夜振荡的显著周期性。粪便和尿液样本中的代谢组学分析反映出了肠道微生物组的扰动和恢复，表明肠道微生物组对参与宿主健康的诸多关键代谢物的重要贡献。这项研究为人体肠道微生物组及其内在恢复力和昼夜节律以及这些对宿主的潜在后果提供了新的见解。
患者源性肿瘤异种移植物（PDX）是癌症药物发现和筛查的有力工具。然而，目前的研究对PDX的基因型错配知之甚少，导致PDX使用过程中产生巨大的经济损失。在此，本研究建立了53 例肺癌患者的PDX模型，基因型匹配率为79.2%（42/53）。此外，检查了17 个临床病理学特征，并基于最低赤池信息量准则（AIC）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）-逻辑回归（LR）、支持向量机（SVM）递归特征消除（SVM-RFE）、极端梯度增强（XGBoost）、梯度增强和分类特征（CatBoost），以及合成少数过采样技术（SMOTE）输入逐步逻辑回归模型。最后，通过100 个试验组的准确度、受试者工作特征曲线下面积（AUC）和F1 评分评价所有模型的性能。两个多变量 LR 模型显示，年龄、驱动基因突变的数量、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、既往化疗的类型、既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和样本来源是强有力的预测因素。此外，CatBoost （平均精度= 0.960；平均AUC = 0.939；平均F1 分数= 0.908）和八特征SVM-RFE（平均精度= 0.950；平均AUC = 0.934；平均F1 分数= 0.903）在算法中表现出最好的性能。同时，除CatBoost 外，SMOTE的应用提高了大多数模型的预测能力。基于SMOTE，单一模型的集成分类器达到了最高的准确度（平均值= 0.975）、AUC（平均值= 0.949）和F1 评分（平均值= 0.938）。总之，本文建立了一个最佳预测模型来筛选肺癌患者的NOD/Shi-scid白细胞介素-2受体（IL-2R） γnull（NOG）/PDX模型，并为建立预测模型提供了一种通用方法。
由于过敏性疾病在世界范围内流行且尚无治愈方法，因此有必要探讨其病理生理机制。由于过敏性疾病与肠道菌群失调相关，本研究从宿主与微生物的分子层面，结合代谢组学和微生物组学，寻找可能的机制。本研究对SD大鼠注射青蒿花粉提取物以诱导其对花粉的过敏反应，这种过敏反应降低了血液中的缬氨酸、异亮氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、吲哚丙酸和肌醇浓度，并减少了粪便中的短链脂肪酸（SCFA）。来自于瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）和梭状芽孢杆菌（Clostridiales）的几个有益菌属在模型组中表达减少，而幽门螺杆菌Helicobacter 和阿克曼氏菌Akkermansia 仅在模型组中表达。此外，模型组肠道claudin-3 和肝脏脂肪酸结合蛋白表达下调，与代谢变化和细菌有关。本文的研究结果表明，氨基酸及其衍生物（尤其是缬氨酸和色氨酸的还原产物吲哚丙酸）、短链脂肪酸和肠道微生物（特别是幽门螺杆菌Helicobacter 和阿克曼氏菌Akkermansia）的改变可能通过抑制claudin蛋白表达和影响黏液层而破坏肠道屏障功能，进而导致花粉过敏。
作为一种局部排气通风（LEV）系统，个体患者通风（VIP）隔离罩用于将患者的空气排放物与医护人员（HCW）呼吸的空气进行分离，为减少医院获得性感染（HAI）提供了一种新的途径。最近的研究结果表明，对于典型的患者排放的气溶胶，VIP 隔离罩提供的保护与N95 口罩相当。与口罩不同的是，隔离罩的性能可以被很容易地监控，HCW可以通过警报收到故障提醒。适当使用这些相对简单的设备既可以减少感染控制对个人防护设备（PPE）的依赖，又可以为医院和诊所提供低成本、高能效的防护形式。尽管新冠病毒肺炎（COVID-19）加速了VIP 隔离罩的开发和部署，但这些设备目前仍是一项不成熟的技术。本文描述了VIP隔离罩的现状，并确定了需要进一步开发的方面，包括设备设计和相关使用规则。VIP隔离罩的概念可扩展为为个体患者提供清洁的条件和对其他环境因素如温度和湿度进行个性化控制。
本文采用激光粉末床熔融（LPBF）技术成型了一种基于自由约束拓扑（FACT）方法设计的新型压缩诱导扭转（CIT）柔顺机构。研究了LPBF 打印参数对激光打印CIT 柔顺机构成型性和压缩性能的影响。在375~450 W的优化激光功率范围内，样品的致密化水平均保持在98%以上，所获得的LPBF制造的CIT柔顺机构的相对密度随施加激光功率的变化不明显。增加激光功率有利于消除CIT 柔顺机构斜杆内的残余冶金孔隙。在450 W的激光功率下实现了0.2%的最高尺寸精度和20 μm的最低表面粗糙度。LPBF成型CIT柔顺机构的变形行为表现为四个典型阶段：弹性阶段、非均匀塑性变形阶段、强度破坏阶段和变形破坏阶段（或不稳定变形阶段）。采用450 W激光功率最优成形的CIT 柔顺机构在破坏前的累积压缩应变可达20%，展现了较大的变形能力。通过有限元模拟和实验验证相结合的方法，研究了CIT 柔顺机构的扭转行为和力学性能。在LPBF成型CIT柔顺机构的应变达到15%之前实现了轴向压缩应变与旋转角度之间的近似线性关系。
黄土高原'退耕还林（草）'（Grain-for-Green）是世界上规模最大的植被恢复工程。植被恢复引起的土地利用变化（land use change）会改变区域的水碳循环过程，从而影响生态环境稳定和可持续发展。明确植被恢复的水碳效应是当前黄土高原生态水文研究的一个重要科学问题。本研究以黄土高原泾河流域为例，量化了植被恢复引起的水碳效应，并以'减沙、保水、固碳'为原则确定了流域尺度上退耕还林（草）的适宜区域。为此，本研究利用水文-生物地球化学循环耦合模型（SWAT-DayCent），通过设计多种基于植被恢复政策的土地利用转换情景，模拟了水碳循环关键要素的变化。结果表明，与基准情景（2000 年土地利用）相比，当以森林或草地代替坡耕地时，产沙量和产水量都大幅下降。当用森林植被替代坡耕地（坡度大于25°、15°和6°）（CTF）时，会增加土壤的固碳量且对土壤水分产生轻微影响（＜1.0%）；而当用草地替换坡耕地（CTG）时，会导致净初级生产力的下降和土壤含水量大幅增加（3.8%⁓14.9%）。与基准情景相比，土壤有机碳（SOC）在CTF情景下增加0.9%⁓3.2%，而在CTG情景下保持相对稳定。通过分析土地利用变化与水碳效应的关系，进一步确定了实施CTF和CTG的适宜区域，并能实现'减沙、保水、固碳'的效益最大化。本研究基于水碳耦合模拟提供了一个植被恢复工程实施的新视角，即在恰当区域进行退耕还林（草）可实现水碳耦合效益最大化，这可为区域未来生态恢复工程的优化提供科学支撑。
氯在城市水处理过程中通常用于灭活病原体和预防水媒疾病，但是目前尚不清楚其作为一种预处理技术是否能够有效地缓解超滤过程中产生的膜污染。在本研究中，我们探究了自来水在重力驱动膜过滤系统中对生物膜的形成及生物污染的影响。同时，未处理的地表水（湖水）所形成的生物膜/生物污染也进行了对比研究。研究表明，自来水过滤系统产生了比湖水更严重的膜污染，而且多糖和eDNA的含量更高。其生物膜形态致密，但是湖水形成的生物膜是多孔、类似蜘蛛网状的结构，猜测可能与生物膜中的细菌有关。16S rRNA测序结果表明，Xanthobacter在自来水形成的生物膜中占据优势地位。此外，研究发现膜的亲、疏水性对膜污染特性和微生物群落的影响较小。本研究揭示了耐氯细菌在膜污染形成中的重要作用，更深入地认识了膜污染，可为寻求有效的膜污染控制方法提供帮助。
基于未知漏洞后门等产生的不确定威胁是当前网络空间最为严峻和棘手的安全问题。本文分析了系统漏洞后门等'暗功能'存在的哲学与技术层面的原因，并作为系统'内生安全问题'存在的必然性依据，指出'内生安全问题'在理论和工程层面不可能完全彻底地消除，需要'开发或利用'系统架构自身的'内源性安全功能'，使目标对象能够通过'内生的安全体制机制'来有效规避或化解内生安全问题可能引发的安全风险。文中给出了网络空间内生安全的定义和期望的体制机制及其主要技术特征，介绍了基于动态异构冗余架构的内生安全体制机制及其内生安全特性，阐述了创新的基于DHR架构的编码信道理论内涵。
随着电动汽车（EV）渗透率的提高，电动汽车的需求响应能力对促进电力系统的优化和安全运行具有重要意义。本文提出了一种电动汽车响应能力评估方法，该方法考虑了电动汽车用户的出行需求和集成在电网和交通网中的信息系统的可靠性。首次提出了新的信息-电力-交通耦合系统架构，并提出了信息系统可靠性模型。进一步，提出了考虑交通诱导信息生成和发布可靠性的电动汽车入网状态计算方法。最后，基于所提出的反映用户出行需求的电动汽车充电需求松弛度指标，实现了对电动汽车响应能力的评估。在由RBTS BUS6 和北京交通网络构建的信息-电力-交通系统上进行的大量测试验证了所提方法的有效性，分析了信息可靠性对电动汽车出行和响应能力的影响。
三维（3D）打印的软磁结构在工程和材料领域已引起广泛关注和研究。这种结构驱动形状改变的力会导致磁场分布发生变化，表明这种结构具有将机械能转化为电能的能力。在本文的研究工作中，通过整合两种3D打印方法，制造了一种具有柔性超疏水和磁性的器件。3D打印磁性器件（3DMD）在连续滴水时，表现出具有长期稳定的力电转换能力，输出电流比现有文献记录的输出电流高。结合麦克斯韦数值仿真，研究了3DMD的力电转换机理，进而指导了各种参数的调控。此外，通过连续的雨水收集，三个集成的3DMD点亮了一个商用发光二极管（LED）。这种结合了能量转换的组合型设计有望推动 3D打印领域的发展。
在大型飞机装配过程中，三维轮廓扫描对于装配质量检测具有关键作用。为实现大型飞机零部件高反光曲面轮廓的扫描测量，本文提出一种兼顾精度与效率的非接触式自动化测量系统和方法。首先，以距离传感器辅助摄影测量，建立一种非接触式三维坐标复合测量系统，避免被测表面高反光对摄影测量精度的影响。同时，建立一种蕴含距离传感器一维测距信息与视觉全局转换关系的复合式坐标测量模型，高精度解算被测量点的三维坐标。其次，构建一种轮廓信息驱动的形面自动扫描方法和策略，在距离传感器有效量程内实现形面的非接触快速扫描与轮廓重建。最后，在某型号飞机平尾升降舵（尺寸约1760 mm × 460 mm）装配过程中对所提系统及方法进行现场试验与精度分析。实验表明：整个测量过程用时仅208 s，形面轮廓重建精度优于0.121 mm，因此，鉴于大型飞机装配过程中形面轮廓的高精度和高效率测量要求，所提系统及方法具有广阔应用前景。